白质消融性白质脑病(VWM)是一种多于儿童期的常染色体隐性遗传性白质脑病，是第一个已知由于真核细胞蛋白质翻译启动异常所致的人类遗传病，致病基因为真核细胞翻译启动因子2B(eIF2B)5个亚单位α-ε的相应编码基因EIF2B1-5，任一基因突变导致发病^[1]。主要临床特点为进行性的运动智力倒退，以运动为主，可表现为小脑共济失调，肢体痉挛等，可伴视神经萎缩及癫发作^[2]。本病临床表型差异很大，起病年龄可早至胎儿期或晚至成年期，根据起病年龄及病程特点可分为先天型、婴儿型、早期儿童型、青少年型及成年型^[2]。其中以早期儿童型最为常见。2006年本课题组确诊了第1例中国患者^[3]，目前共临床诊断33例，初步发现了中国VWM患者的基因型特点。

VWM是儿童期起病较常见的遗传性白质脑病，确切患病率尚不清楚。头颅MRI表现为广泛对称性大脑白质受累^[1]，白质异常在T1、T2、Flair像上逐渐演变为与脑脊液相同的信号，这是临床诊断VWM最具特征性的依据。临床表型不同，病程进展差异也很大。婴儿型运动与认知功能障碍进展相对较快，数年内死亡，而儿童型病程进展差异较大，多数几年内死亡，也可长达数10年，少年型及成年型临床症状一般较轻，病程进展相对缓慢^[5,6,7]，但也有严重临床症状的病例报道^[8]。本组29例基因阳性患儿，其中婴儿型10例，早期儿童型16例，青少年型3例。目前VWM尚无有效治疗。

自2001年至2002年VWM的5个致病基因被确定以来^[9]，国际已报道260余例基因阳性患儿的150多种突变^[10,11]。本课题组自2006年基因确诊第1例VWM患儿以来，现已临床诊断33例患儿，其中29例基因检测结果阳性，与国外报道阳性率一致^[1]。共发现32种突变，以错义突变为主，无义突变、缺失突变较少见，与国外报道一致^[1]。本研究中2例仅有1个等位基因突变的患者中未检测到拷贝数变异，但既往有CNV导致本病的文献报道^[12]。本研究发现32种突变，其中23种(72%，23/32种)为国外未报道的新突变。33例临床确诊的患儿中4例基因阴性的患儿，考虑其致病突变位点在EIF2B1-5基因的非翻译区(UTR)区或存在其他目前人们尚未发现的VWM致病基因。

本研究发现，中国VWM患儿中EIF2B1-5基因突变患者的构成比与国外报道明显不同。29例基因突变阳性的患儿中，EIF2B3突变患儿占31%，远高于国外报道的4%；EIF2B5患儿占38%，所占比例远低于国外报道的65%^[9]，EIF2B1、EIF2B2、EIF2B4的突变率与国外报道无差异，提示中国VWM患儿有自己独特的突变构成谱。此发现为中国VWM患儿的基因检测提供了策略，即中国VWM患儿基因分析应首先进行EIF2B5和EIF2B3的检测。

32种突变中EIF2B3突变6种(19%，6/32种)，高于国外报道(7%)；EIF2B5突变14种(44%，14/32种)，略低于国外(57%)。EIF2B4突变7种(22%，7/32种)，EIF2B2突变4种(13%，4/32种)，EIF2B1突变1种(3%，1/32种)，与国外报道基本一致^[9]。

创始者突变是一种特殊的基因突变，所有该突变的携带者在数百到数千年前有共同祖先，即第一个携带该突变的人，其被称为创始者，该突变即为创始者突变^[13]。由于来自共同祖先，创始者突变的携带者在该突变上下游具有完全相同的长DNA片段。本组9例EIF2B3患儿中，有7例(78%，7/9例)至少1个突变位点为c.1037T>C(p.Ile346Thr)，用等位基因特异性PCR方法证实了该位点为中国患者的创始者突变。7例患儿籍贯分布全国各地，姓氏各异，其中5例来自中国北方各省，2例来自中国南方，但提示至少数百年前，他们可能有共同的祖先。EIF2B5基因Thr91Ala已被证实为荷兰及北美人的创始者突变^[14]。创始者突变是国内外基因构成谱差异的一个重要原因。很可能由于中国患者的此创始者突变，导致了中国患者EIF2B3的突变率远高于国外。既往来自白种患者的文献报道提示EIF2B5基因p.Arg113His为热点突变，40%的患者携带该突变^[9]，但在本组29例阳性患儿中，仅1例(例7)发现该位点突变。因此该位点是否为热点突变值得怀疑，为白种人创始者突变的可能性不能排除。

VWM的致病基因发现之初，人们认为基因型与表型并无联系。但随着病例数逐渐增多，发现基因型对表型的影响可能存在。携带p.Arg113His突变的患者表型相对较轻，而携带eIF2B-ε亚单位p.Arg195His突变的患者相对较重^[14]。eIF2B-ε亚单位p.Arg113His与成年型VWM有关，多呈现相对缓慢进展病程^[14]，但是个体差异性仍然非常大，有携带该突变4岁即发病的报道。eIF2B-ε亚单位p.Arg195His与婴儿型VWM相关^[4]，该型多在1岁以内发病，2岁前死亡^[15]。还有其他几种突变与严重型VWM相关。随着病例数不断增加，更多更明确的基因型表型关系会逐步建立。

本研究通过对33例临床诊断为VWM的患儿进行EIF2B1-5基因检测分析，明确了29例患儿的基因型，分析探讨了中国VWM患儿的突变构成比，证实了中国VWM患儿有自己独特的突变构成谱，为中国VWM患儿基因分析提供了检测策略。发现了23种国际未报道的突变，大大扩增了VWM突变构成谱。经过7年的病例收集及基因分析，本课题组已为29例基因阳性患儿中的7个家庭成功进行了产前诊断，有效减轻了家庭及社会负担。