张仲斌; 吴晔; 季双敏; 臧丽丽; 王颖慧; 王云秀; 卢炜; 王丽

doi:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.09.015

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• 小儿神经基础与临床 •

不同年龄组中国癫

患儿丙戊酸群体药代动力学模型的建立

中华实用儿科临床杂志, 2014,29(9) : 698-703. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.09.015

摘要

目的

应用非线性混合效应模型(NONMEM)法分别建立丙戊酸在不同年龄阶段(婴幼儿、学龄前、学龄＋青春期)的中国癫患儿中的群体药代动力学(PPK)模型，为制定个体化给药方案提供一定参考。

方法

收集518例(建模组404例，验证组114例)2010年至2013年在北京大学第一医院儿科门诊应用丙戊酸治疗的癫患儿的临床资料，包括生物学资料、用药资料、血药浓度测定结果及同期生化指标。其中婴幼儿组191例，学龄前组172例，学龄＋青春期组155例。采集有效血药谷浓度数据655个(建模组535个，验证组120个)，其中婴幼儿组218个，学龄前组214个，学龄＋青春期组223个。应用NONMEM软件，采用一级吸收和消除的一室模型，建立不同年龄组及全年龄组癫患儿丙戊酸PPK模型。考察患儿的生物学信息以及联合用药对清除率(CL/F)和表观分布容积(V/F)的影响。采用1 000次自举法(Bootstrap)对模型进行验证。使用验证组数据来评价不同年龄组及全年龄组丙戊酸PPK模型的准确度和精密度，比较二者的平均预测误差(MPE)、平均绝对误差(MAE)和平均根方差(RMSE)。

结果

不同年龄组及全年龄组丙戊酸最终模型：1.婴幼儿期：CL/F(L/h)＝0.154×(WEIG/11.5)^1.31，V/F(L)＝3.32×(WEIG/11.5)^2.49；2.学龄前期：CL/F(L/h)＝0.211×(WEIG/18)^0.534，V/F(L)＝4.08；3.学龄＋青春期：CL/F(L/h)＝0.287×(WEIG/29.75)^0.464，V/F(L)＝7.05；4.全年龄组：CL/F(L/h)＝0.197×(WEIG/18)^0.648×1.09^GEND，V/F(L)＝4.25×(WEIG/18)^0.714(GEND为性别，男＝1，女＝0；WEIG为体质量)。Bootstrap法结果与模型拟合值相符。验证组数据计算不同年龄组与全年龄组模型MPE、MAE和RMSE，结果显示不同年龄组模型各值均小于全年龄组模型，其具有更高的准确性和精确性。

结论

应用NONMEM软件成功地建立了我国癫儿童不同年龄阶段的丙戊酸PPK模型，其中体质量为影响清除率最重要的因素。不同年龄组模型相较于全年龄组模型具有更好的预测性。

引用本文: 张仲斌, 吴晔, 季双敏, 等. 不同年龄组中国癫

患儿丙戊酸群体药代动力学模型的建立 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2014, 29(9) : 698-703. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.09.015.

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癫是常见的小儿神经系统慢性疾病之一，发病率为0.4%～0.6%^[1]，药物治疗是首选治疗方法^[2,3]。应用抗癫药物(AEDs)治疗是一个至少维持数年的长期过程，在临床治疗过程中主要存在疗效不佳和发生不良反应这两大问题，癫患儿的个体化用药显得尤为重要。因为儿童处于生长发育过程中，机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄会随着年龄的增长而变化，所以在长期药物治疗过程中需要适时地调整药物剂量以保证疗效的维持及避免不良反应的发生。目前临床主要依靠定期血药浓度测定作为AEDs剂量调整的依据^[4,5]。由于个体化用药的前提是获得患儿个体药代动力学参数(如清除率、表观分布容积)，而传统药动学方法需连续采集患儿8～13个血样，血药浓度测定受监测频次限制，往往不能满足个体化用药需求。群体药代动力学(population pharmacokinetics，PPK)是一种获取个体药动学参数的新途径，其避免了传统研究方法取血频繁等缺点，通过分析大量患者的零散血药浓度数据，应用专业软件建立群体模型^[6]。模型建立后，根据患者个体的1、2次血药浓度数据，结合其生物学及用药信息，即可计算该个体的药代动力学参数，还可进行血药浓度预测，从而优化药物治疗方案，指导临床个体化治疗。丙戊酸是国内儿童使用最多的AEDs^[7]。既往研究虽已建立中国癫患儿丙戊酸的PPK模型^[8,9,10]，但模型的建立均基于1个月～16岁全年龄段作为整体，年龄跨度太大，忽视了自婴儿期至青春期不同发育阶段对于儿童药代动力学的影响，其建立的模型在婴幼儿期及青春期患儿中预测结果偏差，不能够很好地为临床治疗提供指导作用。本研究采用NONMEM法，分别建立不同年龄阶段儿童(婴幼儿，学龄前，学龄＋青春期)的丙戊酸PPK模型，并与全年龄段模型比较，从而得到预测性更好的PPK模型。

1　资料与方法

1.1　数据收集

1.1.1　纳入标准

(1)2010年9月至2013年4月在北京大学第一医院儿科门诊治疗的部分癫患儿^[11]；(2)年龄1个月～16岁；(3)无基础肝肾疾病；(4)按照临床治疗方案稳定服用丙戊酸目标剂量>7 d，血药浓度已达到稳态。患儿服用丙戊酸药品的规格如下：(1)丙戊酸钠口服溶液(德巴金糖浆，每毫升40 mg，国药准字：H20041435)和丙戊酸钠缓释片(德巴金缓释片，500 mg/片，国药准字：H20010595)，杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司；(2)丙戊酸镁缓释片(250 mg/片，国药准字：H10890013)，湖南省湘中制药有限公司；(3)丙戊酸钠片(200 mg/片，国药准字：H43020874)，湖南省湘中制药有限公司。

1.1.2　年龄分组

(1)婴幼儿组：1个月～3岁；(2)学龄前组：>3～6周岁；(3)学龄期＋青春期组：>6～16岁；(4)全年龄组：将前述3个年龄组数据合并，作为全年龄组进行对照。

1.1.3　血样采集

于患儿清晨服药前1 h采集静脉血2 mL，置于肝素抗凝管中用以测定丙戊酸浓度。

1.1.4　资料收集

(1)生物学资料：性别、年龄、身高、体质量、民族；(2)用药资料：所用药物剂型、用法与用量、末次服药时间、血浓度采血时间及采血后服药时间以及合并用药情况；(3)血药浓度测定结果，采用TDx FLx(Abbott Park and Laboratories，USA)(2010年)和Architect i1000SR(Abbott Park and Laboratories，USA)(2011年至2013年)测定丙戊酸血药浓度，由专人测定；(4)生化检验：同期肝肾功能指标。

1.2　数据分析

1.2.1　PPK模型的建立

本研究利用NONMEM软件分别建立丙戊酸在3组不同年龄阶段及全年龄组儿童的PPK模型。具体步骤如下：(1)建立基础模型。丙戊酸属于一室一级吸收和消除药物，故选用一室模型。由于所采集的血药浓度数据均为患儿服药前的谷浓度，因此无法获取吸收相的信息，故根据文献报道^[12]，将吸收速率常数(Ka)固定为0.424·e^{2.76·(1－HS)} (h^－1)(HS为剂型，口服液与普通片＝0；缓释片＝1)。因多数情况下药物动力学的个体参数Pi与群体参数Ppop之间为对数正态分布关系，即Pi＝Ppop×EXP(ηi)，ηi为平均值为0、方差为ω2的随机正态分布。因此个体间随机误差采用指数型模型。残留随机误差采用实际情况中最常用的混合型，包括了比例型和加合型两类误差模型。(2)建立最终模型。将年龄(年)、体质量(kg)、身长(cm)、性别、目标药物剂量[mg/(kg·d)]、合用药物等固定效应因素以加法、乘法或指数模型逐一引入基础模型，若引入某一固定效应因素使得目标函数值(objective function value，OFV)减少>3.84，说明该因素对OFV有显著性改变，模型中予以保留，反之予以剔除。在此基础上再引入其他固定效应因素，直至目标函数值无显著改变，得到全量回归模型。再将全量模型中的固定效应因素逐一剔除，若OFV的改变>7.88，就认为该因素对于模型的改善有显著意义，应最终保留在模型中。排除无显著意义的固定效应因素后，获得最终回归模型。(3)通过绘制最终模型特征判断图来评价模型拟合度，包括观测值－群体预测值散点图(DV－PRED，数据点在y＝x单位线两侧均匀分布，说明模型拟合程度好)、观测值－个体预测值散点图(DV－IPRE，数据点在y＝x单位线两侧均匀分布，说明模型拟合程度好)、权重残差－群体预测值散点图(CWRES－PRED，数据点在y＝0两侧均匀分布，说明权重残差对于预测值无偏移)和权重残差－时间散点图(CWRES－TIME，数据点在y＝0两侧均匀分布，说明权重残差对于采样时间无偏移)。(4)采用Bootstrap法对模型稳定性进行验证。本研究采用1 000次bootstrap法，取得1 000组模型参数后进行统计学计算。

1.2.2　分年龄组与全年龄组模型预测性的比较

将3个年龄组的验证组数据分别带入到相应年龄组的最终模型及全年龄组模型，预测患儿的血药浓度，通过比较分年龄组模型和全年龄组模型的平均预测误差(mean prediction error，MPE)来评价二者预测的准确度，比较平均绝对误差(mean absolute error，MAE)和平均根方差(rootmean squared prediction error，RMSE)来评价预测的精密度。

1.3　伦理审批

本研究通过了北京大学第一医院临床研究伦理委员会批准。收集患儿资料时已对每例患儿的家长进行了详细交待，获得患儿家长的知情同意。

1.4　统计学处理

基础模型与最终模型建立采用NONMEM软件(Version 7.2，ICON Development Solutions，USA)，最终模型特征判断图的绘制采用R软件(Version 2.12.0，http：//www.r－project.org，USA)，最终模型稳定性验证采用Perl－speaks－NONMEM软件(Version 3.4.2，Uppsala University，Sweden)。

2　结果

2.1　临床资料

共收集癫患儿资料518例(建模组404例，验证组114例)，其中婴幼儿组191例，学龄前组172例，学龄期＋青春期组155例。共采集有效血药谷浓度数据655个(建模组535个，验证组120个)，其中婴幼儿组218个，学龄前组214个，学龄期＋青春期组223个。基本资料见表1。

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表1

各年龄组癫患儿基本资料

Table 1

Demographic and clinical characteristics of the epileptic children in different age groups

表1

各年龄组癫患儿基本资料

Table 1

Demographic and clinical characteristics of the epileptic children in different age groups

指标		婴幼儿组		学龄前组		学龄期＋青春期组
指标		建模组	验证组	建模组	验证组	建模组	验证组
病例数量		152	39	134	38	118	37
性别(男∶女)		74∶78	22∶17	83∶51	19∶19	69∶49	26∶11
年龄[岁，中位数(min～max)]		1.58(0.33～3.00)	1.7(0.34～3.00)	4.52(3.04～6.00)	4.15(3.06～5.79)	9.12(6.01～16.39)	9.02(6.19～16.51)
体质量[kg，中位数(min～max)]		11.5(6.5～24.0)	12(7～19)	18(11～35)	17.25(13.50～35.00)	29.75(12～70)	32.75(17.00～65.00)
血药浓度检测例数		178	40	174	40	183	40
剂量[mg/(kg·d)，中位数(min～max)]		24(8～48)	26.67(12.31～40.00)	24(11.76～43.08)	23.9(9.47～37.33)	18.52(4.00～44.21)	18.15(10.00～36.59)
血药浓度[mg/L，中位数(min～max)]		58.88(13.26～134.13)	59.94(31.85～128.89)	62.14(23.30～126.93)	65.74(31.47～85.45)	72.65(27.92～137.59)	70.99(40.24～120.18)
合并用药[例(%)]
	拉莫三嗪	2(1.1)	10(25.0)	17(9.8)	19(47.5)	34(18.6)	9(22.5)
	左乙拉西坦	10(5.6)	3(7.5)	18(10.3)	5(12.5)	12(6.6)	3(7.5)
	托吡酯	26(14.6)	5(12.5)	14(8.0)	4(10.0)	4(2.2)	4(10.0)
	酶诱导剂(卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥)	6(3.4)	1(2.5)	9(5.2)	3(7.5)	8(4.3)	0
	氯硝西泮	3(1.7)	3(7.5)	4(2.3)	10(25.0)	6(3.2)	0

2.2　PPK模型的建立

2.2.1　基础模型

采用一级吸收和消除的一室模型，各年龄组和全年龄组基础模型结果见表2。

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表2

各年龄组及全年龄组癫患儿丙戊酸群体药代动力学基础模型

Table 2

Population pharmacokinetics basic models of valproic acid in different age groups and whole age group of epileptic children

表2

各年龄组及全年龄组癫患儿丙戊酸群体药代动力学基础模型

Table 2

Population pharmacokinetics basic models of valproic acid in different age groups and whole age group of epileptic children

组别	基础模型
婴幼儿组	CL/F＝0.168 L/h，V/F＝4.11 L
学龄前组	CL/F＝0.245 L/h，V/F＝7.78 L
学龄期＋青春期组	CL/F＝0.301 L/h，V/F＝9.99 L
全年龄组	CL/F＝0.245 L/h，V/F＝9.1 L

注：CL/F：清除率；V/F：表观分布容积　CL/F：clearance; V/F：apparent volume of distribution

2.2.2　最终模型

用加法、乘法或指数模型等逐一加入各因素，结果显示模型以指数、乘法模型OFV下降最多，故采用指数和乘法模型计算。以婴幼儿组为例模型协变量筛选结果见表3。各年龄组及全年龄组丙戊酸PPK最终模型结果见表4。结果显示，体质量为各年龄组影响丙戊酸清除率最重要的因素。

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表3

婴幼儿组癫患儿丙戊酸群体药代动力学模型协变量筛选结果

Table 3

Results of selection covariate for final population pharmacokinetics model of valproic acid in infant and toddler's age group of epileptic children

表3

婴幼儿组癫患儿丙戊酸群体药代动力学模型协变量筛选结果

Table 3

Results of selection covariate for final population pharmacokinetics model of valproic acid in infant and toddler's age group of epileptic children

模型编号	建模描述	OFV	ΔOFV	P值
模型建立
1	基础模型	1325.379
2	将年龄引入模型1 CL/F中	1287.434	－37.945	<0.05
3	将体质量引入模型1 CL/F中	1273.017	－52.362	<0.05
4	将性别引入模型1 CL/F中	1314.774	－10.605	<0.05
5	将合并用托吡酯引入模型1 CL/F中	1324.768	－0.611	>0.05
6	将年龄引入模型1 V/F中	1306.193	－19.186	<0.05
7	将体质量引入模型1 V/F中	1305.515	－19.864	<0.05
8	将性别引入模型3 CL/F中	1268.910	－4.107	<0.05
9	将体质量引入模型3 V/F中	1265.391	－7.626	<0.05
10	将性别引入模型9 CL/F中	1260.185	－5.206	<0.05
模型剔除
11	将体质量从模型10 CL/F中剔除	1298.020	37.835	<0.005
12	将体质量从模型10 V/F中剔除	1268.910	8.725	<0.005
13	将性别从模型10 CL/F中剔除	1265.391	5.206	>0.005

注：OFV：目标函数值；ΔOFV：目标函数值的差异　OFV：objective function value; ΔOFV：difference of objective function value

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表4

各年龄组及全年龄组癫患儿丙戊酸群体药代动力学最终模型

Table 4

Population pharmacokinetics final models of valproic acid in different age groups and whole age group of epileptic children

表4

各年龄组及全年龄组癫患儿丙戊酸群体药代动力学最终模型

Table 4

Population pharmacokinetics final models of valproic acid in different age groups and whole age group of epileptic children

组别	最终模型
婴幼儿组	CL/F(L/h)＝0.154×(WEIG/11.5)^1.31
	V/F(L)＝3.32×(WEIG/11.5)^2.49
学龄前组	CL/F(L/h)＝0.211×(WEIG/18)^0.534
	V/F(L)＝4.08
学龄期＋青春期组	CL/F(L/h)＝0.287×(WEIG/29.75)^0.464
	V/F(L)＝7.05
全年龄组	CL/F(L/h)＝0.197×(WEIG/18)^0.648×1.09^GEND
	V/F(L)＝4.25×(WEIG/18)^0.714
	(GEND男＝1，女＝0)

注：CL/F：清除率；V/F：表观分布容积；WEIG：体质量；GEND：性别　CL/F：clearance; V/F：apparent volume of distribution; WEIG：weight；GEND：gender

2.2.3　最终模型的图形评价

见图1。各年龄组及全年龄组群体预测值及个体预测值与观测值有较好的相关性，说明最终模型拟合程度好。群体预测值及采血时间与加权残差散点图可见大部分数据点均匀分布在±3之内，说明最终模型已将大部分随机效应因素分离出来，且加权残差不随采血时间变化而显著变化，最终模型较稳定。

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图1

各年龄组及全年龄组癫

患儿最终模型特征判断图

Figure 1

Characteristic scatter grams of final models in different age groups and whole age group of epileptic children

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注：A、B、C、D：婴幼儿组；E、F、G、H：学龄前组；I、J、K、L：学龄＋青春期组；M、N、O、P：全年龄组；图A、E、I、M为各年龄组及全年龄组模型观测值－群体预测值散点图，实线为y＝x单位线；图B、F、J、N为各年龄组及全年龄组模型观测值－个体预测值散点图，实线为y＝x单位线；图C、G、K、O为各年龄组及全年龄组模型权重残差－群体预测值散点图，实线为y＝0；图D、H、L、P为各年龄组及全年龄组模型权重残差－时间散点图，实线为y＝0　A，B，C，D：infants group；E，F，G，H：preschool group；I，J，K，L：school and adolescence group；M，N，O，P：the whole age group；figure A，E，I，M were scatter grams of observed concentration versus population predicted concentration in different age groups and whole age group.Solid line was y＝x; figure B，F，J，N were scatter grams of observed concentration versus individual predicted concentration in different age groups and whole age group.Solid line was y＝x; figure C，G，K，O were scatter grams of weighted residual versus population predicted concentration in different age groups and whole age group.Solid line was y＝0; figure D，H，L，P were scatter grams of weighted residual versus time in different age groups and whole age group.Solid line was y＝0

图1

各年龄组及全年龄组癫

患儿最终模型特征判断图

Figure 1

Characteristic scatter grams of final models in different age groups and whole age group of epileptic children

2.2.4　Bootstrap法

验证结果显示，1 000次bootstrap中，婴幼儿组、学龄前组、学龄期＋青春期组及全年龄组成功收敛的次数分别为836次、979次、995次和992次，稳健率均大于80%，说明模型是稳定的。除了婴幼儿组的表观分布容积残差值(ε V/F)外，其余群体药动学参数的bootstrap法计算值和模型计算值的误差均小于10%。说明建立的分年龄组与全年龄组的PPK模型有效，并具有一定的代表性，见表5。

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表5

各年龄组与全年龄组癫患儿丙戊酸群体药代动力学模型参数估算值

Table 5

Population pharmacokinetics final models parameter estimates of valproic acid in different age groups and whole age group of epileptic children

表5

各年龄组与全年龄组癫患儿丙戊酸群体药代动力学模型参数估算值

Table 5

Population pharmacokinetics final models parameter estimates of valproic acid in different age groups and whole age group of epileptic children

模型参数		NONMEM		Bootstrape		偏差(%)率
模型参数		估算值	95%可信区间	中位值	95%可信区间	偏差(%)率
婴幼儿组
	θ_CL/F	0.154	0.128～0.180	0.152	0.123～0.173	－1.30
	θ_{WEIG on CL/F}	1.310	0.945～1.675	1.290	1.012～1.835	－1.53
	θ_V/F	3.320	0.968～5.672	3.240	1.528～5.492	－2.41
	θ_{WEIG on V/F}	2.49	1.265～3.715	2.490	1.106～3.872	0
	ω_CL/F	0.069	0.034～0.104	0.064	0.033～0.100	－7.25
	ε_CL/F	0.013	－	0.012	－	－9.85
	ε_V/F	103	－	87	－	－15.50
学龄前组
	θ_CL/F	0.211	0.186～0.236	0.212	0.183～0.233	0.47
	θ_{WEIG on CL/F}	0.534	0.37～0.698	0.535	0.380～0.733	0.19
	θ_V/F	4.080	2.167～5.993	4.16	2.528～6.590	1.96
	ω_CL/F	0.019	0.005～0.033	0.018	0.003～0.054	－4.19
	ε_V/F	234	－	225	－	－3.85
学龄期＋青春期组
	θ_CL/F	0.287	0.268～0.306	0.286	0.264～0.304	－0.35
	θ_{WEIG on CL/F}	0.464	0.349～0.579	0.465	0.350～0.597	0.22
	θ_V/F	7.050	3.875～10.225	6.960	4.680～11.480	－1.28
	ω_CL/F	0.028	0.006～0.049	0.028	0.003～0.054	－1.08
	ε_V/F	235	－	228	－	－2.98
全年龄组
	θ_CL/F	0.197	0.181～0.213	0.197	0.180～0.213	0
	θ_{WEIG on CL/F}	0.648	0.544～0.752	0.648	0.546～0.752	0
	θ_{GEND on CL/F}	1.090	1.032～1.148	1.090	1.031～1.150	0
	θ_V/F	4.250	2.839～5.661	4.310	3.029～6.190	1.41
	θ_{WEIG on V/F}	0.714	0.334～1.094	0.729	0.361～1.130	2.10
	ω_CL/F	0.035	0.021～0.049	0.034	0.021～0.050	－2.86
	ε_V/F	221	－	216	－	－2.26

注：θ_CL/F、θ_V/F分别为清除率、表观分布容积的群体典型值；θ_{WEIG on CL/F}、θ_{GEND on CL/F}为体质量、性别对清除率的校正系数；θ_{WEIG on V/F}为体质量对表观分布容积的校正系数；ω_CL/F为清除率个体间随机误差值；ε_CL/F、ε_V/F分别为清除率、表观分布容积残留随机误差值；偏差率(%)＝(中位值－估算值)/估算值×100%；－表示无数据　θ_CL/F，θ_V/F were population specific pharmacokinetic parameter of clearance and apparent volume of distribution; θ_{WEIG on CL/F}，θ_{GEND on CL/F} were correction coefficients of weight and gender on clearance; θ_{WEIG on V/F} was correction coefficient of weight on apparent volume of distribution; ω_CL/F was interindividual random error on clearance; ε_CL/F，ε_V/F were residual random errors on clearance and apparent volume of distribution; Bias(%)＝(Median－Estimate)/Estimate×100%；－means no data

2.3　分年龄组与全年龄组模型预测性比较

使用各年龄组验证组数据计算相应年龄组模型与全年龄组模型的MPE、MAE、RMSE，结果显示3个年龄组的最终模型各值均小于全年龄组模型，说明分年龄组建立的模型较全年龄组模型具有较高的准确度和精密度，见表6。

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表6

分年龄组及全年龄组癫患儿最终模型外部验证结果

Table 6

Results of external validation for final models in different age groups and whole age group of epileptic children

表6

分年龄组及全年龄组癫患儿最终模型外部验证结果

Table 6

Results of external validation for final models in different age groups and whole age group of epileptic children

组别	平均预测误差(MPE)	平均绝对误差(MAE)	平均根方差(RMSE)
婴幼儿组	－8.58	21.38	28.5326
全年龄组	－8.92	22.50	30.2354
学龄前组	4.00	15.53	20.044
全年龄组	7.21	18.08	22.0799
学龄期＋青春期组	－0.44	14.50	17.9992
全年龄组	－3.83	15.05	18.4005

3　讨论

PPK通过对群体典型值、固定效应因素、随机性变异等参数进行定量，来考察患者群体中药物浓度的决定因素，从而全面分析该特定群体药动学特征，为个体化用药进行理论指导。国外针对癫儿童丙戊酸PPK研究起步较早，且多是针对药物血浆清除率(CL)来建立PPK模型。药物血浆清除率为在单位时间内能将多少容积血浆中的药物清除出去，其反映机体清除药物的能力，与机体肝、肾等清除药物器官的功能状态密切相关。1998年Sanchez－Alcaraz等^[13]的研究结果为CL[L/(kg·h)]＝0.047 6×年龄(月)^－0.29，适于8～72个月的儿童。2008年Correa等^[14]收集110例(0.5～17.0岁)患儿临床资料，得出CL/F＝(0.046 60＋0.003 63×体质量＋0.000 282×日剂量)×(1＋0.236×PB)(PB为苯巴比妥，合用＝1；不合用＝0)。2012年Williams等^[15]通过对52例1～17岁癫患儿血药浓度数据进行分析，得到CL＝0.854×(体质量/70)^0.75。目前，我国癫患儿丙戊酸PPK研究还十分有限，姜德春等^[8]回顾性收集246例(0.17～16.00岁)癫患儿应用丙戊酸的临床数据，用NONMEM法拟合得到CL(L/h)＝0.097 8＋0.010 4×年龄。郁莉斐等^[9]在2009年纳入321例(0.1～13.6岁)癫患儿，共390个血药浓度数据建立丙戊酸PPK模型，得到CL/F(L/h)＝0.223×(年龄/1.8)^0.353×1.22^CLO×1.36^LEI(CLO为氯硝西泮，合用＝1，否则为0; LEI为卡马西平或苯巴比妥，合用＝1，否则为0)。本研究收集的血药浓度数据均为谷浓度数据，与郁莉斐等^[9]PPK研究采集血药浓度时间相似，本研究中全年龄组的最终模型CL/F的群体典型值为0.197 L/h，与其报道的结果(CL/F＝0.223 L/h)较一致。

上述所举的既往研究结果建立的儿童丙戊酸PPK模型，其研究对象都是基于1个月～16岁全年龄段作为整体进行研究。儿童处于生长发育时期，婴幼儿期由于肝脏的肝酶系统发育不完善，氧化水解作用低，药物半衰期会相对延长，青春期的肝酶系统则已接近于成人。但是机体脏器功能的发育成熟过程并不是一个线性发育过程^[16,17,18]，故以全年龄段作为整体的研究结果，在不同年龄阶段预测效果会出现一定的偏差。故本研究提出假设，分别建立不同年龄阶段的丙戊酸PPK模型可以会达到更好的预测效果。国外的既往研究中，Sanchez－Alcaraz等^[13]将62例(8个月～6岁)的癫患儿分为<2岁、2～4岁、4～6岁3个年龄组，得出各年龄组丙戊酸体质量校正后清除率群体典型值分别为(0.024 5±0.012 4)L/(kg·h), (0.019 9±0.006 1)L/(kg·h)和(0.012 7±0.003 0)L/(kg·h)，但其并未得出各年龄段丙戊酸PPK模型。国内既往丙戊酸PPK研究及国内外其他抗癫药物PPK研究均无类似分年龄段的研究报道。本研究将研究对象按年龄分为婴幼儿期、学龄前期和学龄期＋青春期3组，分别建立其丙戊酸PPK模型，将发育因素导致各年龄时期不同的代谢特点纳入到研究当中，所得到的模型结果在各年龄段均具有代表性。本研究通过比较不同年龄组与全年龄组模型的MPE、MAE及RMSE结果显示，相较于全年龄组模型，分年龄组模型所得到的模型预测值更接近于实际观测值，这说明分年龄组模型的预测效能优于全年龄组模型。此外，3个年龄组CL/F的群体典型值中，婴幼儿组最低，这也与前述婴幼儿期肝酶系统发育不完善相一致。因此本研究结果表明分年龄组PPK模型可以更好地为临床个体化用药提供指导作用，而且为其他抗癫药物分年龄组PPK研究提供依据。

本研究的局限性：(1)由于本研究大部分患儿都是应用丙戊酸单药治疗，很多合并用药如肝酶诱导剂(卡马西平、苯巴比妥)、氯硝西泮等药物治疗的癫患儿较少(<5%)，故无法进行单独分析；(2)本研究未能将药物代谢酶基因型等遗传因素纳入到固定效应因素中予以分析。丙戊酸的主要代谢酶为细胞色素P450(CYP)酶。既往研究已表明CYP2C9、CYP2C19及UGT1A6、UGT2B7的基因多态性对丙戊酸的清除率有显著影响^[12,19,20]。

本研究成功地建立了我国癫儿童不同年龄阶段的丙戊酸群体药代动力学模型，并且通过外部验证比较得出，相较于全年龄组模型，分年龄组模型具有更佳的预测效果。但是对于应用到癫治疗中还需要扩大样本量，在临床实践中去进一步验证PPK模型应用方法学的有效性，从而实现给予一定的药物剂量并收集患儿生物学信息即可预测出该个体的血药谷浓度，指导临床个体化用药。

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贡献者信息

张仲斌

100034　北京大学第一医院儿科

吴晔

100034　北京大学第一医院儿科

季双敏

北京大学药学院

臧丽丽

100034　北京大学第一医院儿科

王颖慧

100034　北京大学第一医院儿科

王云秀

100034　北京大学第一医院儿科

卢炜

北京大学药学院

王丽

100034　北京大学第一医院儿科

通信作者

吴晔

100034　北京大学第一医院儿科

Email：dryewu@263.com

关键词

丙戊酸; 群体药代动力学; 癫

; 不同年龄组;

基金项目

首都医学发展基金（2009－2021）

历史

出版日期：2014-05-05

收稿日期：2014-01-25

本文编辑

申玉美

Child Nervous Base and Clinic

Establishment of population pharmacokinetic models with valproic acid in different age groups of Chinese epileptic children

Zhongbin Zhang, Ye Wu, Shuangmin Ji, Lili Zang, Yinghui Wang, Yunxiu Wang, Wei Lu, Li Wang

Published 2014-05-05

Cite as Chin J Appl Clin Pediatr, 2014, 29(9): 698-703. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2014.09.015

Abstract

Objective

To establish population pharmacokinetic (PPK) models with valproic acid(VPA) in different age groups(infant and toddler, preschool age, school age and adolescence) of Chinese epileptic children by nonlinear mixed effect modeling(NONMEM), and provide evidence for individualized drug therapy.

Methods

Cases of 518 epileptic children were collected from 2010 to 2013 in the Pediatric Outpatient Clinics of the First Hospital, Peking University.The clinical information included demographic data, medication, serum concentration data and blood biochemical parameters.The patients were divided into infants and toddlers (n=191), children at preschool age(n=172) and children at school and adolescence age(n=155). A total of 665 steady-state serum trough concentration samples were extracted.Population pharmacokinetic models of VPA were established by NONMEM program by using first-order absorption and elimination.Demography and drug combination was investigated for influence on apparent clearance (CL/F) and apparent volume of distribution (V/F). The reliability and stability of the PPK models were evaluated by 1 000 times of Bootstrap procedure.To assess the accuracy and precision of the different age groups models and whole age model, the average prediction error (MPE), average absolute error (MAE) and average root variance (RMSE) were compared.

Results

The final model of VPA in different age groups and whole age group were: 1.the infant and toddler's age group CL/F(L/h)=0.154×(WEIG/11.5)^1.31, V/F(L)=3.32×(WEIG/11.5)^2.49. 2.preschool age group CL/F(L/h)=0.211×(WEIG/18)^0.534, V/F(L)=4.08. 3.school and adolescence age group CL/F(L/h)=0.287×(WEIG/29.75)^0.464, V/F(L)=7.05. 4.whole age group CL/F(L/h)=0.197×(WEIG/18)^0.648×1.09^GEND, V/F(L)=4.25×(WEIG/18)^0.714(GEND was gender, male=1, female=0; WEIG was weight). The results of Bootstrap procedure were corresponding to the estimates from NONMEM.The values of the different age groups model MPE, MAE, RMSE were less than ones of the whole age group, which suggested the different age groups models had better precision and accuracy than the whole age group models.

Conclusions

PPK models of VPA in different age groups of Chinese epileptic children by NONMEM were successfully established.Weight was identified as a significant cova－riate on VPA clearance.Compared with the whole age group models，the different age groups models are more reliable.

Key words:

Valproic acid; Population pharmacokinetics; Epilepsy; Different age groups

Contributor Information

Zhongbin Zhang

Department of Pediatrics, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China

Ye Wu

Shuangmin Ji

Lili Zang

Yinghui Wang

Yunxiu Wang

Wei Lu

Li Wang

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