赵德育; 刘红霞; 刘峰; 芮隽; 王莹; 陈鹏; 李羚; 周立娜; 王亚亭; 丁圣刚; 侯舒

doi:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2016.14.013

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• 药物与临床 •

雾化吸入重组人干扰素α2b治疗小儿毛细支气管炎有效性和安全性的随机对照多中心研究

中华实用儿科临床杂志, 2016,31(14) : 1095-1100. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2016.14.013

摘要

目的

探讨雾化吸入重组人干扰素α2b(rhIFNα2b)治疗小儿毛细支气管炎的治疗剂量、安全性和有效性。

方法

将2014年12月至2015年5月国内4家医院收治的毛细支气管炎患儿122例按照入院时间顺序依据DAS 3.0软件产生的各中心随机编号随机分为3组：对照组41例、低剂量组40例和高剂量组41例。对照组给予常规治疗；低剂量组在常规治疗基础上雾化吸入rhIFNα2b，10万IU/(kg·次)，2次/d；高剂量组在常规治疗基础上雾化吸入rhIFNα2b，20万IU/(kg·次)，2次/d。所有患儿观察1周，采用SPSS 19.0软件进行分析，比较3组患儿临床症状和体征评分、改善率、持续时间和有效率，并评估其安全性。

结果

122例患儿退出1例，剔除2例，实际收集有效病例119例，其中对照组40例，低剂量组39例，高剂量组40例。高剂量组第4－5天三凹征评分、第5－7天哮鸣音评分和总分、第7天咳嗽和喘息评分以及低剂量组第6天哮鸣音评分显著低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。治疗第7天，高剂量组和低剂量组总改善率分别为95.6%(264/276分)和90.3%(251/278分)，优于对照组总改善率[77.2%(207/268分)]，差异均有统计学意义(P均<0.05)；高剂量组治愈率和有效率分别为75.0%(30/40例)和100.0%(40/40例)，低剂量组治愈率和有效率分别为69.2%(27/39例)和97.4%(38/39例)，二者均显著高于对照组[22.5%(9/40例)和85.0%(34/40例)]，差异均有统计学意义(P均<0.05)。高剂量组临床指标消失时间和住院时间显著短于对照组[喘息：(4.00±1.43) d比(5.01±2.29) d、哮鸣音：(3.45±1.30) d比(4.96±2.7) d、三凹征：(1.52±1.08) d比(2.60±1.82) d、住院时间：(6.68±1.56) d比(7.75±2.56) d]，差异均有统计学意义(P均<0.05)，但低剂量组临床指标消失时间和住院时间与对照组[喘息(4.56±1.80) d比(5.01±2.29) d、哮鸣音：(4.06±2.15) d比(4.96±2.7) d、三凹征：(2.43±1.80) d比(2.60±1.82) d、住院时间：(6.92±1.26) d比(7.75±2.56) d]比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。雾化吸入rhIFNα2b治疗期间对患儿生命体征、血常规、尿常规、肝肾功能、心电图和胸部X光检查未发现不良反应。

结论

雾化吸入rhIFNα2b治疗小儿急性毛细支气管炎可显著提高治愈率和有效率，缩短症状消失时间和总病程，且高剂量组总体疗效好于低剂量组，安全性较高。

引用本文: 赵德育, 刘红霞, 刘峰, 等. 雾化吸入重组人干扰素α2b治疗小儿毛细支气管炎有效性和安全性的随机对照多中心研究 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2016, 31(14) : 1095-1100. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2016.14.013.

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毛细支气管炎是一种好发于1～6个月婴幼儿的常见下呼吸道感染性疾病^[1,2]，其中20%～40%的患儿会发展成为小儿哮喘^[3]。研究发现毛细支气管炎主要由呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、人偏肺病毒等RNA病毒感染引起^[4,5]，且呼吸道病毒感染是哮喘发生的危险因素^[5,6,7]，因此要积极对因治疗毛细支气管炎。但临床上目前缺少有效的抗RNA病毒药物，通常只能进行对症治疗。干扰素α具有广谱抗病毒活性，尤其对RNA病毒有效，其刺激细胞产生的抗病毒蛋白可以直接降解病毒基因组RNA^[8,9,10]。本研究旨在探讨雾化吸入rhIFNα2b治疗小儿毛细支气管炎的治疗剂量、有效性和安全性。现报道如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料

(1)纳入标准：首诊毛细支气管炎患儿，标准符合2014年美国儿科学会制定的《毛细支气管炎诊治指南》^[11]；年龄≤2岁，男女不限；发病至就诊时间≤96 h；入组前2周内未使用其他抗病毒药物或其他免疫调节制剂；取得患者家长同意，并签署知情同意书；经医院伦理委员会审核并批准。(2)排除标准(符合以下任何一条)：合并肺水肿、全身严重感染者；对干扰素存在过敏史者；肝、肾衰竭或心脏功能不全者等患有严重疾病者；合并癫痫或其他中枢神经系统疾病者；治疗期间合并使用其他抗病毒药物者。(3)退出标准：受试者纳入后发现不符合入选标准者；受试者发生严重不良事件；受试者依从性差；从医疗或受试者利益考虑不宜继续进行试验；受试者自己要求退出。

1.2　研究方法

采用前瞻性、随机、开放、对照、多中心研究方法。2014年12月至2015年5月参加本研究的4家单位共收集符合入组条件的住院患儿122例，患儿均按照入院时间顺序依据DAS 3.0软件产生的各中心随机编号分为3组：高剂量组41例、低剂量组40例和对照组41例。3组患儿均给予常规基础治疗：雾化吸入硫酸沙丁胺醇溶液[葛兰素史克，20 mL︰0.1 g(0.5%)，生产批号：fw0307]0.25 mL和布地奈德混悬液(阿斯利康制药有限公司，2 mL︰1 mg，批号：319130)0.5 mg，2次/d，合并细菌感染者给予抗生素治疗。低剂量组在常规治疗基础上雾化吸入rhIFNα2b注射液(安徽安科生物工程股份有限公司，300万IU/支，生产批号：20141223)10万IU/(kg·次)，2次/d，2次给药间隔>6 h；高剂量组在常规治疗基础上雾化吸入rhIFNα2b注射液20万IU/(kg·次)，2次/d，2次给药间隔>6 h。雾化方法：采用PARI空气压缩泵雾化器或氧驱动雾化器，将硫酸沙丁胺醇溶液、布地奈德混悬液或加入重组人干扰素α2b注射液溶于9 g/L生理盐水至总体积2.5 mL，调节流量>6 L/min，使全部药液在20 min内吸入完毕。3组患儿均连续用药5～7 d，观察期为7 d。

1.3　观察指标

(1)疗效指标：分别于治疗前、治疗1周内每天观察3组患儿临床症状和体征评分，并记录各临床表现持续时间和住院时间。临床症状和体征评分采用四度评分法^[12,13]，将患儿的主要临床症状(咳嗽、喘息、哮鸣音和三凹征)，按照轻重程度不同划分为0～3分4个等级，其中0分代表无咳嗽、喘息、哮鸣音和三凹征，1分代表轻度，2分代表中度，3分代表重度。(2)安全性指标：治疗期间每天观察3组患儿生命体征，包括体温、心率、呼吸频率。

1.4　疗效评价标准

(1)改善率^[14]：临床症状改善率＝(治疗前评分－治疗后评分)/治疗前评分×100%，总改善率＝(治疗前各临床症状评分总分－治疗后各临床症状评分总分)/治疗前各临床症状评分总分×100%。(2)有效率^[15]：治愈为用药1周内体温正常，咳嗽消失，肺部啰音和喘鸣音消失；有效为用药1周内咳喘减轻，肺内仍有少许干啰音和喘鸣音或消失；无效为1周后症状、体征无改变或1周后病情加重。治疗结束后记录3组患儿的疗效判定，其中总有效率＝治愈率＋有效率。(3)各临床症状消失时间和住院时间。

1.5　统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，计量资料用±s表示，组间治疗前后采用配对t检验，3组间比较采用ANOVA单因素方差分析，两两比较采用最小显著性差(LSD)检验，计数资料采用χ²检验，不同时间点采用两因素重复测量方差分析，不符合正态分布数据采用非参数秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　基线特征

本研究实际收集有效病例119例，对照组剔除1例用药前总分偏低患儿，低剂量组1例患儿中途退出，高剂量组剔除1例有甲状腺炎患儿。3组患儿性别、年龄、体质量比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。治疗前3组患儿咳嗽、喘息、哮鸣音、三凹征的症状和体征评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

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表1

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿治疗前一般资料比较

Table 1

Comparison of general information among the control group，the low－dose group and the high－dose group before treatment

表1

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿治疗前一般资料比较

Table 1

Comparison of general information among the control group，the low－dose group and the high－dose group before treatment

组别	例数	性别(例，男/女)	年龄(个月，±s)	体质量(kg，±s)
对照组	40	27/13	5.8±3.7	7.99±2.31
低剂量组	39	24/15	6.0±3.5	8.39±1.98
高剂量组	40	31/9	6.3±4.7	7.96±1.73
F/χ²值		2.404	0.158	0.555
P值		0.301	0.854	0.576

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表2

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿治疗前后临床症状和体征评分比较(分，±s)

Table 2

Comparison of clinical symptoms and physical sign scores among the control group，the low－dose group and the high－dose group before and after treatment(score，±s)

表2

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿治疗前后临床症状和体征评分比较(分，±s)

Table 2

Comparison of clinical symptoms and physical sign scores among the control group，the low－dose group and the high－dose group before and after treatment(score，±s)

时间	咳嗽			喘息			哮鸣音
时间	对照组(例数＝40)	低剂量组(例数＝39)	高剂量组(例数＝40)	对照组(例数＝40)	低剂量组(例数＝39)	高剂量组(例数＝40)	对照组(例数＝40)	低剂量组(例数＝39)	高剂量组(例数＝40)
用药前	2.20±0.56	2.21±0.47	2.20±0.56	1.88±0.33	2.03±0.49	1.98±0.42	1.93±0.66	1.97±0.71	1.98±0.62
用药1 d	2.13±0.46^a	2.13±0.52^a	2.10±0.59^a	1.80±0.46^a	1.85±0.49^a	1.93±0.53^a	1.78±0.66^a	1.85±0.74^a	1.83±0.59^a
用药2 d	1.90±0.50^a	1.87±0.52^a	1.80±0.65^a	1.58±0.59^a	1.69±0.57^a	1.50±0.55^a	1.48±0.68^a	1.51±0.68^a	1.40±0.59^a
用药3 d	1.63±0.59^a	1.56±0.50^a	1.48±0.60^a	1.23±0.48^a	1.21±0.61^a	1.13±0.61^a	1.05±0.60^a	1.08±0.70^a	1.00±0.64^a
用药4 d	1.45±0.60^a	1.33±0.53^a	1.20±0.61^a	0.95±0.55^a	0.90±0.55^a	0.85±0.58^a	0.90±0.50^a	0.59±0.68^a	0.65±0.58^a
用药5 d	1.10±0.50^a	0.90±0.55^a	0.85±0.36^a	0.75±0.63^a	0.62±0.63^a	0.55±0.50^a	0.63±0.59^a	0.41±0.68^a	0.28±0.51^ab
用药6 d	0.85±0.74^a	0.59±0.55^a	0.58±0.50^a	0.40±0.50^a	0.31±0.47^a	0.35±0.48^a	0.45±0.55^a	0.23±0.48^ab	0.10±0.30^ab
用药7 d	0.55±0.64^a	0.36±0.54^a	0.28±0.45^ab	0.28±0.55^a	0.15±0.37^a	0^ab	0.30±0.42^a	0.13±0.34^a	0^ab

时间	三凹征			总分
时间	对照组(例数＝40)	低剂量组(例数＝39)	高剂量组(例数＝40)	对照组(例数＝40)	低剂量组(例数＝39)	高剂量组(例数＝40)
用药前	1.45±0.60	1.57±0.51	1.50±0.41	6.73±1.72	7.13±1.75	7.08±1.45
用药1 d	1.30±0.57^a	1.17±0.58^a	1.08±0.70^a	6.35±1.59^a	6.54±1.64^a	6.55±1.65^a
用药2 d	0.85±0.67^a	0.74±0.86^a	0.60±0.65^a	5.38±1.60^a	5.51±1.82^a	5.08±1.72^a
用药3 d	0.55±0.47^a	0.48±0.67^a	0.28±0.46^a	4.15±1.37^a	4.23±1.83^a	3.78±1.54^a
用药4 d	0.43±0.22^ac	0.39±0.58^a	0.12±0.33^ab	3.50±1.34^a	3.05±1.72^a	2.78±1.42^a
用药5 d	0.22±0.31^a	0.17±0.39^a	0.04±0.20^ab	2.58±1.52^a	2.03±1.65^a	1.70±1.04^ab
用药6 d	0.05±0.22^a	0.44±0.21^a	0^a	1.73±1.58^a	1.15±1.33^a	1.03±1.10^ab
用药7 d	0.05±0.22^a	0^a	0^a	1.15±1.59^a	0.64±1.09^a	0.28±0.45^ab

注：^a与用药前比较，P<0.05；^b与对照组比较，P<0.05；^c与低剂量组比较，P<0.05　^aCompared with before treatment，P<0.05；^bcompared with control group，P<0.05；^ccompared with the low－dose group，P<0.05

2.2　有效性评价

2.2.1　3组患儿临床症状和体征评分比较

高剂量组第4－5天三凹征评分、第5－7天哮鸣音评分和总分、第7天咳嗽和喘息评分及低剂量组第6天哮鸣音评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)，见表2。

2.2.2　3组患儿症状和体征改善率比较

治疗第7天，高剂量组和低剂量组总改善率分别为95.6%(264/276分)和90.3%(251/278分)，优于对照组总改善率77.2%(207/268分)，差异均有统计学意义(P均<0.05)。治疗第7天，高剂量组在咳嗽、喘息和哮鸣音的症状改善率方面均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)；低剂量组在喘息、哮鸣音方面优于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，但二者在咳嗽、三凹征改善率方面差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表3。

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表3

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿临床症状改善率比较(%，±s)

Table 3

Comparison of improvement rate of clinical symptoms among the control group，low－dose group and high－dose group of children(%，±s)

表3

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿临床症状改善率比较(%，±s)

Table 3

Comparison of improvement rate of clinical symptoms among the control group，low－dose group and high－dose group of children(%，±s)

组别	例数	咳嗽	喘息	哮鸣音	三凹征	总改善率
对照组	40	73.3±33.2	85.0±30.0	83.3±33.3	95.0±22.0	77.2±21.9
低剂量组	39	81.6±29.3	92.7±17.1^a	91.4±25.3^a	100.0±0.0	90.3±16.5^a
高剂量组	40	86.3±25.1^a	100.0±0.0^a	100.0±0.0^a	100.0±0.0	95.6±8.8^a
F值		2.026	5.490	5.192	1.207	12.818
P值		0.137	0.005	0.007	0.306	0.000

注：^a与对照组比较，P<0.05　^aCompared with control group，P<0.05

2.2.3　3组患儿有效率比较

治疗第7天，高剂量组、低剂量组治愈率和有效率均显著高于对照组，组间差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

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表4

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿临床疗效比较[例(%)]

Table 4

Comparison of clinical efficacy among the control group，low－dose group and high－dose group[n(%)]

表4

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿临床疗效比较[例(%)]

Table 4

Comparison of clinical efficacy among the control group，low－dose group and high－dose group[n(%)]

组别	例数	治愈	有效	无效	总有效率
对照组	40	9(22.5)	25(62.5)	6(15.0)	34(85.0)
低剂量组	39	27(69.2)^a	11(28.2)	1(2.6)	38(97.4)^a
高剂量组	40	30(75.0)^bc	10(25.0)	0(0.0)	40(100.0)^bc

注：^a与对照组比较，χ²＝17.385、3.782，P＝0.000、0.048；^b与对照组比较，χ²＝22.064、6.486，P＝0.000、0.011；^c低剂量组与高剂量组比较，χ²＝0.327、1.039，P＝0.567、0.308　^aCompared with control group，χ²＝17.385，3.782，P＝0.000，0.048；^bcompared with control group，χ²＝0.327，1.039，P＝0.567，0.308；^ccompared with the low－dose group，χ²＝0.327，1.039，P＝0.567，0.308

2.2.4　3组患儿临床指标消失时间比较

雾化吸入rhIFNα2b高剂量组在临床指标消失时间及住院时间方面优于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)，而低剂量组与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

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表5

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿各临床指标消失时间比较(d，±s)

Table 5

Comparison of clinical parameters disappearance time among the control group，low－dose group and high－dose group of children(d，±s)

表5

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿各临床指标消失时间比较(d，±s)

Table 5

Comparison of clinical parameters disappearance time among the control group，low－dose group and high－dose group of children(d，±s)

组别	例数	喘息	哮鸣音	三凹征	住院时间
对照组	40	5.01±2.29	4.96±2.72	2.60±1.82	7.75±2.56
低剂量组	39	4.56±1.80	4.06±2.15	2.43±1.80	6.92±1.26
高剂量组	40	4.00±1.43^a	3.45±1.30^a	1.52±1.08^ab	6.68±1.56^a
F值		3.394	5.052	5.243	3.555
P值		0.037	0.008	0.007	0.032

注：^a与对照组比较，P<0.05；^b与低剂量组比较，P<0.05　^aCompared with control group，P<0.05；^bcompared with low－dose group，P<0.05

2.3　3组患儿安全性评价

高剂量组、低剂量组呼吸频率与对照组比较差异无统计学意义(P均>0.05)(表6)。治疗后的心电图、尿常规、血常规、血液生化检测指标和胸部X光片检查均未见异常，见表7、表8。治疗过程中，患儿均未见严重不良事件。高剂量组2例患儿出现腹泻；低剂量组2例患儿出现腹泻，1例出现轻度贫血；对照组1例患儿出现腹泻，所有不良反应事件均与研究药物无关。治疗前，对照组4例患儿发热，低剂量组1例患儿发热，高剂量组4例患儿发热。治疗过程中，对照组在治疗前5 d均出现发热病例(10例)，低剂量组治疗前2 d 3例发热，高剂量组无一例患儿发热。所有发热病例给予退热药治疗后，体温均恢复正常。

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表6

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿用药前后生命体征分析(±s)

Table 6

Comparison of vital signs among the control group，low－dose group and high－dose group before and after treatment(±s)

表6

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿用药前后生命体征分析(±s)

Table 6

Comparison of vital signs among the control group，low－dose group and high－dose group before and after treatment(±s)

时间	体温(℃)			心率(次/min)			呼吸频率(次/min)
时间	对照组(例数＝40)	低剂量组(例数＝39)	高剂量组(例数＝40)	对照组(例数＝40)	低剂量组(例数＝39)	高剂量组(例数＝40)	对照组(例数＝40)	低剂量组(例数＝39)	高剂量组(例数＝40)
用药前	36.90±0.53	36.79±0.36	36.80±0.53	130.45±9.33	130.59±10.24	127.65±8.68	39.80±7.80	40.69±8.42	41.23±6.37
用药1 d	36.81±0.52	36.72±0.29	36.75±0.31	130.18±7.56	129.89±9.86	129.18±6.19	38.28±6.64	38.32±6.96	38.33±6.52
用药2 d	36.65±0.32	36.81±0.59	36.92±4.65	127.93±8.32	129.47±9.53	127.68±6.13	37.05±6.30^a	37.50±5.95^a	36.43±5.44^a
用药3 d	36.64±0.36	36.63±0.32	36.71±0.28	126.95±9.26	127.11±9.43	127.13±7.15	35.48±5.00^a	35.39±4.77^a	35.85±5.51^a
用药4 d	36.70±0.46	36.65±0.28	36.71±0.29	126.90±8.01	126.53±8.97	126.59±7.30	34.38±5.12^a	35.21±5.05^a	35.90±6.44^a
用药5 d	36.62±0.35	36.60±0.26	36.61±0.34	124.54±934	126.65±9.11	125.67±6.05	33.62±4.66^a	34.30±4.43^a	34.53±5.46^a
用药6 d	36.59±0.25	36.59±0.26	36.68±0.27	125.94±7.95	127.28±10.62	125.27±7.59	33.68±4.52^a	34.63±5.47^a	34.73±6.00^a
用药7 d	36.61±0.22	36.57±0.30	36.69±0.26	125.00±8.88	126.80±8.10	126.58±6.22	34.91±5.07^a	34.65±4.96^a	34.74±5.29^a

注：^a与治疗前比较，P<0.05　^aCompared with control group，P<0.05

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表7

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿治疗前后血常规比较(±s)

Table 7

Comparison of bloods routine among the control group，low－dose group and high－dose group before and after treatment(±s)

表7

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿治疗前后血常规比较(±s)

Table 7

Comparison of bloods routine among the control group，low－dose group and high－dose group before and after treatment(±s)

组别	例数	白细胞(×10⁹/L)		红细胞(×10¹²/L)		血红蛋白(g/L)		血小板(×10⁹/L)
组别	例数	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
对照组	40	9.47±3.38	10.11±4.37	4.30±0.60	4.19±0.55	111.97±11.73	111.97±12.79	329.08±96.41	461.23±168.21
低剂量组	39	9.02±3.19	10.07±2.54	4.39±0.58	4.36±0.43	115.65±12.96	114.62±9.43	331.22±120.18	458.21±172.32
高剂量组	40	9.04±2.95	10.60±3.26	4.45±0.60	4.35±0.39	115.47±12.22	111.95±22.66	344.81±114.93	485.19±158.29
F值		0.255	0.286	0.647	1.697	1.131	0.361	0.236	0.314
P值		0.776	0.752	0.525	0.188	0.326	0.698	0.790	0.731

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表8

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿治疗前后肝、肾功能比较(±s)

Table 8

Comparison of hepatic and renal functions among the control group，low－dose group and high－dose group before and after treatment(±s)

表8

对照组、低剂量组和高剂量组毛细支气管炎患儿治疗前后肝、肾功能比较(±s)

Table 8

Comparison of hepatic and renal functions among the control group，low－dose group and high－dose group before and after treatment(±s)

组别	例数	ALT(U/L)		AST(U/L)		BUN(mmol/L)		Cr(μmol/L)
组别	例数	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
对照组	40	31.82±13.94	32.60±15.05	48.72±16.71	46.80±11.60	3.33±5.39	3.27±5.70	23.01±10.54	25.49±13.32
低剂量组	39	36.86±21.63	34.32±13.61	51.38±23.64	49.05±17.79	2.43±1.17	2.76±1.19	24.40±9.34	25.49±13.32
高剂量组	40	28.48±16.02	30.63±13.36	43.77±20.28	42.53±9.47	2.78±1.41	2.70±0.83	25.81±9.79	25.89±9.27
F值		2.302	0.684	1.423	2.426	0.748	0.337	0.799	0.014
P值		0.105	0.506	0.245	0.093	0.475	0.715	0.452	0.986

注：ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；BUN：血尿素氮；Cr：肌酐　ALT：alanine aminotransferase；AST：aspartate aminotransferase；BUN：blood urea nitrogen；Cr：creatinine

3　讨论

毛细支气管炎主要为病毒感染引起的下呼吸道疾病^[16]，目前对毛细支气管炎尚无特效抗病毒药物，临床上主要以吸入支气管扩张剂等对症治疗为主。既往有研究采用利巴韦林对毛细支气管炎患儿进行抗病毒治疗，然而大量研究均显示利巴韦林疗效不佳，且不良反应较多^{[17,18,19,20,21]}，国外指南不建议使用利巴韦林治疗毛细支气管炎^[21,22]。

干扰素α是一种广谱抗病毒药物，通过与靶细胞膜上受体结合刺激细胞产生抗病毒蛋白而发挥抗病毒作用。国外研究证实干扰素α对几乎所有病毒均有明显的抑制作用，尤其对RNA病毒有效^[23,24,25]。呼吸道黏膜系统和肺部是病毒入侵机体内的重要门户，呼吸道黏膜表皮细胞、上皮细胞以及肺部均含有丰富的Ⅰ型干扰素受体^[26]，以有效防范病毒的入侵。因此从理论上看，雾化吸入IFNα可有效抵抗呼吸道病毒的感染。Wyde等^[27]研究表明体外收集的IFNα雾化液和吸入IFNα雾化液的大鼠肺中均有抗病毒活性，在给药24～48 h吸入到大鼠肺中的干扰素逐渐降解并消失。Giosuè等^[28]采用剂量递增法给健康非抽烟成年人雾化吸入rhIFNα，发现当一次性雾化吸入3万IU rhIFNα时，血清抗病毒蛋白水平显著增加，提示雾化吸入IFNα可以有效发挥直接抗病毒作用，并有效规避免疫损伤。此外，IFNα2b属于抗病毒高活性干扰素亚型，有研究表明其刺激细胞产生的抗病毒蛋白水平明显高于已上市的其他α干扰素亚型^[29]。

研究表明，临床已经有雾化吸入rhIFNα2b治疗小儿毛细支管炎的报道^[30,31]。而这些报道均为临床经验总结，缺乏相关多中心的系统报道。鉴于此，开展了此项多中心临床研究，并根据雾化吸入IFNα有效性和安全性确定使用的剂量^[28,32]。本研究显示，高剂量组第4－5天三凹征评分、第5－7天哮鸣音评分和总分、第7天咳嗽和喘息评分以及低剂量组第6天哮鸣音评分显著低于对照组，提示雾化吸入rhIFNα2b能够显著改善患儿的临床症状和体征，且高剂量组优于低剂量组。同时，本研究发现雾化吸入高剂量rhIFNα2b对患儿咳嗽、喘息、哮鸣音和总改善率的方面作用明显，而低剂量组患儿的咳嗽和三凹征的改善作用不明显，而上述临床症状和体征正是毛细支气管炎患儿的典型特征^[33]。有效性方面，高剂量组和低剂量组治愈率、总有效率均显著高于对照组，与陈继业等^[30]的研究结论相一致。高剂量组喘息消失时间、哮鸣音消失时间、三凹征消失时间和住院时间与对照组相比均显著缩短，但低剂量组患儿各临床指标消失时间无显著缩短。毛细支气管炎患儿吸入糖皮质激素类药物通常会抑制自体抗病毒干扰素的产生^[34]，且干扰素对病毒早期复制的抑制作用更为明显^[35,36,37]，因此，建议对于毛细支气管炎患儿尽可能在早期给予高剂量IFNα雾化治疗，从而有效控制症状、缩短治疗时间，并可能会改善毛细支气管炎的预后，预防小儿哮喘的发生^[38]。

本研究显示在治疗期间患儿的生命体征稳定，治疗后的心电图、尿常规、胸部X光片检查均未见异常，治疗前后的血常规和血液生化检测指标均在正常范围，治疗期间亦无严重不良事件发生，提示雾化吸入rhIFNα2b对儿童治疗安全有效，且高剂量组也显示出良好的安全性和耐受性。另外，体温检测结果提示雾化吸入rhIFNα2b未出现发热、头痛等流感样症状。Maasilta等^[32]报道也证实肺癌患者吸入(1～18)×10⁶ IU重组人干扰素α患者中均未在血液中检测出干扰素α，也没有出现头痛、发热和肌肉酸痛等不良反应。

综上，本研究表明雾化吸入20万IU/kg剂量rhIFNα2b治疗小儿急性毛细支气管炎可显著提高治愈率和有效率，缩短症状消失时间和住院时间，且安全性良好，值得临床应用。

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贡献者信息

赵德育

210008　南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科

刘红霞

210008　南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科

刘峰

210008　南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科

芮隽

210008　南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科

王莹

430016　武汉市儿童医院呼吸科

陈鹏

430016　武汉市儿童医院呼吸科

李羚

214000　江苏　无锡，南京医科大学附属无锡人民医院儿童医院呼吸科

周立娜

214000　江苏　无锡，南京医科大学附属无锡人民医院儿童医院呼吸科

王亚亭

230032　合肥，安徽医科大学第一附属医院儿科

丁圣刚

230032　合肥，安徽医科大学第一附属医院儿科

侯舒

230032　合肥，安徽医科大学第一附属医院儿科

通信作者

赵德育

210008　南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科

Email：zhaodeyu98@126.com

关键词

重组人干扰素α2b; 毛细支气管炎; 雾化吸入; 临床症状评分; 多中心研究;

历史

出版日期：2016-07-20

收稿日期：2016-01-21

本文编辑

周二强

Drugs and Clinic

Multicenter and random clinical study on efficacy and safety of atomization inhalation recombinant human interferon α2b in treatment of children with bronchiolitis

Deyu Zhao, Hongxia Liu, Feng Liu, Jun Rui, Ying Wang, Peng Chen, Ling Li, Lina Zhou, Yating Wang, Shenggang Ding, Shu Hou

Published 2016-07-20

Cite as Chin J Appl Clin Pediatr, 2016, 31(14): 1095-1100. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2016.14.013

Abstract

Objective

To explore the optimum dose, effectiveness and safety of atomization inhalation recombinant human interferon α2b (rhIFNα2b) in the treatment of children with bronchiolitis.

Methods

A total of 122 cases of bronchiolitis children treated in 4 hospitals from December 2014 to May 2015 were selected, according to admission time sequence based on random Numbers DAS 3.0 software produced by various centers, all children were randomly divided into a control group (41 cases), the low-dose group (40 cases) and the high-dose group (41 cases). The control group was given conventional treatment; the low-dose group received atomization inhalation rhIFNα2b, 1×10⁵ IU/(kg·time), 2 times/d, based on the conventional treatment; the high-dose group received inhalation rhIFNα2b, 2×10⁵ IU/(kg·time), 2 times/d, based on the conventional atomization treatment.All children were observed for 1 week.The statistical data were analyzed by SPSS 19.0 software.The score of clinical symptoms and signs, improvement rate of symptoms and signs, effective rate, and duration of clinical symptoms and signs among 3 groups were compared.The safety of atomization inhalation rhIFNα2b was evaluated during treatment.

Results

In this study, 1 case was dropped out on its own, 2 cases of children were excluded, 119 cases were effective, including 40 cases in the high-dose group, 39 cases in the low-dose group and 40 cases in the control group.From the 4^th to the 5^th day, the three depression signs' score, from the 5^th to the 7^th day the wheezing rale score and total scores, and in 7^th day the cough and wheezing scores in the high-dose group were significantly lower than those of the control group (all P<0.05), and in 6^th day the wheezing rale score in the low-dose group was significantly lower than that of the control group (P<0.05). The total improvement rate of symptoms and signs in 7^th day was 95.6%(264/276 score) in the high-dose group and 90.3%(251/278 score) in the low-dose group, which were significantly higher than that[77.2%(207/268 score)] in the control group, and there were significant differences (all P<0.05). The cure rate and total effective rate of the high-dose group[75.0% (30/40 cases)and 100.0%(40/40 cases)] and those of the low-dose group[69.2% (27/39 cases)and 97.4%(38/39 cases)]were significantly higher than those of the control group[22.5%(9/40 cases)and 85.0%(34/40 cases)], and the differences were statistically significant(all P<0.05). The disappearance time of clinical symptoms, signs and hospital stay time of the high-dose group were significantly shorter than those of the control group[wheezing: (4.00±1.43) d vs (5.01±2.29) d, wheezes: (3.45±1.30) d vs (4.96±2.7) d, three depression signs: (1.52±1.08) d vs (2.60±1.82) d, hospital stay: (6.68±1.56) d vs (7.75±2.56) d] (all P<0.05), but there was no significant difference statistically between the low-dose group and the control group[wheezing (4.56±1.80) d vs (5.01±2.29) d, wheezes: (4.06±2.15) d vs (4.96±2.7) d, three depression signs: (2.43±1.80) d vs (2.60±1.82) d, hospital stay: (6.92±1.26) d vs (7.75±2.56) d] (all P>0.05). No adverse drug reaction was observed during treatment of atomization inhalation rhIFNα2b by detecting the vital signs, routine blood test, routine urine test, liver and kidney function, electrocardiogram and Chest X-ray.

Conclusions

Atomization inhalation rhIFNα2b in treatment of children's bronchiolitis can significantly improve the cure rate and efficiency rate, relieve the symptoms, shorten the duration of symptoms and signs, without any adverse reactions, and the total efficacy of the high-dose group is superior to that of the low-dose group.

Key words:

Recombinant human interferon α2b; Bronchiolitis; Atomization inhalation; Clinical symptom score; Multi center study

Contributor Information

Deyu Zhao

Department of Respiratory, Nanjing Children's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210008, China

Hongxia Liu

Department of Respiratory, Nanjing Children's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210008, China

Feng Liu

Department of Respiratory, Nanjing Children's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210008, China

Jun Rui

Department of Respiratory, Nanjing Children's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210008, China

Ying Wang

Department of Respiratory, the Children's Hospital of Wuhan, Wuhan 430016, China

Peng Chen

Department of Respiratory, the Children's Hospital of Wuhan, Wuhan 430016, China

Ling Li

Department of Respiratory, Children's Hospital of Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Wuxi 214000, Jiangsu Province, China

Lina Zhou

Department of Respiratory, Children's Hospital of Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Wuxi 214000, Jiangsu Province, China

Yating Wang

Department of Pediatrics, the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230032, China

Shenggang Ding

Department of Pediatrics, the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230032, China

Shu Hou

Department of Pediatrics, the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230032, China

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