支气管哮喘(简称哮喘)是一种复杂的慢性支气管炎性疾病，由基因、环境等因素共同影响发病。ORMDL3基因是迄今为止发现的与哮喘关联证据最充分的基因^[1]，多项研究结果显示ORMDL3基因与儿童期起病的哮喘相关，但对ORMDL3基因引发哮喘的发病机制尚不明确，普遍认为ORMDL3基因单核苷酸多态性(SNP)位点调控ORMDL3基因表达水平，从而影响哮喘发生。2009年全球哮喘防治创议(GINA)指出，影响儿童哮喘的主要因素有哮喘家族史、呼吸道病毒感染、特应性体质、母孕期吸烟史等，但由于生活环境因素的不同，各地儿童哮喘的发病率及高危因素亦不同^[2]。目前国内外对哮喘基因与危险因素相关作用的研究甚少，广东地区尚无ORMDL3 SNP与哮喘危险因素的作用对儿童哮喘发病影响的研究。本研究选择了与哮喘密切相关的ORMDL3基因2个SNP位点rs12603332和rs4378650，进行多中心、大样本、前瞻性的病例对照研究，分析广东地区汉族儿童ORMDL3基因SNPs位点rs12603332、rs4378650与儿童哮喘的相关性。

哮喘是由复杂的基因–基因及基因–环境引起的相关作用而发病的^[5]。哮喘为遗传因素与环境因素共同作用起病已被大量文献证实，本研究试图寻找哮喘患儿易感基因与哮喘发病危险因素间的作用，结果提示在有哮喘家族史的哮喘患儿中ORMDL3基因SNP rs12603332的CC基因型出现频率更高，在许多研究中哮喘家族史为最主要的危险因素，父母均患哮喘，其子女患哮喘的概率是健康儿童的10倍，父母一方患有哮喘，其子女患病概率高出健康儿童2～5倍^[6]。揭示哮喘易感基因相对于其他影响儿童哮喘发病的危险因素更易导致哮喘的发生。流行病学调查显示，哮喘病例中50%以上有过敏史，患变应性疾病使发生哮喘的危险增加30%^[7]，可见家族过敏史也是哮喘发病的主要危险因素之一。此外，父母过敏史会增加孩子发生呼吸道感染症状和哮喘的危险。研究显示，哮喘患儿伴家族特应性病史者占32.6%^[8]，提示鼻炎、湿疹等变应性疾病同样为哮喘的危险因素。但本研究并未发现家族过敏史与哮喘易感基因存在明显相关性。

母乳喂养对儿童是危险因素还是保护因素仍存在争议，Mandhane等^[9]通过出生队列研究证实母乳喂养在有明显遗传家族史的哮喘儿童中有重要保护作用。Sears等^[10]则认为母乳喂养可增加儿童后期患特应性哮喘的风险，母亲为特应性体质者这种影响尤为显著。母亲孕期吸烟是儿童哮喘发病的另一主要危险因素，胎儿期暴露于香烟烟雾环境可影响胎儿呼吸道的发育，使婴儿出生时呼吸道窄小，肺功能降低。某些食物变应原如牛奶、鸡蛋、鱼类等在胃肠道消化吸收，其变应原决定簇导致炎性介质释出、吸收而直接作用于支气管，诱发哮喘。本研究均未发现母乳喂养、母孕期吸烟、食物变应原与哮喘易感基因存在相关性。呼吸道病毒感染是1～3岁儿童哮喘最重要的诱因，呼吸道病毒感染破坏呼吸道上皮完整性、增加其通透性、导致对变应原敏感性增加，使呼吸道β₂受体兴奋性下调，破坏M₂胆碱能受体功能，使胆碱能神经反应性升高，通过影响呼吸道各种炎性细胞因子、各种细胞表面分子参与哮喘发病机制调节^[11]。本研究结果提示携带SNP rs12603332的CC基因型的哮喘患儿可能更容易受到呼吸道病毒的侵袭进而导致哮喘。

Hirota等^[12]研究报道，呼吸道病毒感染后ORMDL3基因在体内表达明显增高；近期研究结果显示，17号染色体基因多态性与鼻病毒诱发的儿童哮喘密切相关，且鼻病毒感染患儿ORMDL3基因表达水平在外周血单核细胞中显著升高^[13]，提示呼吸道病毒感染调控体内ORMDL3基因的表达水平。国外文献报道，ORMDL3能引起一系列炎性反应，从而导致哮喘的发生^[14,15]，进一步说明哮喘易感基因与呼吸道病毒感染共同作用促使哮喘的发生。这一结论为哮喘易感基因携带者日常护理及预防提供了理论依据。在此基础上，本研究探索了ORMDL3基因SNP rs12603332位点CC基因型、CT基因型及TT基因型与哮喘家族史、呼吸道病毒感染史之间的相关作用。结果显示，ORMDL3基因SNP rs12603332各基因型与哮喘家族史、呼吸道病毒感染史均存在显著的正相关作用，说明ORMDL3基因SNP rs12603332与广东地区儿童哮喘的发生有关，而且相比其他的哮喘危险因素，SNP rs12603332与哮喘家族史及呼吸道病毒感染史更易共同作用导致广东地区儿童哮喘的发生。本研究不仅为儿童哮喘的发病机制研究提供了新的依据，而且为儿童哮喘早期诊断方法提供新的思路。