临床孤立综合征(CIS)是指首次发作的中枢神经系统炎性脱髓鞘事件，病变常累及视神经、脑干或脊髓等部位，30%～70%的CIS可转化为多发性硬化(MS)。目前认为，疾病修正治疗可延缓CIS向MS的转化，然而因其对疾病最终影响的不确定性及治疗的不良反应，临床使用比较局限且指征严格。现对CIS进展为MS的预测因素的研究进展进行综述，以期为临床治疗提供参考。
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临床孤立综合征(CIS)是指在除外其他疾病情况下，首次发作的中枢神经系统炎性脱髓鞘事件，其导致的神经系统症状持续24 h以上。CIS主要表现为视神经、脑干、小脑、大脑半球或脊髓等单一部位所受累的症状，亦可呈多病灶表现。CIS可向多种中枢神经系统脱髓鞘疾病转归，如多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等[1,2]。研究表明，成人MS大约85%首次发作表现为CIS，30%～70%的CIS患者最终可转化为MS[1,2]。目前对CIS转归判断尚缺乏最佳指标，主要依据MRI检查、脑脊液检查、临床表现、环境因素等方面进行综合评估，现对上述指标与MS相关性的研究进展进行综述，以利于早期诊治有可能转归为MS的CIS患者。
作为神经系统疾病的常用检查方法，MRI对于中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断有重要意义。50%～70%的CIS患者在中枢神经系统MRI的T2加权相有多个无症状性白质病灶，提示脱髓鞘改变[1]，与临床观察相比可提供更多中枢神经系统病灶信息。CIS患者的MRI检查可在小脑、脑干、视神经、大脑半球、脊髓等部位出现单一病变，亦可呈多病灶改变，多为T2高信号，T1低信号或等信号，可均匀强化、部分强化、环状强化或不强化，某些患者可呈现脑萎缩、脑室扩大、脊髓萎缩等表现，亦有部分患者MRI正常。目前认为MRI检查对CIS转归的预测价值最大，MRI是否存在病灶以及病灶的位置、数目、大小等与CIS向MS的转归有关。
MRI检查是否出现病灶对CIS的转归有重要提示意义。有学者对CIS患者进行了7～20年随访，结果显示MRI异常者65%～80%转归为MS，而无异常者的转化率仅为8%～20%[1]。非增强黑洞(non–enhancing black holes，neBHs)是一种特殊的MRI表现，与外观正常的白质相比，T1相呈现明显的低信号非增强病灶，且与T2相高信号病灶相符，其出现与严重脱髓鞘改变及轴索损伤有关。部分CIS患者MRI检查可出现该表现。有学者对214例CIS患者的MRI进行1年的随访发现，持续存在neBHs的52例患者有32例转归为MS，无持续存在neBHs的162例CIS患者仅59例发展为MS[3]。加拿大一项随访研究显示儿童CIS头颅MRI有至少1个T1低信号病灶或/和至少1个脑室旁的病灶可以提高MS的早期诊断，阳性预测值为76%，阴性预测值为96%[4]。因此，应高度重视CIS患者中枢神经系统MRI检查是否存在异常病灶并加强对病灶的随访。
CIS患者中枢神经系统中的病灶部位对其转归同样也具有预测意义。2010年有学者对226例CIS进行了平均7.7年的随访，发现存在幕下病变的CIS患者较无幕下病灶者转化为MS风险比为3.3[5]，类似结果在其他研究中也得到证实[6]。2013年一项多中心大样本回顾性研究发现CIS转归与白质投射、白质联系相关的部位有关，特别是存在靠近运动区及胼胝体附近白质病变的患者在1年内转化为MS风险更大[7]。有学者对121例CIS患者进行了前瞻性研究，平均随访5年4个月，结果显示其中有脊髓病灶患者转归为MS风险为无脊髓病灶的3.53倍。根据临床表现及MRI检查结果不同将121例CIS患者分为4组，其中一组为42例非脊髓型CIS患者(其不满足McDonald 2010版的头颅MRI诊断标准[8])，其中19例基础脊髓MRI有异常病灶，该组患者转化为MS的风险为该组不含脊髓病灶的14.4倍，且复发时间短于无脊髓病灶者[9]，提示脊髓病灶与CIS转化MS呈正相关。因此，对于视神经炎、脑干综合征等非脊髓型CIS除头颅MRI检查，同时应重视脊髓MRI检查。
有关CIS患者病灶数目对其转归的影响目前尚存在争议，有学者认为存在多病灶的CIS患者与单病灶患者相比更易转归为MS，亦有学者认为多病灶与单病灶的CIS患者其转归无明显差异[2,6]。一篇关于MRI对CIS转归为MS预测意义的Meta分析显示，4～9个病灶患者转归为MS的概率较1～3个病灶患者高，但4～9个病灶与9个以上病灶患者的MS转归率无明显差异[6]。
病灶大小对于CIS疾病进展也有一定的预测意义。在欧洲一项对1 165例CIS患者的多中心大样本回顾性研究中，1年内303例转归为MS，与862例非转归者相比，转归组的基础MRI上的T2病灶体积为(7.0±8.1) cm3，大于后者的(4.6±6.7) cm3，尤其是脑干、小脑及多病灶类型，而视神经、大脑半球、脊髓类型的病灶大小，二者差异无统计学意义[7]。
Ruet等[10]对652例CIS患者行前瞻性研究，平均随访44.6个月，对病灶采用2010版McDonald的MRI空间多发性(DIS)及时间多发性(DIT)标准[8]进行评估，并分析计算该标准对转归为临床确诊性多发性硬化(CDMS)的调整风险比率，结果显示仅满足DIS、DIT和同时满足DIS与DIT的调整风险比率为3.8、4.2、8.6，灵敏度分别为69.6%、42.3%、36.4%，特异度分别为67.3%、87.9%、90.2%。该研究同时发现，CIS患者MRI若满足DIS或DIT其发展为2010 McDonald MS风险分别增加5.1倍和10.7倍。提示影像学DIS及DIT对于疾病转归为MS的高风险具有重要预测意义，对于2010版McDonald的MRI DIT诊断需要行MRI增强或随访MRI检查，故基础MRI增加扫描及随访MRI对CIS预后的判断有重要意义。
此外，有研究还发现脑萎缩及脑室扩大与CIS向MS转归有关，存在丘脑、小脑、额前回的萎缩转归为MS的风险增加2倍，6个月内胼胝体萎缩>1%也有预测意义[11,12]。
随着MRI在MS诊断中作用的不断提高，许多学者认为在CIS转归方面MRI影像学检查可以起到充分的作用，然而临床亦不乏MRI无明显异常者。既往大量研究发现CIS患者脑脊液寡克隆带(oligoclonal bands，OCB)阳性者复发风险增加，因此对于MRI无病灶或少病灶的CIS患者，寡克隆IgG区可以弥补部分患者的MRI低敏感性[1,10,13]。
根据Ig类型的不同，OCB可分为IgM型(OC–IgM)及IgG型(OC–IgG)。OC–IgM为CD5＋B淋巴细胞产生的针对非蛋白类抗原的抗体，有研究表明CIS患者OC–IgM阳性可以预测在1年内的早期复发，且阳性者1年内转化为MS为43%(17/40例)，阴性者转化为MS为23%(38/165例)[14]。OC–IgM联合OC–IgG可以更好预测CIS转归，Boscá等[15]对192例CIS者进行了平均6年的随访，结果显示42例脂质特异性寡克隆IgM(LS–OC–IgM)与OC–IgG均阳性、101例仅OC–IgG阳性、49例均为阴性，首发复发时间分别为0.7年、3.3年、9.9年，转归率分别为97.6%、70.3%、8.2%，且OC–IgG与LS–OC–IgM均为阳性复发风险为均为阴性者的39.6倍，为仅有OC–IgG阳性者的4.4倍，提示不同类型OCB的检查有助于对疾病复发时间及复发风险进行评估。
脑脊液与MRI联合应用可以更好预测CIS向MS转化。有前瞻性研究显示CIS患者中Ig(包括IgG与IgM)和皮质MRI病灶均为阳性者3年后转化为MS占86.4%(19/22例)，而均为阴性的转化率仅为7.7%(1/13例)[16]。因此，在CIS预后判断上需尽可能完善脑脊液OCB、头颅及脊髓MRI。
除上述指标外，脑脊液检查的某些指标亦可预测CIS转归。游离Kappa链伴随免疫球蛋白合成而产生，可以反映中枢神经系统的新近免疫反应，其在MS早期诊断的灵敏度及特异度与OCB相比差异无统计学意义，且脑脊液与血清游离Kappa链比值升高在CIS转化为MS预测中与OCB有相似灵敏度[17]。脑脊液中轴索损伤标志物，如tau蛋白、14–3–3蛋白，可以反映中枢神经系统炎性损伤程度，可能在CIS向MS转化的预测意义有特异性。然而，近期的一项研究发现tau蛋白、14–3–3蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C对CIS转归为MS无明显预测意义[18]。趋化因子CXC配体13(CXCL13)为趋化因子家族中的一个重要成员，在次级淋巴组织的发育和B淋巴细胞的迁移、聚集过程中起着重要的作用，是B淋巴细胞聚集的标记物。一项随访2年的前瞻性研究发现CIS患者脑脊液CXCL13水平高者较水平低者更易转化为MS，而血清CXCL13水平则无类似预测意义，该研究还发现脑脊液中抗风疹、麻疹、带状疱疹抗体阳性也在CIS向MS转归方面也具有一定的预测意义[13]。另外，有学者对脑脊液蛋白组学进行分析发现几丁质酶3–like 1在CIS转化为MS的患者中升高[19]。
目前关于血清学相关检查对CIS的转归预测意义尚无肯定结论。既往有报道抗髓鞘标志物如抗髓鞘碱性蛋白抗体和抗髓鞘少突胶质糖蛋白抗体、CD5＋B淋巴细胞、血清元素及氧化状态的不平稳等对CIS进展为MS有一定预测意义[1]，但缺乏大样本的对照试验验证。
既往有研究发现光照时间少、维生素D缺乏、EB病毒感染对CIS转归有一定预测意义[1]。吸烟对于CIS对MS的转归预测价值存在争议。有研究对129例CIS患者的3年随访后显示75%吸烟者转化为MS，非吸烟者转归率仅为51%，且吸烟者复发时间间隔短于非吸烟者[20]。但近期一项回顾性研究中发现，58.1%(18/31例)吸烟者转归MS，60.9%(39/61例)非吸烟者转归为MS，二者差异不大[21]。
近期有文献报告接种卡介苗可以显著减低CIS在MRI活动性，减低CIS向MS转归，其机制尚不清楚，可能与卡介苗诱发的短期和长期的保护性免疫有关[22]。
关于不同类型CIS向MS转归率尚存在差异。一项对基础MRI影像表现正常的特发性视神经炎的回顾性研究发现，有可疑症状指向先前脱髓鞘改变、脑脊液OCB阳性、1年内视力未完全恢复正常均对视神经炎转归为MS有提示意义，视乳头水肿也有轻微提示意义[23]。放射学临床孤立综合征(radiologically isolated syndrome，RIS)指MRI影像学上呈典型MS的空间多发性，但无临床表现或无特异的脱髓鞘临床表现。有研究对60例女性RIS平均随访7年后发现，7例妊娠RIS患者有4例转归为MS，全部有新的增强T2病灶，53例非妊娠RIS患者有22例转归为MS，41例有新的增强T2病灶。提示妊娠可能与RIS出现临床症状及向MS转化有关[24]。目前有研究指出女性为CIS进展为MS的危险因素[25]，关于性激素、妊娠对CIS转归是否具有预测意义尚需进一步研究。
CIS可为多种中枢神经系统脱髓鞘疾病的首发表现，尤其与MS相关。虽然目前关于CIS向MS转归有许多预测指标，但缺乏特异性，鉴于目前检测技术局限性，只有MRI及脑脊液OCB的检查在临床上广泛应用于判断CIS预后，而新近发现的预测指标仍需要大样本随访对照试验的验证。临床工作者应综合临床特征及影像学、实验室等多方面信息，及早判断CIS向MS转归的趋势，早期给予免疫调节治疗，可以延缓CIS向MS进展，减少患者功能损害、改善预后[26,27,28]。
