探讨儿童颅骨嗜酸性肉芽肿的外科诊断、治疗及预后。
回顾性分析2003年1月至2011年12月南京儿童医院神经外科收治的51例颅骨嗜酸性肉芽肿病例的诊断和治疗经过，并进行分析。患儿入院均行头颅CT检查，48例单发颅骨病灶行扩大病灶切除术，2例多发病例行骨髓穿刺活检，1例眶部病灶仅行活检。术后行病理检查，并与血液科合作进一步治疗。
男女比例2.6:1.0，年龄为(3.99±2.96)岁，主诉多为偶然发现逐渐增大的头部肿块。其中顶部最多，其次为额部、枕部、颞部及眼眶。有明显压痛的有40例(78.4%)。术后48例转血液科进一步检查，3例发现其他部位骨病灶。颅骨病变(以外板为准)为直径1.1～6.7 cm，其中病灶直径>2 cm的有39例。所有患儿经1～5年的临床随访，平均随访时间2.1年，45例单病灶性朗格汉斯细胞增生症患儿术后转血液科进一步诊治的均未复发。1例术后自行去外院就诊未经血液科进一步检查及治疗，于2年后发现颅盖骨新病灶再次手术后转血液科化疗，随访至今未见复发。
单发颅骨病灶手术切除后大多痊愈无复发，预后良好，术后联合血液科医师进行全身综合筛查并坚持长期随访很重要。
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嗜酸性肉芽肿(eosinophilic glanuloma，EG)发病率约为5.4/100万[1]，在朗格汉斯细胞增生症(langerhans cell histiocytosis, LCH)的3种类型(eosinophilic glanuloma，Letterer－Siwe和Hand－Schüller－Christian)中属较轻的一种，其病因未知，组织学上特征性的表现为破坏性的肉芽肿包括大量朗格汉斯细胞。EG的最常见表现为单处骨骼病变，多见颅盖骨，多见幼儿、青春期儿童及年轻人。本研究回顾性总结南京儿童医院神经外科2003年1月至2011年12月手术治疗的颅骨EG 51例，现总结如下。
经手术治疗并经病理诊断为EG的患儿51例。其中男37例(72.5%)，女14例(27.5%)，男女比例2.6:1.0；入院时年龄5个月～13岁5个月，平均(3.99±2.96)岁，其中5个月～1岁6例(11.8%)，>1～3岁18例(35.3%)，4～6岁17例(33.3%)，≥7岁10例(19.6%)。主诉多为偶然发现逐渐增大的头部肿块。其中顶部最多30例(58.8%)，其次为额部9例(17.7%)，颞部5例(9.8%)，枕部4例(7.8%)及眼眶1例(2.0%)，另有2例(3.9%)为颅骨多发病变。查体可触及质地中等，边缘不清的肿块，其中有明显压痛的有40例(78.4%)，1例颈部淋巴结直径约1 cm，均未及明显肝脾大、突眼及外耳道肿块，无明显皮疹及发热。
本组病例入院均行血常规及肝肾功能检查，未见明显嗜酸性粒细胞增多，4例谷丙转氨酶较正常值稍偏高。
51例患儿入院均常规行胸部平片及头颅CT检查。胸部平片均未见明显异常；头颅CT主要表现为圆形或卵圆形溶骨性破坏的软组织肿块，未见骨膜反应，其中颅骨内、外板均破坏的有42例，9例仅颅骨外板破坏，2例颅骨多发病例为颅骨内、外板均破坏。颅骨病变(以外板为准)直径1.1～6.7 cm，其中病灶直径>2 cm的有39例。
本组48例行扩大病灶切除术，清除肉芽组织并咬除周边异常骨组织；1例眶部病灶仅取活检，2例多发颅骨病灶并有颅底侵犯行骨穿后转血液科。1岁以上且病灶直径>2 cm的行钛网、钛钉颅骨修补。术中未发现硬膜侵犯，9例难以分辨正常骨膜组织，术中将疑似异常骨膜样组织一并切除。术后转血液科进一步筛查。
术中肉眼可见病变为骨膜下灰黄、红褐色肉芽样组织，质地脆，血运丰富，无明显包膜，与颅骨交界处可见肉芽样组织突嵌于板障，缺损骨边缘骨质疏松，部分病例骨膜组织难以分辨，1例患儿骨缺损内为破碎肉芽样组织伴陈旧出血样表现。镜下见朗格汉斯细胞弥散增生伴嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞及多核巨细胞侵润，结合免疫组织化学确定病理诊断，手术前后图片见图1、图2。
术后48例转血液科进一步检查，包括全身骨平片检查、主要器官功能检查、骨髓穿刺检查。经血液科筛查，3例发现其他部位(骨盆、下肢骨)骨病灶，1例眶部病变活检进行诱导治疗：泼尼松、长春花碱及依托泊苷；持续治疗：长春花碱、泼尼松和6－巯基嘌呤，其中1例2年内其他部位再发再次化疗；2例多发颅骨病变未行切除骨穿证实病例进行诱导治疗：泼尼松、长春花碱及依托泊苷；持续治疗：长春花碱、泼尼松和6－巯基嘌呤、氨甲蝶呤，未再复发。其余45例确认为单病灶性LCH。所有患儿经1～5年的临床随访(平均随访2.1年)，45例单病灶性LCH患儿术后转血液科进一步诊治的均未有复发。1例术后自行去外院就诊未经血液科进一步检查及治疗，于2年后发现颅盖骨新病灶再次手术后转血液科化疗，随访至今未见复发，见图3。
颅骨EG是一种骨的局限性疾病，主要影响儿童和年轻人，男性居多，可在各年龄阶段发病，高发年龄在1～4岁幼儿，有新生儿期发病的报道[2]。最多见表现为颅盖骨的单独病损，也见于股骨、下颌骨、肋骨、脊椎骨、盆骨等其他部位，极少见累及颅底的报道。本组病例同样发现顶、额骨分别占58.8%和17.7%，其中2例多发病例有颅底侵犯，本组病例中3岁以内发病24例，男女比例为2.6:1.0，与国外报道类似。
LCH的病原学不明，是免疫失调还是肿瘤性疾病还有争论。20世纪90年代的一些研究提示LCH是单克隆朗格汉斯细胞累积而形成紊乱的新生物。然而随着新技术发展，进一步研究并未发现基因组畸变。Arico等[3]研究中提示LCH患者1%有家族史，认为LCH可能由于基因突变导致。同时发现单卵双生发病90%，异卵双生10%。基于此认为可能存在遗传的细胞修饰增殖，细胞周期调控和/或细胞凋亡可能与发病有关[3]。有学说认为病因不是朗格汉斯细胞过度增殖，而是朗格汉斯细胞存活是由于起调节作用T淋巴细胞调控失败导致，因此T淋巴细胞调节可能是未来潜在的治疗手段[4]。Cho等[5]认为LCH是来源于CCL－1/eotaxin－1诱导的嗜酸性粒细胞的浸润。
颅骨EG最常见的症状是逐渐增大的触痛的肿块。大多主诉是偶然发现的肿块。韩文涛等[6]报道1例颅骨EG术中发现肿块内陈旧性出血。Oguro等[7]认为颅盖骨的EG部分会迅速增大。也有报道以突然出现的伴硬膜外血肿为表现的颅骨EG病例[8]，这些病例可能是EG包膜突然破裂，导致硬膜静脉、颅骨膜血窦及瘤内出血破裂入硬膜外间隙导致。国内也见把EG误诊为头皮血肿反复穿刺导致贫血的报道[9]。Kaur等[10]报道1例眶部EG最初表现为瘘管。本组病例主诉多为偶然发现的颅骨肿块，有明显压痛的有40例(78.4%)，查体肿块质中，多为边界不清，1例术中见陈旧性出血、肉芽组织破碎样，但无明确外伤史。
颅骨EG的临床诊断主要依靠影像学检查，最终确诊依赖组织病理学检查。放射学检查存在特征性表现。X线表现为圆形或卵圆形放射线可穿透的病损，在CT表现为中等密度的溶骨性破坏的软组织肿块，骨窗可见缺损颅骨呈"箭头征"或"双边症"，此外CT可判断是否延至颅内及板障破坏情况。LCH的经典组织病例学诊断特征是朗格汉斯细胞表型损害的组织细胞和大小不同的巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、多核巨细胞。1987年The Histiocyte Society Writing group定义的LCH诊断标准为：电子显微镜下出现伯见克颗粒或免疫组织化学出现CD1a。伯贝克颗粒现在更容易通过免疫组织化学染色朗格汉斯细胞特异蛋白CD207，一种外源的凝集素，存在朗格汉斯细胞表面和细胞质，引起伯贝克颗粒形成。确定朗格汉斯细胞特异蛋白(或伯贝克颗粒)是诊断的金标准[11]。鉴别诊断包括骨囊肿、骨纤维结构不良、血管瘤、骨筋膜炎、眼附件肿瘤[12]及恶性肿瘤如尤文肉瘤。
LCH治疗方法的选择和预后与其分型相关。1990年，国际LCH研究组把LCH分类为2个主要的类型：(1)单系统LCH：再进一步分为单个部位(单病灶的骨、皮肤、淋巴结)和多个部位；(2)多系统LCH：定义为2个或2个以上的器官，有或无器官功能障碍。再分为低度危险和危险。低度危险患者占多系统LCH 20%，预后好，不包括危险器官：肝肺脾造血器官，危险患者至少1个危险器官累及，病死率高。本组病例均为单系统LCH，其中2例术前发现有颅盖骨和/或颅底多发病灶及3例术后由血液科筛查发现存在骨盆及下肢骨病灶外，其余46例都属于单发病灶，经本科手术或活检后转血液科进一步诊治的48例随访中均未发现复发病例。
鉴于发病机制不明，最佳治疗方法仍旧是有争论的。有报道在瘤床注射皮质内固醇是有效的[9,13,14,15]。Cornelis等[16]报道使用双磷酸成功治疗1例难以手术的EG。Ruiz Santiago等[17]采取CT引导下射频热消融成功治疗1例单病灶EG。Egeler等[18]认为对于有病理诊断的头盖骨单病灶EG可以采取临床观察而无需手术切除，认为在有限的多发骨损害时静脉点滴内固醇是安全有效的治疗方法。Gadner和Ladisch[19]认为在出现视神经或脊髓受压等紧急情况下可给予6～8 Gy的小剂量放疗。段明辉等[20]也提出对局部病灶进行放疗以缓解症状。Munn等[21]报道认为LCH的骨损害的单病灶病例可行穿刺活检后给予吲哚美辛、前列腺素E2抑制剂，在10例中8例有效。但是否他们的作用在于疾病本身进展放缓或只是止痛，疾病本身自愈还未可知。国内也有报道在不能确认完全清除病变骨损害的病例使用吲哚美辛[9]。Windebank等[22,23]认为头盖骨的单病灶LCH仅做简单的病灶刮除或活检即可，通常最终都能治愈。Martins提出治疗方案取决于临床症状严重程度及进展快慢[24]。近年大多数国内外学者主张单病灶颅盖骨EG应行颅骨扩大切除术。本组病例对于切除后不影响外观的单发颅骨病灶予以扩大切除，术后协同血液科进一步诊治随访均未见有复发。本组中1例术后未经血液科进一步检查及治疗出现颅盖骨新病灶再次手术病例，术中发现存在病灶处软组织侵犯，血液科会诊后给予正规诱导、持续治疗。
颅骨单病灶LCH扩大切除后一般预后良好，外科切除明确病理诊断后联合血液科进一步检查以排除全身其他病灶十分必要。虽然颅骨单病灶LCH少有复发，单鉴于其病原学未明，术后仍应长期随访。
