探讨新生儿期反复疼痛刺激对足月儿近期疼痛行为的影响。
选择2009年3月至5月在南京医科大学附属南京儿童医院新生儿医学中心普通病房的62例足月儿为研究对象，男36例，女26例，应用数码摄像机记录新生儿在住院期间经历所有致痛性操作过程中的面部表情和肢体动作，依此进行新生儿疼痛行为评分[新生儿面部编码系统(NFCS)评分和新生儿疼痛评估量表(NIPS)评分]。
足月新生儿在住院期间平均经历致痛性操作次数56.5次(12～249次)，平均每天5.9次(4～26次)。NFCS评分和NIPS评分结果均显示，与第1次相比，足月儿经历10次以上疼痛刺激后，致痛操作时的疼痛评分持续下降(NFCS评分：P10＝0.012，P20＝0.015，P30＝0.041；NIPS评分：P10＝0.006，P20＝0.015，P30＝0.049)；在致痛性操作准备阶段表现出疼痛评分短暂上升(NFCS评分：P2<0.001，P3<0.001，P4＝0.004，P5＝0.009；NIPS评分：P2<0.001，P3<0.001，P4＝0.045，P5＝0.031)；在致痛性操作恢复阶段疼痛评分无变化。多次疼痛刺激对新生儿哭声的潜伏期和哭声持续时间无影响，但显著增加致痛性操作准备阶段哭泣的比例(P＝0.032)。
足月新生儿在经历反复多次疼痛刺激后，对后续的疼痛刺激表现出疼痛敏感性下降，在随后的应激刺激时反应增强。
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疼痛是指一种不愉快的感觉和伴有实际或潜在组织损伤的情绪体验，或是一种伤害[1]。新生儿在新生儿重症监护室(NICU)住院期间，由于诊疗的必要性，经历了反复多次的致痛性操作[2,3]。这些操作会引起新生面部表情、哭声形式、生理指标、应激激素水平、痛觉敏感性等发生改变。目前，关于新生儿疼痛引起疼痛敏感性改变方面的研究较少，结果也不尽一致。有研究显示新生儿疼痛会引起新生儿痛觉过敏和疼痛条件反射[4,5]；有研究则发现新生儿疼痛会导致新生儿疼痛耐受[6,7]。本研究通过观察足月新生儿在NICU住院期间经历致痛性操作时疼痛评分和哭泣行为的改变，探讨新生儿疼痛对足月儿疼痛行为的影响，旨在提高儿科医护人员对于新生儿疼痛影响的认识，推动新生儿疼痛的预防和干预。
选择2009年3月至5月在南京医科大学附属南京儿童医院新生儿医学中心住院的62例足月儿为研究对象。纳入标准：在资料收集阶段入院的新生儿；出生72 h内；出生后1 min和5 min Apgar评分均>7分；出生时胎龄不小于37周。排除标准：严重产伤；严重先天性畸形；缺氧缺血性脑病(重度)；严重的心、肺等疾病；72 h内应用过镇静、镇痛药。设计调查表，记录入组新生儿一般情况如胎龄、出生体质量、性别、Apgar评分等情况。所患疾病的严重程度采用疾病严重程度评分(Score for Neonatal Acute Physiology，SNAP-Ⅱ)[8]。本研究通过医院医学伦理委员会批准，与新生儿家长沟通签署知情同意书。
记录新生儿住院期间经历的所有致痛性操作情况(如次数、类型、有无镇静或镇痛措施等)。每个致痛性操作可以分为3个阶段：穿刺准备阶段、穿刺阶段和穿刺恢复阶段。运用数码摄像机(HDR-SR12E，日本SONY公司)对每个致痛操作的各个阶段的新生儿的面部表情、肢体动作进行记录。
本研究疼痛评估工具为新生儿面部编码系统(neonatal facial coding system，NFCS)和新生儿疼痛评估量表(neonatal infant pain scale，NIPS)[9]。NFCS可用于评估早产儿和足月儿疼痛，共10个项目，总分最低为0分，早产儿最高为10分，足月儿为9分(因"伸舌"只用于评估早产儿)，分值越高表示疼痛越严重。NIPS可用于评估足月儿操作性疼痛，共6个项目，总分最低为0分，最高为7分，分值越高表示疼痛越严重。由3位经过专业培训、具有疼痛评估经验、未参与疼痛资料收集的观察者运用NFCS和NIPS疼痛评估方法对录像资料在致痛操作各阶段进行评分，取3人评分结果平均值。录像资料中新生儿出现的次序随机，经历的疼痛次数未知。为保证评估的准确性，每位观察者首先评估500幅新生儿疼痛表情的图片，3位观察者观察结果一致性的k值分别为0.76、0.71、0.81，表明3位观察者的评估具有较好的一致性。
应用Epidata 3.1对数据进行录入和管理，应用SPSS 13.0软件进行数据分析，正态分布计量数据表示为
±s，非正态分布资料表示为中位数(最小值～最大值)。2组资料比较，定量资料采用Student-t检验，分类资料采用Fisher′s精确检验；运用多因素方差分析方法(Univariateanalysis of Variance)，在校正个体差异性之后，分析不同疼痛次数对于疼痛分值的影响；运用单因素方差分析(One-Way ANOVA)方法，比较多次疼痛刺激对足月儿哭声潜伏期、哭声持续时间的影响。P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。
入组新生儿共62例，男36例，女26例；致痛性操作次数56.5次(12～249次)，平均每天5.9次(4～26次)。不同性别在胎龄、1 min Apgar评分、5 min Apgar评分、SNAP-Ⅱ评分、住院时间、致痛性操作次数和平均每天致痛操作次数方面差异均无统计学意义，见表1。
入组足月儿的一般情况
Demographic characteristics of neonates
入组足月儿的一般情况
Demographic characteristics of neonates
| 一般情况 | 男 | 女 | t/ χ2/z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 例数 | 36 | 26 | ||
胎龄(周， ±s) | 39.26±1.32 | 39.23±1.35 | 0.108 | 0.915 |
出生体质量(kg， ±s) | 3.33±0.55 | 2.93±0.65 | 2.670 | 0.010 |
| 剖宫产娩出例数 | 17 | 16 | 1.243 | 0.310 |
| SNAP-Ⅱ (分) | 0(0～21) | 0(0～25) | -1.454 | 0.146 |
1 min Apgar评分(分， ±s) | 8.46±1.84 | 8.00±2.08 | 0.798 | 0.429 |
5 min Apgar评分(分， ±s) | 9.44±0.93 | 9.45±0.76 | -0.022 | 0.983 |
住院时间(d， ±s) | 11.06±5.13 | 10.46±4.84 | 0.461 | 0.647 |
致痛操作次数(次， ±s) | 61.28±42.50 | 56.19±28.75 | 0.528 | 0.599 |
每天致痛操作次数(次， ±s) | 5.63±2.44 | 6.33±4.68 | -0.768 | 0.446 |
注：SNAP-Ⅱ：疾病严重程度评分 SNAP-Ⅱ：score for neonatal acute physiology
每次致痛操作时，对足月儿进行NFCS疼痛评分，见图1。不同次数疼痛刺激时，足月儿的NFCS评分出现统计学差异(F＝2.076，P＝0.021)。与第1次疼痛刺激相比，NFCS评分在第3次疼痛刺激时明显升高(P3＝0.037)；随后呈下降趋势，在第6次(P6＝0.006)、第7次(P7＝0.007)疼痛刺激时明显下降，在第10次疼痛刺激后持续下降，差异有统计学意义(P10＝0.012，P20＝0.015，P30＝0.041)。不同次数疼痛刺激时NIPS评分出现统计学差异(F＝2.201，P＝0.013)，其变化类似NFCS评分结果(P3＝0.033，P6＝0.002，P7＝0.010，P10＝0.006，P20＝0.015，P30＝0.049)，见图1。
注：NFCS：新生儿面部编码系统；NIPS：新生儿疼痛评估量表；aP<0.05 NFCS：neonatal facial coding system；NIPS：neonatal infant pain scale; aP<0.05
致痛操作前即准备阶段，对足月儿进行NFCS疼痛评分，见图2。不同次数操作准备阶段NFCS评分差异有统计学意义(F＝4.329，P<0.001)。与第1次致痛准备阶段相比，第2～5次准备阶段NFCS疼痛评分均明显增高(P2<0.001，P3<0.001，P4＝0.004，P5＝0.009)；第6次～第30次以上准备阶段NFCS评分持续下降，保持低水平，但与第1次相比差异无统计学意义(P6＝0.780，P7＝0.572，P8＝0.226，P9＝0.348，P10＝0.578，P20＝0.594，P30＝0.362)。不同次数操作准备阶段NIPS评分差异有统计学意义(F＝3.004，P＝0.001)，变化类似NFCS评分结果(P2<0.001，P3<0.001，P4＝0.045，P5＝0.031，P6＝0.965，P7＝0.738，P8＝0.322，P9＝0.201，P10＝0.363，P20＝0.513，P30＝0.215)，见图2。
注：NFCS：新生儿面部编码系统；NIPS：新生儿疼痛评估量表；aP<0.05 NFCS：neonatal facial coding system；NIPS：neonatal infant pain scale；aP<0.05
致痛操作后1 min，即恢复阶段，对足月儿进行疼痛评分，不同次数操作恢复阶段NFCS评分(F＝1.209，P＝0.275)和NIPS评分(F＝0.476，P＝0.928)差异均无统计学意义。
住院期间第1次、第10次和第20次致痛操作准备阶段哭泣人数比例分别为25.8%(16/62例)，33.3%(18/54例)，53.1%(26/49例)。哭泣人数随操作次数的增加显著增多(Z＝21.758，P＝0.032)。而第1次、第10次和第20次致痛操作致痛操作时，新生儿哭声潜伏期[(2.73±2.28)s、(1.60±1.96) s、(3.65±5.98) s，F＝1.034，P＝0.415]、哭声持续时间[(38.77±26.0) s、(30.42±19.81) s、(53.31±38.45) s，F＝1.072，P＝0.390]差异均无统计学意义。第1次、第10次和第20次致痛操作后1 min哭泣人数比例分别为23.1%(3/13例)、15.4% (2/13例)、40.0% (6/15例)，差异无统计学意义(Z＝9.120，P＝0.711)，操作后2 min哭泣人数比例分别为7.7%(1/13例)、0.0%(0/13例)、13.3%(2/15例)，差异无统计学意义(Z＝12.265，P＝0.417)。
本研究发现，足月儿在住院期间经历了反复多次的疼痛刺激，对后续的疼痛刺激表现出疼痛敏感性下降，在随后的应激刺激时反应增强。证明早期反复疼痛刺激可以引起新生儿疼痛行为的改变。随着医学技术的不断发展，全球的新生儿存活率逐年升高[10]。这些新生儿得以存活下来，经历了大量的致痛性操作[2]。本研究结果显示足月儿在NICU住院期间，平均经历56.5次致痛性操作，主要集中于入院前3 d。这一数据与国外单中心的流行病学研究接近，Barker和Rutter[11]发现54例新生儿经历了3 283次致痛性操作，平均每人为60.8次。本研究结果中每个新生儿每天经历5.9次致痛性操作，这一结果与Barker和Rutter[11]的报道(每天6次)相当，但是低于巴黎的多中心研究[2](每天16次)以及Roofthooft等[12](每天11.4次)的报道。产生差异的原因，可能为本研究对象为足月儿，不包含早产儿，且每个新生儿的平均住院时间较长。
出生后早期反复疼痛刺激会引起疼痛反应的变化，如疼痛敏感性的变化，包括痛觉过敏和痛觉减退。而早期反复操作性疼痛可引起疼痛传导通路的重塑[13,14]。经历反复疼痛刺激的早产儿在新生儿期对后继疼痛刺激表现为疼痛反应减弱[7]；胎龄大于35周的新生儿在经历反复疼痛刺激后，回缩反应阈值降低，反应增强[15]。Taddio等[4]研究发现，出生36 h内经历8次足底穿刺的足月儿在之后进行静脉穿刺时，出现痛觉过敏。本研究发现，在经历第3次疼痛刺激时疼痛评分明显升高，10次疼痛刺激后，疼痛评分持续低水平，提示足月儿在经历多次疼痛刺激后对后续疼痛刺激表现出敏感性下降。进一步足月儿在不同次数致痛操作准备阶段，疼痛评分出现一过性增加，随后保持低水平，提示足月儿对非疼痛性刺激表现出短暂的条件反射。本研究持续观察住院期间的疼痛刺激，实验观察的时间点较长，且对每一次疼痛刺激进行了评估，因而较完整的呈现新生儿住院期间疼痛敏感性变化的趋势。疼痛反应波动可能与新生儿痛觉传导系统特殊性有关：新生儿的外周痛觉感受器发育不成熟，且痛觉通路处于发育阶段，具有可塑性[3]，易受外界疼痛刺激影响[13]。本研究发现，经历10次疼痛刺激后为足月儿痛觉敏感性改变的关键点，可能为后续足月儿的疼痛管理与干预提供窗口期。
哭泣是疼痛行为的一种，可用来判断新生儿疼痛的程度：在致痛操作过程中，哭泣随操作的不同阶段改变[16]，且进行有效干预后哭泣减少[17]。本研究探讨了反复疼痛刺激对足月儿哭泣行为的影响，发现随着疼痛刺激次数的增加，足月儿在疼痛刺激时哭声的潜伏期和持续时间没有显著改变。提示哭声对于疼痛的指示作用弱，并不随机体的疼痛敏感性改变，这与之前研究结果相符[18]，哭声不能有效地区分疼痛性和非疼痛性状态。而准备阶段哭声随刺激次数增加，提示足月儿经历多次疼痛刺激后，对于随后的应激刺激出现反应增强。这一现象，可能是新生儿对疼痛相关刺激的应激反应。
综上所述，足月儿在经历了反复多次疼痛刺激后，对后续的疼痛刺激时表现出疼痛敏感性下降，在随后的应激刺激时反应增强。因此，进一步开展并完善此领域的研究，建立有效的疼痛管理，减少疼痛刺激对新生儿的影响显得尤为必要。由于诊疗的需要，新生儿经历的致痛性操作类型不统一，本研究观察的致痛性操作类型大多数为中至重度疼痛[19]；新生儿期仍是一个连续不断的生长发育过程，存在个体差异。在后期数据统计分析时，本研究运用多因素方差分析校正了不同致痛操作类型和个体差异。
