通过总结儿童与青少年暴发性1型糖尿病(FT1DM)和经典1型糖尿病(T1DM)发病情况及临床特点,了解两者有无区别。
研究2004年1月至2012年12月在首都医科大学附属北京儿童医院新诊断的T1DM患儿的特点,筛选出FT1DM作为组A,并按照起病急缓分对照组:组B为10 d内以酮症(DK)或酮症酸中毒(DKA)起病的经典T1DM,组C为30 d以内的经典T1DM,比较FT1DM与经典T1DM的区别。
9年新诊断T1DM患儿853例,其中组A 11例,组B 117例,组C 565例。FT1DM占所有新诊断T1DM的1.29%,占病史30 d以内的经典T1DM的1.95%。3组患儿除在发病年龄[1.33(0.95~9.25)岁比6.85(3.72~10.59)岁比7.00(4.00~10.08)岁,P=0.043]、体质量指数[16.89(15.63~19.74) kg/m2比14.49(13.46~16.19) kg/m2比14.79(13.60~16.38) kg/m2,P=0.004]、发病前流感样症状发生率(82%比47%比42%,P=0.000)、腹部症状发生率(55%比21%比16%,P=0.002)、糖化血红蛋白(HbA1c)[(7.3±1.0)%比(11.7±2.0)%比(11.8±2.3)%,P=0.000]、碳酸氢根(HCO3–)[8.20(3.10~16.85)比15.05(10.13~21.10)比17.50(9.65~22.55),P=0.022]、天冬氨酸转氨酶[30(26~33) U/L比21(15~27) U/L比22(18~29) U/L,P=0.010]方面差异有统计学意义外,余无明显统计学及临床差异。发病前流感样症状和腹部症状常见,在急性合并症、随访胰岛素用量及血糖控制状况方面,FT1DM并未显示出与经典T1DM明显的差异。
儿童与青少年FT1DM发病率极低,与经典T1DM无明显区别。
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暴发性1型糖尿病(FT1DM)是1型糖尿病(T1DM)[1]的一个特殊亚型,以急性起病、诊断时即有酮症(DK)或酮症酸中毒(DKA)、血糖较高而糖化血红蛋白(HbA1c)水平相对较低为特点。该亚型于2000年在日本首次报道[2],10余年来,对该病的认识不断完善,但病例资料来源始终为单独成人或包含了儿童和成人的发病情况的报道,韩国[3,4]和中国[5,6]也陆续报道成人该亚型疾病的个案。除韩国曾单独报道过儿童FT1DM的发病情况外[3],余未见报道。儿童及青少年作为T1DM的高发人群[7],FT1DM亚型在儿科的发病情况及临床特点如何,目前报道较少。现将首都医科大学附属北京儿童医院FT1DM与病史30 d以内的经典T1DM和同样起病急骤的非FT1DM患儿进行随机对照研究,了解其与经典T1DM相比有无明显差异。现报道如下。
2004年1月至2012年12月首都医科大学附属北京儿童医院新诊断了853例T1DM患儿,其中符合FT1DM的11例(组A),病史10 d以内以DK或DKA急性起病的T1DM患儿117例(组B),病史30 d以内的经典T1DM 565例(组C)。本研究征得患儿家属知情同意并签署知情同意书,并得到首都医科大学附属北京儿童医院伦理委员会的批准。
根据2011年国际糖尿病联盟(IDF)和国际儿童与糖尿病学会(ISPAD)联合颁布的《青少年儿童糖尿病全球指南》[8],糖尿病症状加血糖值符合糖尿病诊断,糖尿病诊断标准:(1)糖尿病症状加随机血糖≥11.1 mmol/L;(2)空腹血糖≥7.0 mmol/L;(3)口服葡萄糖耐量(OGTT)试验中2 h血糖≥11.1 mmol/L。分型主要依据临床特征,同时符合中华医学会糖尿病学分会(CDS)关于中国T1DM的诊治指南,包括:(1)起病年龄:6月龄至成年人,大多数患者20岁以前起病,但也可以在任何年龄发病;20岁以前发病的患者中90%以上是T1DM;(2)起病方式:起病较急,多数患者的口干、多饮和多尿、体质量下降等"三多一少"症状较为典型,部分患者直接表现为脱水、循环衰竭或昏迷等DKA症状;(3)治疗方式:依赖胰岛素治疗时间>6个月;(4)一般特征:无肥胖和黑棘皮征。
参照文献[9],糖尿病诊断明确,就诊时尿或血中酮体阳性,血气分析达到酸中毒标准。
(1)高血糖症状出现后大约7 d出现DK或DKA,初次就诊时尿酮体和/或血酮体水平升高;(2)初次就诊确诊时,血糖≥16.0 mmol/L,且HbA1c<8.5%;(3)空腹血清C-肽水平<0.3 μg/L或餐后血清C-肽<0.5 μg/L。
患儿接受胰岛素强化治疗后,血糖控制平稳,胰岛素用量<0.5 IU/(kg·d)。
起病时的一般情况:起病年龄、性别构成、体质量指数(BMI)、血压、确诊之前高血糖症状持续时间、糖尿病家族史、有无前期感染、"蜜月期"及实验室检查包括入院首次未治疗时的血糖、HbA1c水平、血清电解质、动脉血pH、碳酸氢根(HCO3–)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、空腹及馒头餐后血清C-肽、胰岛自身抗体、尿或血酮体等实验室检查。
HbA1c采用阳离子交换高效液相层析法原理进行检测(日本TOSOH HLC-723G7型全自动HbA1C分析仪)。胰岛素、C-肽采用德国罗氏cobase 411全自动电化学发光免疫分析仪及其配套试剂。血糖采用己糖激酶法(美国贝克曼库尔特公司生产的AU5821型号及其配套试剂)。胰岛自身抗体采用酶联免疫吸附试验(ELISA)(美国BIOMERICA公司)。
使用SPSS 17.0软件进行统计学分析。符合正态分布的变量用±s表示,偏态分布的变量用M(四分位间距)表示。采用多组独立样本方差分析或Kruskal-Wallis H检验、独立样本R×C列联表资料的χ2检验,组间两两比较采用LSD法。P<0.05为差异有统计学意义。
11例FT1DM患儿的一般情况见表1,3组患儿一般情况及实验室检查比较见表2。3组患儿入院时静脉血糖及血清C-肽无明显差异,症状持续时间组A为5(2~10) d,组B为7(5~8) d,组C为15(10~28) d,发病年龄:组A为1.33(0.95~9.25)岁,组B为6.85(3.72~10.59)岁,组C为7.00(4.00~10.08)岁,BMI:组A为16.89(15.63~19.74) kg/m2,组B为14.49(13.46~16.19) kg/m2,组C为14.79(13.60~16.38) kg/m2,流感样症状:组A为82%,组B为47%,组C为42%,HbA1c:组A为(7.3±1.0)%,组B为(11.7±2.0)%,组C为(11.8±2.3)%,P<0.05。
患者编号 | 性别 | 年龄(岁) | 体质量指数(kg/m2) | 高血糖症状 | 症状持续时间(d) | 嗜睡 | 胰岛自身抗体 | 蜜月期及持续时间(个月) | 血糖(mmol/L) | 血清C-肽(μg/L) | HbA1c(%) | pH值 | HCO3–(mmol/L) | 胆固醇(mmol/L) | 三酰甘油(mmol/L) | 尿素氮(mmol/L) | 丙氨酸转氨酶(U/L) | 天冬氨酸转氨酶(U/L) | 尿酮体 |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 | 男 | 10.80 | 21.63 | 无 | 3 | 有 | – | 无 | 48.62 | 0.29 | 6.7 | 6.92 | 3.2 | 6.5 | 4.09 | – | 16 | 29 | 3+ |
2 | 女 | 0.95 | 16.89 | 无 | 7 | 有 | IAA(+) | 无 | 24.86 | 0.29 | 8.4 | 7.01 | 2.8 | – | – | 1.40 | – | – | 3+ |
3 | 女 | 1.33 | 15.63 | 有 | 2 | 有 | – | 无 | 19.00 | <0.50a | 6.8 | 6.96 | 1.0 | 4.3 | 5.24 | 4.20 | 16 | 32 | 2+ |
4 | 男 | 5.73 | 16.12 | 有 | 7 | 无 | – | 无 | 22.20 | 0.27 | 6.3 | 7.31 | 12.6 | 4.2 | 0.98 | 6.84 | 12 | 27 | 3+ |
5 | 女 | 16.80 | 15.39 | 有 | 1 | 有 | 无 | 20.60 | 0.21 | 5.6 | 6.96 | 5.7 | 3.1 | 0.51 | 4.84 | 12 | 16 | 3+ | |
6 | 男 | 1.29 | 19.74 | 有 | 5 | 无 | – | 无 | 33.20 | 0.20 | 8.2 | 7.36 | 15.6 | 3.5 | 1.03 | 3.34 | 10 | 26 | 3+ |
7 | 男 | 1.08 | 20.58 | 有 | 2 | 无 | GADAb(+) | 无 | 27.00 | 0.10 | 6.2 | – | – | – | – | 4.69 | – | – | 4+ |
8 | 男 | 0.75 | 19.44 | 有 | 2 | 无 | – | 1 | 19.70 | 0.05 | 7.6 | 7.23 | 5.4 | – | – | 2.50 | – | – | 2+ |
9 | 女 | 0.92 | 16.78 | 有 | 10 | 无 | – | 无 | 26.10 | 0.24 | 8.5 | 7.24 | 10.7 | 3.1 | 1.17 | 1.75 | 5 | 33 | 3+ |
10 | 男 | 9.25 | 13.72 | 有 | 10 | 无 | – | 14 | 30.00 | 0.29 | 7.6 | 7.39 | 21.7 | 3.5 | 0.74 | 7.60 | 23 | 31 | 2+ |
11 | 女 | 2.00 | 18.42 | 有 | 10 | 无 | GADAb(+)、ICA(+) | 13 | 19.60 | <0.50a | 8.5 | 7.39 | 20.6 | 3.4 | 1.49 | 4.70 | 29 | 59 | 3+ |
注:–:阴性或未测,a:馒头餐后C-肽;IAA:胰岛素自身抗体;GADAb:谷氨酸脱羧酶抗体;ICA:胰岛细胞抗体 –:negative or unmeasured;a:postprandial C–peptide;IAA:insulin autoantibody;GADAb:glutamic acid decarboxylase antibody;ICA:islet cell antibody
指标 | 组A | 组B | 组C | F/χ2值 | P值 |
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男/女(例) | 6/5 | 56/61 | 293/272 | 0.668 | 0.716 |
高血糖症状持续时间(d) | 5(2~10) | 7(5~8) | 15(10~28) | 173.942 | 0.000a |
发病年龄(岁) | 1.33(0.95~9.25) | 6.85(3.72~10.59) | 7.00(4.00~10.08) | 6.274 | 0.043b |
体质量指数(kg/m2) | 16.89(15.63~19.74) | 14.49(13.46~16.19) | 14.79(13.60~16.38) | 10.848 | 0.004b |
家族史(例) | 0 | 32 | 145 | – | – |
流感样症状(例) | 9 | 55 | 238 | 23.455 | 0.000b |
腹部症状(例) | 6 | 25 | 89 | 12.955 | 0.002b |
胰岛自身抗体阳性(例) | 3(11) | 17(52) | 129(362) | 0.474 | 0.789 |
静脉血糖(mmol/L,±s) | 26.44±8.68 | 24.57±10.29 | 22.61±10.32 | 2.215 | 0.110 |
糖化血红蛋白(%,±s) | 7.3±1.0 | 11.7±2.0 | 11.8±2.3 | 22.287 | 0.000b |
C-肽(μg/L) | 0.27(0.20~0.29) | 0.39(0.16~0.58) | 0.41(0.16~0.62) | 3.062 | 0.216 |
舒张压(mmHg) | 60(58~66) | 60(60~70) | 60(60~70) | 2.129 | 0.345 |
收缩压(mmHg) | 100(89~105) | 100(90~110) | 100(90~110) | 0.888 | 0.641 |
pH值 | 7.24(6.96~7.37) | 7.30(7.18~7.39) | 7.32(7.18~7.40) | 3.471 | 0.176 |
HCO3–(mmol/L) | 8.20(3.10~16.85) | 15.05(10.13~21.10) | 17.50(9.65~22.55) | 7.676 | 0.022b |
血K+(mmol/L) | 4.37(2.80~4.50) | 4.09(3.73~4.56) | 4.13(3.74~4.52) | 0.107 | 0.948 |
血Na+(mmol/L) | 135.0(130.5~139.1) | 134.0(131.0~136.4) | 135.0(131.2~137.7) | 2.168 | 0.338 |
血Cl–(mmol/L) | 105.7(101.0~109.0) | 103.2(100.0~107.5) | 103.2(99.2~106.8) | 0.718 | 0.698 |
血浆渗透压(mOsm/L) | 284.78(276.73~293.14) | 291.43(283.79~297.43) | 290.48(184.16~296.52) | 3.675 | 0.159 |
尿素氮(mmol/L) | 4.45(2.31~5.34) | 4.20(3.20~5.88) | 4.49(3.51~5.80) | 1.193 | 0.551 |
胆固醇(mmol/L) | 3.53(3.19~4.25) | 3.83(3.21~4.90) | 4.08(3.42~4.85) | 2.515 | 0.284 |
三酰甘油(mmol/L) | 1.10(0.80~1.94) | 1.19(0.76~1.89) | 0.97(0.71~1.50) | 5.501 | 0.064 |
天冬氨酸转氨酶(U/L) | 30(26~33) | 21(15~27) | 22(18.29) | 9.135 | 0.010b |
丙氨酸转氨酶(U/L) | 14(11~21) | 15(12~18) | 15(12~20) | 1.087 | 0.581 |
纠酮剂量(IU) | 10.00(6.89~50.80) | 13.20(8.40~25.89) | 14.43(9.26~28.00) | 1.381 | 0.501 |
纠酮时间(h) | 12.50(3.75~25.25) | 9.25(6.00~15.58) | 10.00(6.00~16.50) | 0.096 | 0.953 |
注:组A:暴发性1型糖尿病(T1DM)组;组B:病程10 d以内以酮症(DK)或酮症酸中毒(DKA)起病的经典T1DM;组C:病程30 d以内的经典T1DM;a:组A、组B、组C间均有差异;b:组A与组B、组A与组C间有差异;1 mmHg=0.133 kPa Group A:fulminant type 1 diabetes mellitus(T1DM);group B:classic T1DM onset with diabetes ketosis(DK) or diabetes ketoacidosis(DKA) within 10 days;group C:classic T1DM within 30 days;a:there exist differences among group A,group B and group C;b:there exist differences between group A and group B,group A and group C;1 mmHg=0.133 kPa
组A患儿除低T3综合征发生率较高外,在急性合并症及病程1、6、12个月时胰岛素剂量及血糖控制状况与组B、组C比较差异无统计学意义。急性合并症比较见表3,1年的随访情况见表4。
组别 | 例数 | 严重酮症酸中毒 | 高血糖高渗状态 | 低T3综合征 | 横纹肌溶解 | 心肌损害 | 脑水肿 |
---|---|---|---|---|---|---|---|
组A | 11 | 4 | 0 | 4 | 0 | 1 | 0 |
组B | 117 | 19 | 1 | 10 | 0 | 3 | 0 |
组C | 565 | 76 | 2 | 89 | 0 | 30 | 0 |
χ2值 | 5.065 | 0 | 8.060 | – | 1.986 | – | |
P值 | 0.079 | – | 0.018 | – | 0.371 | – |
注:组A:暴发性1型糖尿病(T1DM)组;组B:病程10 d以内以酮症(DK)或酮症酸中毒(DKA)起病的经典T1DM;组C:病程30 d以内的经典T1DM Group A:fulminant type 1 diabetes mellitus(T1DM);group B:classic T1DM onset with diabetes ketosis(DK) or diabetes ketoacidosis(DKA) within 10 days;group C:classic T1DM within 30 days
组别 | 例数 | 病程1个月 | 病程6个月 | 病程12个月 | |||
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HbA1c(%) | 胰岛素剂量[IU/(kg·d)] | HbA1c(%) | 胰岛素剂量[IU/(kg·d)] | HbA1c(%) | 胰岛素剂量[IU/(kg·d)] | ||
组A | 5 | 7.9±1.2 | 0.61±0.19 | 7.1±1.0 | 0.58±0.12 | 7.5±1.1 | 0.63±0.13 |
组B | 25 | 8.2±1.2 | 0.51±0.32 | 7.8±2.1 | 0.58±0.31 | 7.5±1.6 | 0.49±0.31 |
组C | 65 | 8.3±1.4 | 0.59±0.35 | 7.3±1.6 | 0.58±0.33 | 7.6±1.7 | 0.58±0.35 |
F值 | 0.170 | 0.555 | 0.889 | 0.000 | 0.013 | 0.726 | |
P值 | 0.844 | 0.576 | 0.415 | 1.000 | 0.987 | 0.487 |
注:组A:暴发性1型糖尿病(T1DM)组;组B:病程10 d以内以酮症(DK)或酮症酸中毒(DKA)起病的经典T1DM;组C:病程30 d以内的经典T1DM;HbA1c:糖化血红蛋白 Group A:fulminant type 1 diabetes mellitus(T1DM);group B:classic T1DM onset with diabetes ketosis(DK) or diabetes ketoacidosis(DKA) within 10 days;group C:classic T1DM within 30 days;HbA1c:glycosylated hemoglobin
2000年日本学者Imagawa和同事首先提出FT1DM,因为他们发现一组起病暴发、血糖水平较高而HbA1c较低,几乎没有C-肽分泌,且谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)阴性,胰酶水平升高的患者,所以认为这个亚型为非自身免疫型、暴发性的T1DM[2],看起来似乎应该属于1B型。随后,韩、日、中陆续报道。但是从报道的数据看,FT1DM发病具有明显的地域及种族差异:该病多在东亚地区报道,少见欧美、阿拉伯等地区的数据。从日韩数据分析:FT1DM分别占以DK或DKA为首发症状初诊T1DM患者的19.4%[10]和7.1%[11],而且发现了胰岛相关的自身免疫抗体阳性[10]。随着报道的增多,诊断标准也与最初的定义有所改变,对于提出其是1B的亚型未得到广泛认可,各个有关糖尿病的指南从未提及此分型。从提出至今的15年,总共可查阅的英文文献188篇,多为来自日本、中国[5,6]和韩国[3,4]的病例报道、综述及对其进行基因和发病机制研究的文献,还有一些泰国[12]、越南[13]、澳大利亚[14]的个案报道,中文文献129篇。目前主要以临床特征和实验室检查为诊断标准。迄今,仅见2011年韩国报道3家医院150例T1DM青少年中有2例暴发,发病率为1.33%[3]。而首都医科大学附属北京儿童医院在853例新诊断的T1DM病例中仅发现了11例符合诊断标准,只占儿童新诊断T1DM的1.29%,与韩国的1.33%报道近似[3]。日本全国FT1DM发病情况的报道中,90%以上的病例为成人,而儿童少见[10]。
本研究比较了在18岁以下的儿童和青少年FT1DM患儿,发现婴幼儿发病较多,为63.6%(7/11例),大年龄则分布比较分散。吴迪等[15]对北京地区近10年的T1DM发病情况及血糖管理状况调查发现,T1DM的发病年龄较10年前更小,这可能部分解释了为什么FT1DM多发生在婴幼儿。感染起病和合并感染多,9例(82.0%)患儿起病时合并上呼吸道感染,其中发热6例(54.5%),咳嗽5例(45.5%)。7例(63.6%)出现消化道症状,其中呕吐6例(54.5%)。3组患儿入院时静脉血糖及血清C-肽无明显差异,其症状持续时间较短、HbA1c较低。组A与组B相比,虽症状持续时间均在10 d以内,但组B的HbA1c较高,BMI低,提示症状为基础的起病急缓欠准确,可能因与耐受性、年龄、关注度等有关,组B实际患病状态持续更久。同样,组A较组C的BMI明显偏高,也为由于FT1DM患儿起病急,体质量尚未来得及下降。在急性合并症及病程1个月、6个月、12个月时胰岛素剂量及血糖控制状况方面,组A与组B、组C均无明显差异。值得注意的是,11例FT1DM患儿中有3例经胰岛素治疗后进入"蜜月期",这与多数认为β细胞发生不可逆破坏的成人FT1DM不存在"蜜月期"的结论不同[2]。近期日本也有报道[16],1例成人FT1DM患者经强化胰岛素治疗后,在入院第14–17天停用胰岛素及胰岛素替代物后血糖仍控制在正常范围,之后血糖再次升高,出院后依赖胰岛素治疗,可看出部分FT1DM患者经治疗后细胞功能是可以恢复进入缓解期的,与本研究是一致的。
目前FT1DM病因仍然不明。但越来越多的证据证明其发病机制可能与病毒感染有关,同时自身免疫反应也可能参与其中。另也有个案报道与药物有关。2012年的研究报道该亚型的发病与遗传背景和病毒感染有关[17]。DR4-DQ4是FT1DM最常见的单体型。在FT1DM患者的尸检胰腺中检测到肠道病毒RNA的衣壳蛋白(VP1)[18]。针对肠道病毒感染的固有免疫很可能是FT1DM患者胰岛细胞破坏的重要机制:在FT1DM患者,胰岛β细胞表达趋化因子配体10(CXCL10)、干扰素-γ(IFN-γ)和IL-18趋化因子/细胞因子相互促进表达,这种积极的反馈系统增强了适应性免疫,导致加剧β细胞破坏[19,20]。按照上述理论,FT1DM胰岛细胞的破坏是固有免疫和适应性免疫的结果,而非自身免疫。由于发病机制不同的理论,可能更加支持FT1DM属于1B型。而在本研究中,也发现82.0%(9/11例)患儿有起病前上呼吸道感染史,主要表现为发热、咳嗽等。Dubois-Laforgue等[21]报道了1例用阿莫西林/克拉维酸治疗支气管炎后诱发的,日本曾报道伴嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应综合征(DRESS)有0.54%的FT1DM的发病率[22]。本研究中11例患儿未表现出与药物治疗诱发有关。在提出FT1DM这一概念的早期研究人员普遍认为FT1DM是非自身免疫性疾病患者体内不会出现胰岛相关自身抗体[2]。然而陆续有报道证实FT1DM患者体内的确存在针对胰岛的自身免疫抗体,但多数患者的滴度显著低于自身免疫T1DM患者。研究人员认为:这样低滴度的自身抗体引起胰岛骤然大量破坏的可能性较小,低滴度的自身抗体不排除是由于该类患者起病前发生感染病毒引起胰岛细胞破坏暴露自身抗原所致[23]。本研究的11例FT1DM患儿中,2例GADAb阳性,1例胰岛细胞抗体(ICA)阳性,1例胰岛素抗体(IAA)阳性,其中1例GADAb和ICA均阳性。目前为止经典自身免疫T1DM相关自身抗体如GADAb、ICA、锌8转运体抗体(ZnT8A)、IAA均可在部分FT1DM患者体内呈阳性[10]。由于本研究例数少,目前不能有任何结论,只能客观呈现实际结果。但是该资料表明:目前FT1DM病因仍然值得探讨,是病毒感染引起或者FT1DM其实仅仅只是自身免疫性T1DM的一种极端表现?抑或FT1DM为极重症的自身免疫性T1DM?也可能T1DM无论1A还是1B都是二种免疫机制共存并互相加剧,而分别以不同的表现呈现,以上尚需更多研究证实。
综上所述,本研究通过病例回顾分析提示FT1DM占所有新诊断T1DM患儿的1.29%,占以病史30 d以内的经典T1DM患儿的1.95%。FT1DM在儿童及青少年发病率较低,可发生在任何年龄,但儿科以婴幼儿为多,发病前流感样症状常见,但由于起病急骤,BMI尚未明显下降。在急性合并症、随访胰岛素用量及血糖控制状况方面,FT1DM并未显示出与经典T1DM明显的差异。但由于FT1DM病例数较少,仍需积累病例以作进一步的研究。