观察不同方案治疗PML-RARa融合基因阳性急性早幼粒细胞性白血病(APL)患儿的远期疗效及不良反应。
选取1992年1月至2013年3月在上海交通大学附属儿童医院确诊的APL患儿32例,根据不同的治疗方案分为全反式维甲酸(ATRA)+化疗组(A组)以及ATRA+亚砷酸(ATO)组(B组),根据不同的危险度分期分为低、中、高度组,分析其临床特征、诱导缓解情况、远期疗效及尿砷水平。
1.A组93.3%(14/15例)获得血液学缓解(HCR),中位缓解时间为38(28~63) d。B组94.1%(16/17例)患儿获得HCR,中位缓解时间为29(10~42) d,较A组缓解时间明显缩短,差异有统计学意义(t=3.53,P=0.002)。2.A组与B组患儿的5年无事件生存(EFS)率分别为(60.0±12.6)%和(81.9±9.5)%,5年总生存期(OS)比率分别为(72.2±11.9)%和(94.1±5.7)%,B组患儿的5年EFS率及5年OS率均高于A组患儿20%以上,但2组比较差异均无统计学意义(χ2=1.15、2.88,P=0.28、0.16)。3.低中危组与高危组患儿5年EFS率分别为(74.0±10.1)%和(64.8±14.3)%,5年OS率分别为(84.7±8.1)%和(71.3±14.1)%,高危组患儿的5年EFS率及5年OS率均低于低中危组患儿的10%,但差异无统计学意义(χ2=0.14、0.36,P=0.71、0.55)。4.ATO相关的不良反应包括心电图异常及肝损害,经对症治疗可好转。通过尿砷浓度检测监测体内ATO蓄积情况,停药后尿砷浓度明显下降,远期随访未发现ATO相关的神经系统毒性及第二肿瘤。
以ATRA联合ATO为主的治疗方案可替代以传统化疗药物为主的治疗方案,远期随访未发现ATO相关的神经系统毒性及第二肿瘤。按照危险度治疗是未来的发展趋势。
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急性早幼粒细胞性白血病(APL)是一种特殊类型的白血病,约有90%的患者存在特异的染色体易位t(15;17)(q22;q21),并形成APL特有的PML-RARa融合基因[1]。APL的治疗经历了蒽环类药物为主的联合化疗、全反式维甲酸(ATRA)和亚砷酸(ATO)治疗3个阶段。目前,ATO已被逐渐应用到治疗成人APL中,ATRA联合ATO已成为治疗成人APL的主要治疗方案[2]。儿童APL的发生率很低,仅占儿童急性髓系白血病的10%,治疗仍以ATRA联合化疗为主[3],ATO在治疗儿童APL中的报道不多,且远期疗效和ATO可能产生的远期不良反应困惑着儿科专家。本研究回顾性分析上海交通大学附属儿童医院不同时期收治的初诊APL患儿的临床表现、治疗方案及远期疗效,探讨儿童APL的临床特点及ATO在儿童APL中的疗效。
选取1992年1月至2013年3月上海交通大学附属儿童医院收治初诊APL患儿32例。APL的诊断[1]主要采用细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学和/或分子生物学特性,通过染色体核型分析检测存在t(15;17),以及通过反转录PCR(RT-PCR)或原位荧光杂交(FISH)检测存在PML-RARa融合基因。根据不同的治疗方案将患儿分为2组:ATRA+化疗组(A组)及ATRA+ATO组(B组)。根据美国国家综合癌症网络(NCCN)的APL指南[4],按照初诊时外周血白细胞及血小板计数,将患儿分为低危组(WBC≤10×109/L,PLT>40×109/L)、中危组(WBC≤10×109/L,PLT≤40×109/L)、高危组(WBC>10×109/L)。本研究患儿家长均知情同意并鉴署知情同意书,并获医院医学伦理委员会批准。
1992年1月至2000年12月收治的APL患儿诱导治疗采取口服ATRA[30~40 mg/(m2·d)]至骨髓缓解。骨髓缓解后完成2~3个疗程巩固治疗,采用柔红霉素(DNR)联合阿糖胞苷(Ara-C)(DA方案)、高三尖杉酯碱(HHT)联合阿糖胞苷(HA方案)或米托蒽醌(Mx)联合阿糖胞苷(MA方案)。(1)DA方案:第1-3天DNR(海正辉瑞制药有限公司,生产批号:14015011)30~40 mg/(m2·d);第1-7天Ara-C 200~400 mg/(m2·d)。(2)HA方案:第1-7天HHT(四川升和药业股份有限公司,生产批号:1311202)3~4 mg/(m2·d);Ara-C剂量与方法同前。(3)MA方案:第1-7天Mx(杭州民生药业有限公司,生产批号:1401239)8~10 mg/(m2·d);Ara-C剂量与方法同前。维持治疗采用三联序贯治疗,口服ATRA(山东良福制药有限公司,生产批号:150102)[30~40 mg/(m2·d)]1个月,口服巯嘌呤(陕西兴邦药业有限公司,生产批号:140301)[50 mg/(m2·d)]和甲氨蝶呤(上海信谊药厂有限公司,生产批号:036130610)[20 mg/(m2·周)]1个月,重复巩固方案治疗1个月。总疗程约为3年。
2001年1月至2013年3月收治APL患儿诱导治疗采取ATRA联合ATO治疗,口服ATRA[30~40 mg/(m2·d)]直至骨髓缓解,ATO[0.16 mg/(kg·d),共28 d]静脉滴注。治疗使用ATO(10 mg,北京双鹭药业股份有限公司,生产批号:20141003),加入9 g/L氯化钠静脉滴注,滴注时间2~4 h,单次最大剂量不超过10 mg。患儿骨髓缓解后完成2疗程巩固治疗,方案同A组。维持治疗采用ATRA与ATO交替治疗,口服ATRA[30~40 mg/(m2·d),共28 d];静脉滴注ATO[0.16 mg/(kg·d),共28 d],共完成6次交替治疗。总疗程约为2年。
所有患儿在治疗过程中完成8次二联鞘注(Ara-C+地塞米松),预防CNSL。若出现CNSL,按CNSL方案治疗。
所有患儿在诱导治疗过程中,定期监测外周血血常规、凝血功能等。在外周血白血病细胞消失,同时中性粒细胞≥1.5×109/L、血小板计数≥100×109/L时进行骨髓细胞学检测及PML-ARa融合基因检测,了解骨髓是否缓解。诱导缓解后,定期行常规骨髓细胞学检测,并监测染色体和PML-ARa融合基因,每3个月复查1次,连续2次融合基因检测为阴性后转为3~6个月复查1次。B组患儿在使用ATO过程中,每周1次复查肝功能、肾功能及心电图。2009年起在ATO使用第0天、第28天进行尿砷代谢水平监测,了解ATO的累积及排泄情况。
血液学缓解(HCR)定义为临床无白血病浸润的症状和体征,外周血血常规中性粒细胞≥1.5×109/L、血小板计数≥100×109/L、不存在白血病细胞,以及骨髓中原始细胞≤0.05[5]。分子学缓解(MCR)定义为初诊时阳性的PML-ARa融合基因转为阴性。血液学复发定义为患者达HCR后外周血中出现白血病细胞,同时骨髓中原始细胞>0.05[4]。分子学复发定义为治疗后转为阴性的PML-ARa融合基因再次检测为阳性。无事件生存(EFS)定义为从诊断到第1次事件发生或末次随访时间,事件包括死亡或复发。总生存期(OS)定义为自诊断起至死亡或末次随访时间。
所有数据采用SPSS 17.0软件进行分析。2组间的数据比较采用t检验,样本率的比较采用Fisher's精确概率法,两变量相关性采用一元线性相关分析,EFS及OS采用Kaplan-Meier生存曲线,各组生存率之间的比较采用Log-rank检验。所有的统计检验均采用双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。
共有32例患儿纳入本研究,A组15例,B组17例,2组患儿的临床特点见表1。
组别 | 例数 | 男/女(例) | 中位年龄(岁) | 发热(例) | 肝脾大(例) | 凝血功能异常(例) | 中位白细胞(×109/L) | 中位血红蛋白(g/L) | 中位血小板(×109/L) | 外周血幼稚细胞(%) | 骨髓早幼粒细胞(%) | 染色体t(15;17)(例) | PML-RARa融合基因(例) |
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A组 | 15 | 7/8 | 7(2~12) | 11 | 7 | 12 | 6.6(1.5~52.5) | 79(59~105) | 54(10~101) | 50.0(0.0~94.0) | 91.0(62.0~98.0) | 14 | 15 |
B组 | 17 | 12/15 | 8(2~13) | 13 | 8 | 14 | 4.6(0.8~91.8) | 77(52~104) | 45(12~102) | 52.0(0.0~89.0) | 82.0(60.5~96.0) | 12 | 17 |
t值 | 0.00 | -0.73 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.58 | 0.67 | 0.27 | 0.16 | 1.21 | 0.00 | ||
P值 | 1.00 | 0.54 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 0.56 | 0.52 | 0.81 | 0.88 | 0.27 | 1.00 |
注:A组:全反式维甲酸+化疗组;B组:全反式维甲酸+亚砷酸组 group A:all-trans-retinoic acid+ chemotherapy group;group B:all-trans-retinoic acid+arsenic trioxide group
32例患儿中早期死亡1例(3.1%),该患儿于治疗后29 d因严重感染合并弥散性血管内凝血(DIC)死亡,其余31例患儿均获得缓解。A组患儿93.3%(14/15例)获得HCR,1例加用化疗后达到HCR,中位时间为38 d(28~63 d);B组患儿17例,除1例早期死亡外,94.1%(16/17例)患儿获得HCR,中位时间为29 d(10~42 d),较A组更短,2组比较差异有统计学意义(t=3.53,P=0.002)。诱导缓解治疗过程中,1例患儿于治疗后15 d出现发热、呼吸困难,胸片提示肺水肿;1例患儿于治疗后12 d出现发热、头皮水肿,并伴有血尿素氯升高,2例患儿诊断为维甲酸综合征,经对症治疗后好转。另有3例患儿在ATRA治疗中出现头痛,予地塞米松、甘露醇等药物对症处理后好转。
本组32例患儿的随访终点为2014年12月31日,中位随访时间64(1~272)个月,5年EFS率为(70.2±8.5)%,5年OS率为(82.7±7.1)%。
A组中2例于维持治疗期间发生严重感染后死亡,其中1例死于脓毒症,1例死于消化道感染;2例分别于诊断后25、32个月血液学复发,其中1例失访,1例放弃治疗后死亡;2例分别于诊断后29、30个月出现分子学复发,1例于10个月后演变为血液学复发,放弃治疗后死亡;1例继续予A方案治疗12个月后改ATO治疗,1个疗程后融合基因转为阴性,无病生存至今。A组中位随访时间227(5~272)个月,5年EFS率(60.0±12.6)%,5年OS率(72.2±11.9)%,无CNSL发生。B组中早期死亡1例,2例分别于维持治疗中(诊断后17个月、22个月)出现分子生物学复发,FISH法检测PML-RARa融合基因呈阳性,2例患儿分别加用1疗程ATO、1疗程DA方案后融合基因复转为阴性。B组中位随访时间46(1~127)个月,5年EFS率为(81.9±9.5)%,5年OS率(94.1±5.7)%,无CNSL发生。比较A组与B组5年EFS率及OS率,差异均无统计学意义(χ2=1.15、2.88,P=0.28、0.16),但后者仍均高于前者至少20%(图1、图2)。
注:A组:全反式维甲酸+化疗组;B组:全反式维甲酸+亚砷酸组 group A:all-trans-retinoic acid+ chemotherapy group;group B:all-trans-retinoic acid+arsenic trioxide group
注:A组:全反式维甲酸+化疗组;B组:全反式维甲酸+亚砷酸组 group A:all-trans-retinoic acid+ chemotherapy group;group B:all-trans-retinoic acid+arsenic trioxide group
根据危险程度分级,本组资料中,低危患儿7/32例(21.9%),中危患儿13/32例(40.6%),高危患儿12/32例(37.5%)。其中,低中危组、高危组患儿的5年EFS率分别为(74.0±10.1)%、(64.8±14.3)%(图3),5年OS率分别为(84.7±8.1)%、(71.3±14.1)%(图4),高危组患儿5年EFS及5年OS均低于低中危组患儿的10%,但2组间比较差异无统计学意义(χ2=0.14、0.36,P=0.71、0.55)。
B组17例患儿在ATO治疗过程中,4/17例(23.5%)出现肝功能异常,3/17例(17.6%)出现心电图异常,包括T波改变1例、QT间期延长2例,分别经保肝、营养心肌等对症治疗后,于2周内恢复正常,无一例不能耐受而停止ATO治疗。2009年起对APL患儿于维持治疗中ATO使用第0天、第28天进行尿砷代谢水平检测,并对部分停药患儿进行跟踪随访,共11例患儿行尿砷代谢水平监测检测,ATO治疗前尿砷处于低水平(1.06±0.35)μmol/L(0.69~1.98 μmol/L),ATO治疗28 d尿砷水平(2.97±1.10)μmol/L(1.29~4.96 μmol/L)明显升高,但于下次治疗前明显下降,差异有统计学意义(t=4.52,P=0.000)。对于停药后的患儿,尿砷浓度于停药后的12个月内明显下降[(0.84±0.17)(0.56~1.05 μmol/L)],与治疗前比较差异有统计学意义(t=3.98,P=0.001),12个月后[(0.64±0.14)μmol/L(0.50~0.82 μmol/L)]较停药12个月内下降不明显,差异无统计学意义(t=2.12,P=0.056)。
所有患儿在初诊时完成染色体核型分型及PML-RARa融合基因检测。A组患儿治疗60~300 d(中位120 d)检测PML-RARa融合基因转为阴性,获得MCR;B组患儿治疗30~207 d(中位59 d)检测PML-RARa融合基因转为阴性,获得MCR;后者达MCR时间明显短于前者,差异有统计学意义(t=2.95,P=0.002)。
儿童APL约占AML的10%,年龄多见于7~12岁[5],本组APL患儿的发病中位年龄为7.5岁,以男性为主,可能与我国男性患儿家属的治疗积极性更高有关。目前,国际上治疗儿童APL的主要方案仍以ATRA联合化疗为主,本资料中A组采用ATRA联合化疗为主的方案进行治疗,获得HCR率与文献[6,7]报道相仿,但5年EFS率低于文献[6,7]报道的70%,可能与A组例数较少、感染发生延误疗程以及医患依从性差等因素有关。尽管如此,A组5年OS率仍高于70%,提示联合化疗作为缓解后续治疗,仍是治疗APL较好的治疗方法。
体外研究表明,ATO具有增强ATRA诱导白血病细胞分化的作用,并且ATO联合ATRA对砷剂耐药的NB4细胞也具有协同促进分化的作用[8],这表明二者之间无交叉耐药。2001年起,在诊断APL早期就开始了ATRA和ATO双药联合诱导,B组患儿的HCR率接近95%,而获得HCR时间、分子学缓解时间较前明显缩短。远期疗效比较,B组患儿获得更高的长期生存率。ATO在治疗儿童APL中的经验不多。Wang等[9]对部分患儿引入了ATO进行诱导,通过远期随访,肯定了ATRA联合ATO的疗效。Zhou等[10]对APL患儿运用ATO单药进行治疗,在消除多种化疗药物引起的化疗不良反应的同时,也减少了患儿的住院时间,但治疗时间需3年,较B组的治疗方案稍长。
运用ATO最大的风险在于对其不良反应的不确定性及担忧,尤其是儿童。文献报道的ATO不良反应包括体液潴留、肝肾功能损害、胃肠道反应、皮疹、心血管系统损害等[11],远期不良反应包括皮肤色素沉着、皮肤角化病、糖尿病、神经系统损害、第二肿瘤等[12]。本研究中,B组中尽管有部分患儿出现心电图异常、肝功能异常,但在短时间内能恢复正常,无相应不适主诉,无一例因不能耐受而终止用药,提示ATO心肌毒性、肝脏毒性作用轻微、可逆。建议在ATO应用中仍需积极保护肝脏、心脏,并动态监测相关指标。尿是大多数砷类化合物的主要排泄途径。尿砷水平代表人体近期暴露情况,故通过多次检测尿砷浓度可了解近期ATO排泄情况及体内蓄积情况。有研究显示,尿砷排泄的半衰期为4 d[13],故在本研究中,治疗28 d的患儿在ATO治疗结束28 d后,尿砷浓度明显下降,提示在停药的4周过程中,体内吸收的砷大部分通过尿液及其他途径排出体外。此外,通过对停药后患儿进行尿砷浓度的测定,发现停药后患儿的尿砷浓度明显下降,提示停药后仍有部分砷排除体外,ATO在体内并无蓄积。在长期随访中,B组患儿无一例出现神经系统毒性或第二肿瘤,提示ATO疗程以及ATO治疗剂量是安全的。
2010年,NCCN提出了根据不同危险程度分层治疗成人APL。本研究也引入了这一危险度分层,结果显示高危患儿预后较差,应当适当加强治疗;而低中危组患儿的预后较好,在期望获得相同疗效的情况下,可否适当减少化疗药物的剂量,尤其是维持治疗中ATRA、ATO应用的疗程,有待进一步研究证实。目前有文献提出了按危险度分层治疗的可能性[14],但国际上尚未正式将这一危险度分层引入到儿童APL中,尤其引入至以ATRA联合化疗为主的治疗中,可能与中高危患儿需要增加蒽环类药物的剂量而引起心脏毒性的不确定性有关[15]。
综述,以ATRA联合ATO为主的治疗方案可替代以传统化疗药物为主的方案治疗PML-RARa阳性的儿童APL,远期随访未发现ATO相关的神经系统毒性及第二肿瘤。根据不同危险度分层治疗儿童APL是未来的发展趋势。