总结22q11.2微缺失综合征(22q11.2DS)患儿的临床特征，以提高对该病的认识。
分析2008年8月至2014年4月在复旦大学附属儿科医院经荧光原位杂交技术(FISH)或多重连接探针扩增技术(MLPA)确诊为22q11.2DS的20例患儿的资料，总结其临床特征。
20例患儿中男13例，女7例；确诊中位数年龄为3.9个月。先天性心脏病共17例(85%)，9例患儿行手术治疗；最常见的复杂先天性心脏病类型为法洛四联症和肺动脉闭锁，均为20%(4/20例)。免疫功能异常10例(50%)，其中9例患儿为T淋巴细胞总数明显减少，1例仅为CD8细胞数量减少，体液免疫功能均正常。6例细胞免疫异常患儿经胸腺肽治疗，其中4例患儿经随访免疫功能提示明显好转。低钙血症为6例(30%)，3例出现低钙抽搐、甲状旁腺素减低；面容异常3例(15%)，2例仅表现为小下颌；腭咽喉部畸形4例(20%)，3例喉部异常，1例腭裂；精神运动发育迟缓患儿9例(45%)。
对于先天性心脏病并低钙血症和/或免疫功能异常的患儿应考虑存在22q11.2DS的可能，最终需结合分子诊断进一步确诊。
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22q11.2微缺失综合征(22q11.2DS)，也称DiGeorge综合征(DGS)、腭-心-面综合征(VCFS)和圆锥动脉干-异常面容综合征(CAFS)等，是人类最常见的染色体微缺失综合征，发病率约为1/4 000。其22号染色体长臂近着丝粒端22q11.21-q11.23微片段缺失可通过荧光原位杂交技术(FISH)或多重连接探针扩增技术(MLPA)等方法进行检测。22q11.2DS的临床表型多变，现已报道了超过190种的临床特征，包括先天性心脏病、腭裂、咽部发育不良、低血钙、特殊面容等。针对22q11.2DS的表型研究，国外已有较大样本的临床病例报道[1,2,3,4,5]，而我国多为对该病的个例报道[6,7,8]，缺乏大样本的筛查和临床表型的全面分析。本研究旨在回顾确诊为22q11.2DS病例的临床资料，并对比国外已报道的疾病表型谱，进一步提高对该病的认识。
纳入2008年8月至2014年4月复旦大学附属儿科医院就诊，并最终经FISH(10例)和/或MLPA(10例)确诊的20例22q11.2DS患儿。本研究征得患儿家长知情同意，并经复旦大学儿科医院医学伦理委员会批准。
FISH检测采用美国Vysis公司提供的双色DNA探针(Vysis LSI TUPLE1，Abbott)，该探针可特异性结合染色体22q11.2(图1)；MLPA检测采用何兰MRC Holland公司的SALSA MLPA P250检测试剂盒，可覆盖22q11区域，并包含可检测不同甲基化水平的探针(图2)。
注：A：健康儿童所有细胞均显示2绿2红的杂交信号；B：患儿所有细胞均显示2绿1红的杂交信号，表明存在染色体22q11.2的基因缺失 A：the normal cells showed 2 green and 2 red hybridization signal；B：all cells showed 2 green and 1 red hybridization signal indicating the presence of gene deletions in chromosome 22q11.2
注：2条绿线代表峰值比率正常值(0.7≤比率≤1.3)，> 1.3提示基因重复，< 0.7提示基因缺失。蓝色方块代表内部对比探针，绿色方块代表目标探针，红色方块代表异常基因拷贝 The 2 green lines represented normal rate of peak amplitude (0.7≤rate≤1.3)，>1.3 hints gene duplication，<0.7 hints gene deletion.Blue tetragonum represented internal contrast probe，green tetragonum represented target probe，red tetragonum represented probe of abnormal gene copy
收集20例患儿的临床资料，包括初诊原因及年龄、性别、有无面部异常及特征、有无腭裂及喉部异常、有无低钙血症及抽搐病史、有无精神行为发育异常，有无心脏畸形及具体类型、有无免疫功能异常及反复感染病史、治疗方法及预后随访。
正态分布的计量资料以
±s表示，非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距(Q1～Q3)表示，计数资料以频数和率表示，对临床表型数据进行描述分析。
确诊为22q11.2DS的患儿共20例。其中男13例，女7例；确诊年龄中位数为3.9个月(1.9～5.5个月)。
仅15%(3/20例)的患儿存在特殊面容。1例患儿表现为歪嘴哭面容，即口鼻偏小、哭闹时口角歪向左侧、不伴鼻唇沟变浅等，并因特殊面容就诊；另外2例仅在体格检查过程中发现下颌偏小。
2例患儿表现为哭声无力及面色发绀就诊，完善喉镜检查后诊断为喉噗，进行手术治疗后，术后均继发严重感染死亡；1例患儿表现为先天性喉喘鸣。仅1例(5%)患儿表现为上腭裂，未予特殊处理。
85%(17/20例)的患儿经心脏彩超检查后确诊为先天性心脏病，最常见的复杂先天性心脏病类型为法洛四联征和肺动脉闭锁，均为20%(4/20例)。17例先天性心脏病患儿中12例因出生后表现为面色发绀、肺炎，或体格检查时发现心脏杂音等原因就诊，初诊原因为心脏缺陷的约占60%(12/20例)；9例患儿根据先天性心脏病的种类及程度选择心脏外科开胸手术或心脏导管手术进行治疗，见表1。
22q11.2微缺失综合征患儿17例先天性心脏病类型及手术情况(例)
Congenital heart diseases in 17 patients with the 22q11.2 deletion syndrome and the surgical corrections performed(n)
22q11.2微缺失综合征患儿17例先天性心脏病类型及手术情况(例)
Congenital heart diseases in 17 patients with the 22q11.2 deletion syndrome and the surgical corrections performed(n)
| 先天性心脏病类型 | 例数 | 手术治疗 |
|---|---|---|
| 法洛四联症 | 4 | 4 |
| 肺动脉闭锁＋室间隔缺损 | 4 | 1 |
| 室间隔缺损＋房间隔缺损＋动脉导管未闭 | 3 | 3 |
| 单纯室间隔缺损 | 2 | 1 |
| 单纯房间隔缺损 | 1 | 0 |
| 动脉导管未闭 | 3 | 0 |
| 合计 | 17 | 9 |
30%(6/20例)的患儿生化检查示低血钙，其中3例患儿出现低钙抽搐，查甲状旁腺素减低，经补钙等对症处理后血钙可升高，但难以达到正常范围，易复发。2例低钙血症患儿放射性核素检查提示甲状腺摄取功能减低，既往血清甲状腺功能五项提示异常。
50%(10/20例)的患儿存在免疫功能检查异常，表现为不同程度的T淋巴细胞免疫功能缺陷，其中9例患儿为T淋巴细胞总数明显减少，1例仅为CD8细胞数量减少；体液免疫功能正常。胸部影像学提示3例患儿胸腺影小，1例胸腺缺如；6例免疫异常患儿经胸腺肽治疗，其中4例经随访2个月后免疫功能提示明显好转。感染方面，11例(55%)患儿表现为出生后反复的呼吸道感染，10例痰培养或呼吸道病原学检查可找到明确致病菌；7例(35%)患儿血培养阳性；1例患儿发生尿路感染。
9例患儿存在精神运动发育迟缓；4例脑电图明显异常患儿，病程中生化检查均提示血钙降低，其中3例为低钙抽搐患儿。
1例患儿表现出左肾积水伴双手拇指三节畸形；2例患儿出现肌张力低下；1例患儿出现眼睑下垂；2例患儿存在骨骼异常，1例为肋骨远端膨大，1例为胸椎蝴蝶椎。
尽管22q11.2DS是最常见的染色体异常疾病之一，但因其临床表型较多且差异较大，目前我国尚未对该病形成系统地认识，尤其是出生1年内早期诊断的患儿。
先天性心脏病是22q11.2DS中最容易识别的畸形之一，其临床症状出现早，常表现出不明原因气促、呼吸困难、发绀及心脏杂音，往往是就诊的首要原因。本研究发现85%的22q11.2DS患儿存在先天性心脏病，与文献报道的74%～80%相近[9]，是该病最重要的表型。各种类型心脏畸形在22q11.2DS中发生率不同，其中法洛四联征占17%～22%，主动脉弓离断占14%～15%、永存动脉干占7%～9%、室间隔缺损占13%～14%[10]。本研究中法洛四联征、肺动脉闭锁均占20%，单纯室间隔缺损占10%，因此，已经有学者推荐对于所有心脏彩超提示法洛四联征、肺动脉闭锁、动脉干异常等的新生儿应行22q11.2DS常规筛查，而对于单纯室间隔缺损伴或不伴其他临床表型的先天性心脏病患儿亦应提高警惕[11]。另外本研究亦发现，在22q11.2DS先天性心脏病表型突出的患儿中，行手术治疗的发生率为53%(9/17例)。虽然心脏手术治疗后可减轻因畸形引起的功能障碍，但是22q11.2DS患儿心脏手术后的并发症是其出生1年内死亡的重要原因之一。对比非22q11.2DS的复杂先天性心脏病患儿，22q11.2DS患儿进行心脏手术后透析和感染的发生率明显升高[12]。因此，在心脏手术前，早期诊断22q11.2DS是十分必要的。
22q11.2DS患者具有特征性面容：长脸、扁颧骨、小下颚、高腭弓、腭裂、宽眼距、小睑裂、凹陷耳围、耳轮发育不全、长鼻、球形鼻尖、狭窄鼻翼等[11]，其他少见的体型异常包括小头畸形、身材矮小、指趾细长、脊柱侧凸等，但是临床中典型特殊面容少见，又与其他综合征的特殊面容有重叠。本研究3例存在面部异常患儿中，除1例表现为典型歪嘴哭面容外，其余2例仅表现为小下颌，而余22q11.2DS患儿无特殊面容描述；这可能因为本研究确诊的病例平均年龄均<1岁，即便如小睑裂、长鼻、褶曲耳等表型已经存在，临床医师常常容易对该阶段"综合征型面容"产生忽视[2]，因此需要更有经验的观察者进行表型描述。
49%～69%的22q11.2DS患者中可见腭咽部异常[9]，也是导致语言障碍、喂养困难的重要原因。本研究仅发现1例患儿存在腭裂，远低于文献报道，考虑可能与疾病表型认识不全，小婴儿腭部检查不完善，漏诊黏膜下腭裂等相关。本研究3例患儿存在喉部异常，2例为喉噗，1例为先天性喉喘鸣。关于22q11.2DS喉部异常描述较少，Leopold等[13]对35例诊断为22q11.2DS患者回顾性研究发现，5例存在喉部异常，包括声门下狭窄、喉软化、声带小结、喉麻痹、支气管异位等，因而当临床怀疑22q11.2DS时应需完善喉部检查，排除喉部畸形。
Cancrini等[1]对228例22q11.2DS患儿进行回顾性研究发现，2岁前确诊的患儿首诊原因主要为先天性心脏病及低钙血症。本研究6例患儿提示低血钙，发生率略低于既往文献报道的40%～60%[11]，无症状的轻微或瞬时低钙的忽视也可能降低其检出率；而3例患儿出现低钙抽搐，查甲状旁腺素减低，经补钙等积极对症处理后血钙可升高，但难以达到正常范围，脑电图检查提示异常，并伴精神运动发育迟缓。因此，22q11.2DS患儿认知障碍和行为异常的发生可能与早期低钙血症相关。甲状腺功能减退在22q11.2DS患者中亦有报道，其发病率及自然病程目前尚不明确，Cheung等[14]研究发现甲状腺功能减退可能与22q11.2DS患儿发生低钙血症相关。本研究中放射性核素检查提示甲状腺摄取功能减低，血清甲状腺功能五项异常的2例患儿均发生低钙血症，进一步验证了该假设。其他内分泌激素水平如生长激素等仍需要进一步评估。
22q11.2DS常存在免疫功能缺陷，累及胸腺发育，T淋巴细胞数量及功能异常。胸腺受累的程度可有不同，完全胸腺缺如伴外周血T淋巴细胞缺如的患者较少见，在22q11.2DS中所占比例<1%[15]，临床表现类似于重症联合免疫缺陷，称为完全性DiGeorge异常，需要通过造血干细胞移植进行免疫重建；胸腺受累较轻伴T淋巴细胞数量轻中度减少的患者较常见，易引起上呼吸道感染，随年龄增长可逐步恢复至接近正常水平，感染亦可控制，这类被称为部分性DiGeorge异常。Patel等[16]对885例患者多中心研究发现，22q11.2缺失亦可引起B淋巴细胞功能障碍，表现为低IgG、低IgA、低IgM等。尽管患儿在细胞免疫及体液免疫存在缺陷，其感染的发生率超过预期，考虑可能与22q11.2DS患儿本身存在的解剖学异常相关，如腭裂、胃食管反流、过敏、心脏疾病及营养不良等均可导致反复感染。感染的发生多为长期的病毒感染伴或不伴继发的细菌感染，条件致病菌较少见[17]，而病毒及真菌感染后CD4＋T淋巴细胞及CD8＋T淋巴细胞下降的水平较细菌感染更为明显[15]。本研究50%的22q11.2DS患儿存在T细胞免疫缺陷，与既往报道40%～93%[11]基本相符，而体液免疫功能未检出异常。本研究肺炎发生率为55%，脓毒症发生率为35%，均高于以往报道[1]，考虑可能与患儿平均年龄小、外在环境差异大相关，尚需要大样本的研究进一步明确免疫缺陷引起的不同感染类型的发生率。
22q11.2DS的确诊需要在临床表型的基础上进行分子诊断。22q11.2DS缺失区域为1.5～3.0 Mb，其中约90%的患者有3 Mb大小的典型缺失区域；目前并无证据显示缺失片段的大小与临床症状的严重程度呈相关性。该病为常染色体显性遗传，而93%是由基因突变致病[4]。FISH具有定位准确、结果稳定、检测结果直观、所需标本量少的优点，为诊断22q11.2DS的实验室金标准，但FISH可能漏诊小片段和/或非典型缺失或点突变[18]。因此，有些研究者已经将MLPA作为一个更具有成本效益的检测手段应用于临床，并且可以检测出微重复及22q11.2DS显性相关的其他染色体异常[19]。本研究旨在对22q11.2DS进行临床表型描述，并限于样本数较少，未能对2种方法的检出率进行比较。
本研究为我国较大样本地分析总结22q11.2DS的临床表型谱，研究结果提示对于具有先天性心脏病合并低钙血症和/或免疫功能异常的患者应考虑存在22q11.2DS的可能，应进行分子诊断进一步确诊。但本研究仅收集了20例患儿的临床资料，尚需扩大样本量及进行多中心研究；并且需要经验丰富的临床医师对其表型进行描述及各科之间的配合诊治；应进一步对该病患儿进行长期随访，明确后期精神运动及语言发育情况，评估治疗效果及远期预后。
