探讨近5年新生儿细菌性脑膜炎常见病原菌，并通过振幅整合脑电图(aEEG)、脑干听觉诱发电位(BAEP)、头颅MRI评估其急性期脑功能。
选取2011年3月至2015年3月广州市妇女儿童医疗中心新生儿科收治的60例细菌性脑膜炎患儿为研究对象，按照病原学培养结果分为无乳链球菌组(14例)、大肠埃希菌组(10例)、其他阳性菌组(11例)及培养阴性组(25例)，通过aEEG、BAEP及头颅MRI检查对4组患儿进行急性期脑功能比较研究。
60例患儿中29例(48.3%)血培养阳性；14例(23.3%)脑脊液培养阳性，无乳链球菌和大肠埃希菌为引起新生儿细菌性脑膜炎最常见病原。对其中57例患儿进行急性期脑功能评估，结果显示：aEEG总异常率为61.4%，大肠埃希菌组异常率80.0%，且以中重度损害为主，大肠埃希菌组与培养阴性组异常率比较差异有统计学意义(χ2＝3.941，P＝0.047)；BAEP异常48例，总异常率84.2%，大肠埃希菌及无乳链球菌所致的细菌性脑膜炎患儿重度听力损伤比例明显升高，大肠埃希菌组与培养阴性组异常率比较差异有统计学意义(χ2＝4.399，P＝0.036)，且大肠埃希菌组所致听力损伤较其他细菌组严重；57例患儿中MRI总异常率为77.2%，其中脑积水为最常见并发症，44例异常患儿中有16例并脑积水，其中大肠埃希菌占6例，其次为硬膜下积液，另有5例患儿合并脑软化，大肠埃希菌占3例。
新生儿细菌性脑膜炎病原主要为无乳链球菌和大肠埃希菌，大肠埃希菌所致新生儿细菌性脑膜炎急性期脑功能损伤较其他病原严重。
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新生儿细菌性脑膜炎是新生儿期严重的急性中枢性感染性疾病。与其他阶段相比，新生儿期细菌性脑膜炎的发病率更高。目前，国内新生儿细菌性脑膜炎的病原菌各地报道不同，新生儿细菌性脑膜炎病死率为20%～60%，幸存者可遗留失听、失明、癫痫、脑积水、智力和/或运动障碍等后遗症[1]。新生儿细菌性脑膜炎的脑功能状态与脑电图、脑干听觉诱发电位(BAEP)及头颅MRI改变关系密切，但目前国内尚未见相关系统报道。本研究对60例新生儿细菌性脑膜炎的常见病原菌分布进行分析，并通过振幅整合脑电图(aEEG)、BAEP及头颅MRI检查比较几种常见病原菌所致细菌性脑膜炎的急性期脑功能和结构损伤特点，了解新生儿细菌性脑膜炎常见病原菌分布情况及不同病原所致细菌性脑膜炎急性期脑功能损伤特点，以指导临床治疗及预后评估。
以2011年3月至2015年3月广州市妇女儿童医疗中心新生儿科收治的60例细菌性脑膜炎患儿为研究对象，所有患儿符合新生儿细菌性脑膜炎的诊断标准[1]。其中女24例，男36例；胎龄37＋1～42＋2周，发病平均日龄为18.66 d，平均出生体质量2 976.3 g，平均住院天数为23.5 d。除外早产儿、低血糖症、缺氧缺血性脑病、颅内出血、胆红素脑病及先天性发育畸形等病史患儿。按病原学培养的结果分为无乳链球菌组(14例)、大肠埃希菌组(10例)、其他阳性菌组(11例)及培养阴性组(25例)。收集信息包括患儿出生史、诊断、治疗及结局等。本研究获得医院医学伦理委员会批准，患儿家长均知情同意。
在患儿入院后、治疗前无菌操作采集血液和脑脊液(CSF)各1～3 mL注入儿童专用培养瓶中，置于美国Bactec9120型全自动微生物培养仪进行培养，仪器报告阳性时从培养瓶中取出适量培养液转种于血液琼脂和巧克力色琼脂平板在50 mL/L二氧化碳环境下35 ℃培养16～18 h，菌株采用梅里埃VITEK–2 Compact鉴定系统进行鉴定。
急性期(确诊后1～3 d监测，第1次检查异常7 d后复查)使用美国尼高力Nicolet One Monitor 8导联(另加3个参考电极)脑功能监测仪进行监测和记录，监测时间为12～24 h，所有aEEG由脑电图专科医师负责分析。根据新生儿脑电图诊断标准[2]判断：轻度异常主要表现为背景活动紊乱，脑电活动波幅低平，高幅δ活动少，交替节律减少，成熟延迟；中度异常主要表现为在紊乱的背景活动上持续或反复地出现棘波、尖波、棘–慢、尖–慢综合波放电；重度异常表现为背景活动抑制，在电静息背景上爆发性慢波再抑制，伴反复或节律性痫样放电。
BAEP检查采用美国尼高力Nicolet Bravo诱发电位仪，使用扁平银电极，记录电极置于颅顶，参考电极置于同侧乳突，前额电极接地，电极阻抗<5 kΩ，所有新生儿于安静睡眠状态下检查。判断指标[3]：(1) Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潜伏期及波间期值>
＋3 s为异常；(2)Ⅴ/Ⅰ比值<0.5，各波幅相对波幅差>50%，各波潜伏期、峰间期>0.43 ms为异常；(3)Ⅴ波反应阈值：<39 dBnHL正常，40 dBnHL为可疑异常，41～60 dBnHL为轻度异常，61～89 dBnHL为中度异常，90～103 dBnHL为重度异常。
检查前常规由麻醉科医师对患儿进行镇静。患儿取仰卧位，采用飞利浦Philips Achieva–1.5T双梯度超导型磁共振扫描仪及多控阵SENSE–Body表面线圈对样本头颅常规作横轴位、矢状位、冠状位扫描，层厚3.0 mm，选用T1加权像和T2加权像。
应用SPSS 20.0软件进行统计分析，计数资料比较采用单项有序分类资料χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
60例患儿中，29例(48.3%)血培养阳性，14例(23.3%)CSF培养阳性(表1)；其中8例血培养和CSF培养均阳性且病原菌相同。血培养阳性者中，以革兰阳性菌居多，分别为无乳链球菌11例，表皮葡萄球菌2例，金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、粪肠球菌和明串珠菌各1例。革兰阴性菌为大肠埃希菌9例，黏质沙雷菌、阴沟肠杆菌和肺炎克雷伯菌各1例。CSF培养阳性者为无乳链球菌和大肠埃希菌各5例。血培养与CSF培养同时阳性8例中，4例为大肠埃希菌，2例为无乳链球菌，1例为金黄色葡萄球菌，1例为黏质沙雷菌。药敏结果显示无乳链球菌对青霉素、氨苄西林、广谱青霉素、第1代头孢菌素、第2代头孢菌素、头孢曲松、万古霉素均100%敏感，而大肠埃希菌产超广谱β内酰胺酶(ESBL酶)比例>50%，对氨苄西林/舒巴坦耐药率>50%。
细菌性脑膜炎新生儿血培养及脑脊液培养细菌分布结果
The results of pathogens cultured from blood and cerebrospinal fluid in neonatal bacterial meningitis
细菌性脑膜炎新生儿血培养及脑脊液培养细菌分布结果
The results of pathogens cultured from blood and cerebrospinal fluid in neonatal bacterial meningitis
| 细菌名称 | 血培养株数 | 脑脊液培养株数 |
|---|---|---|
| 无乳链球菌 | 11 | 5 |
| 大肠埃希菌 | 9 | 5 |
| 表皮葡萄球菌 | 2 | 0 |
| 肺炎克雷伯菌 | 1 | 0 |
| 产酸克雷伯菌 | 0 | 1 |
| 金黄色葡萄球菌 | 1 | 1 |
| 凝固酶阴性葡萄球菌 | 1 | 0 |
| 黏质沙雷菌 | 1 | 1 |
| 明串珠菌 | 1 | 0 |
| 粪肠球菌 | 1 | 1 |
| 阴沟肠杆菌 | 1 | 0 |
57例患儿(除外3例未行aEEG检测者)aEEG总异常率为61.4%，其中大肠埃希菌感染组总异常率80.0%，高于其他组，且以中重度损害为主(表2)。无乳链球菌组、其他阳性细菌组与培养阴性组异常率比较差异均无统计学意义(χ2＝0.048，P＝0.827; χ2＝0.237，P＝0.626)，而大肠埃希菌组与培养阴性组异常率比较差异有统计学意义(χ2＝3.941，P＝0.047)。
细菌性脑膜炎新生儿振幅整合脑电图结果
The results of amplitude–integrated electroencephalogram in neonatal bacterial meningitis
细菌性脑膜炎新生儿振幅整合脑电图结果
The results of amplitude–integrated electroencephalogram in neonatal bacterial meningitis
| 病原 | 总例数 | 正常(例) | 轻度异常(例) | 中度异常(例) | 重度异常(例) | 异常率(%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 无乳链球菌 | 13 | 6 | 4 | 2 | 1 | 53.8 |
| 大肠埃希菌 | 10 | 2 | 2 | 3 | 3 | 80.0 |
| 其他细菌 | 10 | 4 | 3 | 1 | 2 | 60.0 |
| 培养阴性 | 24 | 10 | 7 | 6 | 1 | 58.3 |
57例患儿(除外3例因放弃治疗自动出院未行检查者)中BAEP异常48例，占84.2%(表3)。无乳链球菌感染组、其他培养阳性细菌感染组与培养阴性细菌感染组BAEP异常率比较差异均无统计学意义(χ2＝0.113，P＝0.737; χ2＝0.186，P＝0.666)；而大肠埃希菌感染组与培养阴性细菌感染组比较差异有统计学意义(χ2＝4.399，P＝0.036)。
细菌性脑膜炎新生儿脑干听觉诱发电位结果
The results of brainstem auditory evoked potential in neonatal bacterial meningitis
细菌性脑膜炎新生儿脑干听觉诱发电位结果
The results of brainstem auditory evoked potential in neonatal bacterial meningitis
| 病原 | 总耳数 | 正常 | 可疑损伤 | 轻度损伤 | 中度损伤 | 重度损伤 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 耳数 | 百分比(%) | 耳数 | 百分比(%) | 耳数 | 百分比(%) | 耳数 | 百分比(%) | 耳数 | 百分比(%) | ||
| 无乳链球菌 | 26 | 8 | 30.8 | 5 | 19.2 | 6 | 23.1 | 5 | 19.2 | 2 | 19.2 |
| 大肠埃希菌 | 20 | 4 | 20.0 | 3 | 15.0 | 0 | 0.0 | 6 | 30.0 | 7 | 35.0 |
| 其他细菌 | 20 | 6 | 30.0 | 3 | 15.0 | 6 | 30.0 | 5 | 25.0 | 0 | 0.0 |
| 培养阴性 | 48 | 14 | 29.2 | 7 | 14.6 | 12 | 25.0 | 12 | 25.0 | 3 | 6.3 |
57例患儿(除外3例因放弃治疗自动出院未行检查者)中头颅MRI总异常率为77.2%，其中脑积水为最常见并发症，45例异常患儿中有16例并脑积水，其中大肠埃希菌占6例；其次为硬膜下积液，有9例细菌性脑膜炎患儿并硬膜下积液(表4)；有5例患儿合并脑软化，大肠埃希菌占3例；其他并发症有脑水肿、室管膜炎、脑梗死、脑出血等。
细菌性脑膜炎新生儿头颅MRI检查结果(例)
The results of brain MRI in neonatal bacterial meningitis (n)
细菌性脑膜炎新生儿头颅MRI检查结果(例)
The results of brain MRI in neonatal bacterial meningitis (n)
| 病原 | 总例数 | 正常 | 脑膜强化 | 脑积水 | 硬膜下积液 | 脑软化 | 室管膜炎 | 脑水肿 | 脑梗死 | 脑出血 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 无乳链球菌 | 13 | 1 | 9 | 2 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| 大肠埃希菌 | 10 | 0 | 2 | 6 | 1 | 3 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| 其他细菌 | 10 | 3 | 4 | 2 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| 培养阴性 | 24 | 9 | 3 | 6 | 4 | 1 | 0 | 0 | 0 | 3 |
新生儿细菌性脑膜炎大多由新生儿脓毒症引起，病情进展迅速，并发症和后遗症的发生率高，病死率也高。新生儿细菌性脑膜炎一经确诊应及时给予有效治疗，尽量避免因治疗延迟或不当导致并发症的发生给患儿带来严重伤害。但有的患儿无脓毒症症状，而仅有暂时的菌血症，甚至血培养、脑脊液培养均无阳性发现，因此，及时的经验性治疗显得尤为重要。本研究显示，新生儿细菌性脑膜炎主要为无乳链球菌，其次为大肠埃希菌，根据药敏结果本研究对无乳链球菌感染患儿选用青霉素联合头孢曲松抗感染治疗，而对于大肠埃希菌感染患儿则选用美罗培南抗感染治疗，对其他病原明确的患儿主要参考药敏并结合临床用药，对于培养阴性的患儿则经验性应用氨苄西林、头孢噻肟、美罗培南等抗感染治疗。细菌性脑膜炎治疗疗程目前无统一标准，Molyneux等[4]进行一个多中心的双盲随机研究发现对于年龄1个月以上，肺炎链球菌、B型流感或脑膜炎奈瑟菌引起的细菌性脑膜炎患儿头孢曲松治疗5 d即可安全地停止用药，此外，也有研究建议革兰阴性杆菌疗程至少3周，革兰阳性球菌疗程至少2周，出现并发症则疗程相应延长4～8周[5]。糖皮质激素能抑制炎性因子的产生和释放，显著减少脑膜炎症以及后遗症的发生，在成人及儿童脑膜炎的应用较为普遍，但在新生儿的使用争议仍较大[6]。
细菌性脑膜炎急性期最常见的并发症是惊厥，可引起大脑代谢增加，从而导致弥散性脑损害。新生儿期惊厥常为微小发作或亚临床发作，因此，适时的脑功能监测尤为重要。在20世纪60年代末发展起来的aEEG因电极少、操作方便、受环境影响小，图形直观、容易分析等优势逐渐被国内外新生儿科医师接受并成为新生儿重症监护病房脑功能监测的重要手段，以aEEG为主要内容的脑功能监测被用于研究早产儿脑发育和预后预测[7]，足月儿脑损伤监测[8]及新生儿癫痫诊断[9]等，EEG的异常率与脑功能损伤程度有很高的相关性。有报道细菌性脑膜炎患者EEG的异常率为66.7%[10]，本研究显示新生儿细菌性脑膜炎脑电图总异常率为61.4%，大肠埃希菌组异常率要高于其他组，同时以中重度损伤为主，提示大肠埃希菌所致脑电损伤要较其他细菌感染严重，应引起重视。
细菌性脑膜炎是引起后天性失听的主要病因[11,12]，其引起听力损伤的原因是多方面的，如耳蜗内直接神经细胞损伤，急性炎症引起神经纤维损伤，炎性因子和血栓形成引起缺血损伤等。BAEP能客观、直接地评估脑干功能及听力[13,14]，且检查敏感性高，影响因素小，结果准确可靠，可用于评估细菌性脑膜炎脑干损伤及听力损害。BAEP检查为细菌性脑膜炎患儿提供了一种客观的方法来发现和辨别神经系统后遗症以及永久性的听力损伤，因此对细菌性脑膜炎患儿进行BAEP检查，对BAEP异常的患儿进行早期干预显得尤为重要。陈曦等[15]研究显示儿童细菌性脑膜炎急性期听觉异常的发生率约为40%，但本研究中57例患儿有84.2%的患儿BAEP异常，提示新生儿细菌性脑膜炎急性期听力损伤发生率较高，且与培养阴性的细菌性脑膜炎患儿相比，大肠埃希菌患儿重度听力损伤比率明显升高，提示大肠埃希菌引起的听力损伤较其他细菌显著。
新生儿细菌性脑膜炎初期即可出现脑水肿、脑出血、硬膜下积液等并发症，MRI检查可有助于新生儿细菌性脑膜炎的早期诊断及脑损伤程度判断，及时规范地给予相应治疗，可明显降低新生儿细菌性脑膜炎的病死率和神经系统后遗症发生率。有研究显示，1岁以下婴儿细菌性脑膜炎最常见的并发症为硬膜下积液和脑水肿[16]。本研究显示57例患儿中MRI总异常率为77.2%，其中脑积水为最常见并发症，44例异常患儿中有16例合并脑积水，其中大肠埃希菌占6例，其次为硬膜下积液，有9例细菌性脑膜炎患儿合并硬膜下积液。有5例合并脑软化，大肠埃希菌3例，提示大肠埃希菌脑膜炎易合并脑积水、脑软化。
aEEG、BAEP及头颅MRI检测均是无创性检测方法，aEEG主要反映的是大脑皮质的病变，BAEP主要反映的是听觉及听路的病变和脑干功能障碍，头颅MRI主要反映脑部结构改变，将3种检测方法结合起来检查对早期诊断、疗效和预后评估更有价值。本研究结合aEEG、BAEP及头颅MRI检查，结果显示大肠埃希菌所致细菌性脑膜炎脑功能损伤较其他病原所致细菌性脑膜炎发生率高且更严重，因此在临床上若细菌性脑膜炎患儿出现脑脊液或血培养大肠埃希菌阳性应引起高度重视，及早予以敏感抗生素治疗，同时对于临床怀疑大肠埃希菌感染的细菌性脑炎患儿也可及早使用美罗培南等大肠埃希菌敏感抗生素治疗，避免患儿急性期脑功能进一步损伤，减少远期并发症发生。
