分析应用《儿童肝母细胞瘤多学科诊疗规范》(武汉方案)治疗肝母细胞瘤(HB)的临床疗效,评估该方案的可行性和有效性,为进一步优化HB治疗方案提供依据。
回顾性分析2008年1月至2013年12月上海交通大学医学院附属新华医院收治并纳入武汉方案治疗的47例HB患儿的临床、影像、病理、化疗及手术记录,分析上述因素对预后的影响。
47例患儿(男33例,女14例),男女比例为2.4︰1.0,中位诊断年龄为13.3(1.3~126.0)个月。5年总体生存率为(83.5±5.9)%,5年无事件生存率为(76.2±6.3)%,高危组和标危组5年总体生存率分别为(59.2±16.9)%和(91.2±4.9)%。单因素分析提示发病年龄≤3岁(P=0.001)、手术完整切除(P=0.000)、确诊时无肝外转移(P=0.002)、新辅助化疗后延期手术(P=0.000)的患儿预后较好。多因素分析提示手术完整切除[北美儿童肿瘤协作组(COG) Ⅰ期,r=0.064,95%CI 0.007~0.565,P=0.013]可作为判断预后的独立因素。本组仅1例(2.1%)患儿在治疗过程中因并发严重感染死亡。
化疗可有效提高手术切除的完整率,应用武汉方案治疗儿童HB的不良反应较小,总体生存率及无病生存率接近国外文献报道的水平,说明该方案对治疗我国HB患儿具有一定的有效性和可行性,但方案仍需要对手术切除指征、按照危险度分层化疗等方面进一步优化。
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肝母细胞瘤(HB)是儿童期最常见的肝脏恶性肿瘤[1],20世纪70年代初期,HB的唯一治疗方式为手术切除肿瘤,长期生存率仅为20%~30%[2]。1982年Evans等[3]首次提出新辅助化疗的概念,随着新辅助化疗及术后化疗逐渐纳入HB治疗的模式中,HB患儿的长期生存率已提高至70%~80%[4,5]。参照国外HB协作组的治疗经验[6,7]并结合我国国情,在中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会指导下,由上海交通大学医学院附属新华医院牵头起草了《儿童肝母细胞瘤多学科诊疗规范》(简称武汉方案)。为评估该方案的可行性和有效性,现回顾性分析2008年至2013年在上海交通大学医学院附属新华医院确诊并纳入武汉方案治疗的47例HB患儿的临床特征及预后因素,为优化治疗方案提供依据。
选择2008年1月1日至2013年12月31日上海交通大学医学院附属新华医院诊断并纳入武汉方案治疗的47例HB患儿。男33例,女14例,男女比例为2.4︰1.0。研究对象的纳入标准:(1)确诊时年龄≤14岁;(2)经肿块穿刺活检或手术切除病理组织学确诊为HB的初治患者;(3)至少完成武汉方案中1个或1个以上的化疗疗程。排除标准:(1)病理学诊断为其他肿瘤;(2)武汉方案化疗疗程<1个的患儿。对于就诊时活检或手术切除肿块风险较大的患儿,综合其发病年龄、临床表现、影像学资料和血清甲胎蛋白(AFP)水平,临床诊断为HB,在给予新辅助化疗后,经术后病理证实为HB。病理分型采用世界卫生组织(WHO)标准[8],分为单纯胎儿型、胎儿与胚胎混合型、粗小梁型、小细胞未分化型、上皮与间叶混合型和伴有畸胎瘤特征的混合型。确诊后患儿采用PRETEXT(pretreatment extent of disease)分期[9]评估是否可以进行手术治疗,而在术后采用北美儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group,COG)分期[10]评估手术切除情况。本研究经医院伦理委员会审议批准。为了评估不同危险度患儿接受武汉方案的临床疗效,本研究参照欧州国际儿童肝脏肿瘤协作组(International Childhood Liver Tumors Strategy Group,SIOPEL)协作组危险度分组标准,将本组HB患儿回顾性的分为标危组和高危组[11]。
对于疑诊为HB的患儿,经脏器功能及肿块的可切除性评估,如影像学提示PRETEXT分期为Ⅰ期的患儿,可先行手术切除肿块,并予以术后化疗;如PRETEXT分期为Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期,则予以新辅助化疗。首选C5V方案化疗,每2个疗程进行疗效评估。评估内容包括体格检查、影像学检查(腹部B超、CT或MRI)和血清AFP水平,根据上述结果将患儿分为:完全缓解(CR),部分缓解(PR),疾病稳定(SD),疾病进展(PD)或复发[12]。若提示患儿SD或PD时,则改用PLADO方案化疗,具体化疗方案见表1。根据体格检查、影像学及AFP水平评估,化疗后2~6个疗程施行延期手术,术后巩固化疗,总疗程不超过10个。
药物 | 剂量及用法 | ||
---|---|---|---|
C5V方案(首选) | |||
第1天 | 顺铂(Cisplatin,CDDP) | >1岁:90 mg/(m2·d),静脉滴注 | |
<1岁:3 mg/(kg·d),静脉滴注 | |||
第2天 | 长春新碱(Vincristine,VCR) | 每次1.5 mg/m2 (单次最大剂量≤2 mg,静脉推注) | |
第2天 | 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU) | 600 mg/(m2·d),静脉滴注 | |
PLADO方案(备选) | |||
第1天 | 顺铂(Cisplatin,CDDP) | 80 mg/(m2·d),24 h持续静脉滴注 | |
第2-3天 | 多柔比星(Doxorubicin,DOXO) | 30 mg/(m2·d),24 h持续静脉滴注 |
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析,生存率评价采用Kaplan-Meier生存分析法,单因素分析采用Log-rank检验,多因素分析采用Cox回归分析,P<0.05为差异有统计学意义。无事件生存率(EFS)时间在以下情况时终止:PD、复发(肝脏、肺、脑等)、放弃(定义为治疗中无其他事件但自动终止治疗者)或死亡。总体存活率(OS)时间在患儿死亡发生时终止。失访定义为治疗结束后超过6个月未随访(随访包括门诊或电话或信访)。生存时间统计从患儿确诊至实际末次随访时间,随访时间截至2014年12月31日。
47例纳入分析的患儿中位诊断年龄为13.3(1.3~126.0)个月,中位随访时间37.9(3.2~90.8)个月,临床特征见表2。
类别 | 例数 | 百分比(%) | |
---|---|---|---|
首发临床表现 | 腹部包块 | 31 | 66.0 |
腹胀 | 9 | 19.1 | |
腹痛 | 5 | 10.6 | |
发热 | 1 | 2.1 | |
黄疸 | 1 | 2.1 | |
诊断方法 | 病理诊断 | 44 | 93.6 |
临床诊断 | 3 | 6.4 | |
病理分型 | 单纯胎儿型 | 8 | 18.6 |
胎儿与胚胎混合型 | 18 | 41.9 | |
上皮与间叶混合型 | 15 | 34.9 | |
粗小梁型 | 1 | 2.3 | |
伴有畸胎瘤特征的混合型 | 1 | 2.3 | |
甲胎蛋白水平 | 100~100 000 μg/L | 11 | 23.4 |
>100 000 μg/L | 36 | 76.6 | |
远处转移 | 无转移组 | 38 | 80.9 |
转移组 | 9 | 19.1 |
47例患儿进行术前PRETEXT分期,其中PRETEXT Ⅱ期10例(21.3%)、PRETEXT Ⅲ期26例(55.3%)、PRETEXT Ⅳ期11例(23.4%)。43例患儿(4例患儿未予以手术治疗)进行了术后COG分期评估,34例患儿为Ⅰ期(79.0%),2例(4.7%)患儿为Ⅱ期,7例(16.3%)患儿为Ⅳ期。7例COG Ⅳ期患儿中有4例为肺转移,1例为骨转移,2例为肝内转移(门静脉分支受累)。47例患儿中根据危险度分组,其中标危组患儿34例,高危组13例。
治疗途径:本组HB患儿确诊后先行手术切除的共有9例(19.1%,9/47例),其中2例患儿分别因术后化疗评估时发现肝脏肿瘤残留或肺部存在孤立的转移肿块行第2次手术切除,所有患儿皆予术后化疗。38例(80.9%,38/47例)患儿确诊后先行新辅助化疗,其中4例患儿在接受新辅助化疗后未行手术治疗,包括:因并发脓毒症和原发疾病死亡各1例,因PD而放弃治疗2例,余34例皆行延期手术治疗。
化疗:在47例接受化疗的患儿中,23例(48.9%)仅采用首选C5V方案,14例(29.8%)患儿联合应用了首选C5V方案和备选PLADO方案,10例患儿在接受上述2个方案6~8个疗程后仍残留有活性肿块,故参照体外药敏试验结果,个体化应用ICE方案(异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷)或CT方案(环磷酰胺+拓扑替康)。
手术:43例接受了手术治疗的患儿,手术方式包括:右肝叶切除术25例(58.1%),左肝叶切除术11例(25.6%)及其他手术方式(中肝叶扩大切除、尾状叶切除术)7例(16.3%)。34例患儿手术完整切除(肝脏肿瘤切缘阴性且无远处转移病灶),2例患儿完整切除肿瘤后切缘镜下阳性,7例患儿肝脏肿瘤切除后仍伴有其他部位病灶(其中1例患儿肝脏肿瘤有肉眼残留)。2例患儿出现术后并发症,分别为乳糜腹和腹膜炎。
47例患儿中36例CR(76.6%),11例发生事件包括:5例患儿PD,4例复发,4例死亡。4例复发患儿部位包括肝内(3例)和颅内(1例),其中颅内复发患儿在后期治疗中死亡,1例肝内复发患儿在确诊复发后1周放弃治疗。4例死亡患儿中,2例死于原发疾病,1例死于颅内转移,1例死于脓毒症,其余患儿未发生严重的治疗相关感染或脏器功能损害事件。
37例PRETEXT Ⅲ/Ⅳ期患儿中,确诊时仅5例(13.5%)患儿可行肝脏肿瘤手术切除,术后COG Ⅰ期3例(60%,3/5例)、Ⅱ期1例、Ⅳ期患儿1例;在接受新辅助化疗后,33例(89.2%)患儿可行肝脏肿瘤手术切除,术后COG Ⅰ期为26例(78.8%,26/33例)、COG Ⅱ期有2例、COG Ⅳ期有5例。37例患儿中仍有4例患儿未能行手术切除治疗。
本组47例患儿5年OS和5年EFS分别为(83.5±5.9)%和(76.2±6.3)%(图1)。高危组和标危组患儿的5年OS分别为(59.2±16.9)%和(91.2±4.9)%(P=0.042)。回顾性分析性别、年龄、PRETEXT分期、手术完整切除情况、病理类型、诊断时是否远处转移、手术时机对预后的影响。单因素分析提示发病年龄≤3岁[5年OS:(76.9±7.9)%,P=0.001]、手术完整切除(COG Ⅰ期)[5年OS:(97.1±2.9)%,P=0.000]、确诊时无肝外转移[5年OS:(92.1±4.4)%,P=0.002]、新辅助化疗后再行延期手术[5年OS:(97.1±2.9)%,P=0.000]的患儿预后较好且有统计学意义(图2);而PRETEXT Ⅳ期、病理类型为粗小梁型或伴有畸胎瘤特征的混合型等其他亚型的患儿预后较差,但与相应的亚组比较差异无统计学意义。多因素分析提示手术完整切除(COG Ⅰ期)(r=0.064,95%CI 0.007~0.565,P=0.013)为预后较好的独立因素。
注:OS:总体存活率;EFS:无事件生存率;A:47例肝母细胞瘤患儿的OS;B:47例肝母细胞瘤患儿的5年EFS OS:overall survival rates;EFS:event free survival rate;A:the 5-year OS rate of 47 patients with hepatoblastoma;B:the 5-year EFS rate of 47 patients with hepatoblastoma
注:OS:总体存活率;A:不同年龄组患儿对5年OS的影响;B:PRETEXT分期对5年OS的影响;C:完整手术切除对5年OS的影响;D:转移对5年OS的影响;E:不同手术时机组患儿的5年OS比较;F:标危组和高危组的5年OS比较 OS:overall survival rates;A:5-year OS rate of different age groups; B:5-year OS rate of different PRETEXT stages; C:5-year OS rate of groups with complete and with incomplete surgical resection; D:5-year OS rate of groups with and without metastasis; E:5-year OS rate of different treatment modalities groups; F:5-year OS rate of different risk groups
为评估武汉方案中首选和备选化疗方案对预后的影响,回顾性将患儿分为3组,A组患儿(23例)仅接受C5V方案化疗,B组患儿(14例)先后接受了C5V及PLADO方案,而C组患儿(10例)则在武汉方案的基础上加用了个体化治疗方案。3组患儿的5年OS分别为(96.7±4.3)%、(73.5±13.9)%和(68.6±15.1)%(P=0.100),5年EFS分别为(91.3±5.9)%、(67.3±8.8)%和(37.5±16.1)%(P=0.003)。提示接受C5V方案治疗有效且无需更改其他方案的HB患儿预后较好。
为评估新辅助化疗和延期手术对PRETEXT Ⅲ/Ⅳ期患儿预后的影响,本组将37例PRETEXT Ⅲ/Ⅳ期患儿分为3组,分别为接受新辅助化疗后施行延期手术患儿(28例)、确诊后即行手术治疗联合术后化疗的患儿(5例)和新辅助化疗后未接受手术治疗患儿(4例),其5年OS分别为(96.4±3.5)%、(80.0±17.9)%和(25.0±21.7)%(P=0.000)。提示接受新辅助化疗后施行延期手术的PRETEXT Ⅲ/Ⅳ患儿长期生存率较高。
虽然HB发病率仅占所有儿童恶性肿瘤的1%,但近年增长幅度却超过其他儿童恶性肿瘤[13,14]。手术切除是HB的重要治疗手段,是否完整切除与预后密切相关[15,16]。本组34例手术完整切除肿块患儿的5年OS (97.1±2.9)%明显高于非完整切除组(P=0.000),提示完整手术切除肿块可有效提高HB患儿的预后。然而肿瘤可否完全切除,除依赖于外科医师的手术技巧和专业设备的更新外,术前新辅助化疗的作用是不容忽视的。在SIOPEL Ⅲ的临床研究中,给予CDDP或PLADO方案3个疗程后可使93%~95%的标危组患儿肿瘤完全切除[17]。在COG的临床试验中,PRETEXT Ⅲ和Ⅳ期HB患儿在经过2~4个新辅助化疗后手术完整切除率从20%上升至80%[18]。本组接受新辅助化疗联合延期手术治疗的患儿5年OS (97.1±2.9)%高于先行手术联合术后化疗的患儿(P=0.000)。在PRETEXT Ⅲ/Ⅳ期患儿中,新辅助化疗使患儿的手术机会从13.5%提高至89.2%,肿块的完整切除率提高至78.8%,5年OS到达(96.4±3.5)%,与国外报道相近。因此,术前新辅助化疗可有效缩小HB患儿的肿瘤体积、减少术中/术后并发症,为肿瘤完整切除奠定良好的基础,同时可减少或消除潜在的转移病灶,尤其对改善PRETEXT Ⅲ/Ⅳ期患儿的长期生存率具有重要意义。
目前儿童HB新辅助化疗的经典方案(包括C5V和PLADO方案)均以铂类为基础[19]。随机对照研究显示2种方案的5年无瘤生存率差异无统计学意义[7],为避免多柔比星累积剂量所造成的潜在心脏毒性,武汉方案将C5V方案列为首选,PLADO方案列为备选方案。当患儿对上述2个方案治疗效果均不佳时,则根据药物敏感试验给予个体化治疗方案。本研究比较了接受不同化疗方案治疗的患儿长期生存率,结果显示仅接受首选方案治疗即获得良好疗效且无需更改其他方案的患儿长期生存率较高[5年OS和5年EFS分别为(96.7±4.3)%和(91.3±5.9)%],而需要通过药敏检测结果更改治疗方案的患儿生存率较低,是否这部分患儿在诊断之初即存在某些影响预后的不利因素?回顾文献发现影响HB患儿预后的危险因素除了肿瘤未能完整切除,还包括发病年龄>3岁、PRETEXT Ⅲ/Ⅳ期、病理类型为小细胞未分化型、诊断时有远处转移以及AFP水平<100 μg/L[20]。本研究结果提示发病年龄>3岁和确诊时有远处转移是影响HB患儿预后的不利因素,尽管本组PRETEXT Ⅲ/Ⅳ期患儿的生存率低于PRETEXT Ⅱ期患儿,但可能由于入组的各期患儿病例数较少,并未达到统计学意义,因此需要进一步扩大样本例数。本组无血清AFP水平低于100 μg/L和病理类型为小细胞未分型患儿,故无法比较它们对预后的影响。因此需要在诊断之初确定上述不利因素,并划分不同危险度组,给予不同强度的化疗方案,这是武汉方案亟待完善的内容。
本院采用由小儿血液/肿瘤科、小儿肿瘤外科、影像科、病理科及放疗科共同组成的多学科联合协作模式治疗儿童HB,定期对每例HB患儿的诊断、分期、化疗方案、手术切除的时机及治疗结果进行协商讨论,由小儿血液/肿瘤科医师负责全程治疗计划的记录及随访。本组患儿的5年OS和5年EFS分别为(83.5±5.9)%和(76.2±6.3)%,仅1例患儿出现严重脓毒症死亡,其余患儿均无严重的脏器功能损害。SIOPEL Ⅲ的临床研究中,255例≤16岁的标危组HB患儿的3年OS为93%~95%,而62例高危组患儿的(SIOPEL IV)3年OS为83%[17]。日本儿童肝脏肿瘤协作组(Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor,JPTL)总结了212例≤15岁HB患儿的5年OS可以到达83%左右[21]。因此本院采用武汉方案治疗的HB患儿长期生存率基本接近国外水平,且治疗的不良反应较小,提示该方案具有一定的有效性和可行性。对于部分治疗过程中出现PD或复发的患儿,可探索性采用一些非常规药物如伊立替康[22,23]或其他干预措施,如介入治疗、海扶刀(高强度聚焦超声)[24]或肝移植等。
由于儿童HB的绝对发病率较低,目前的研究趋势为多个医疗研究中心、甚至多个国家共同参与讨论并制定方案,开展国际间的临床合作研究。在2010年国际多个HB协作组共同成立了儿童肝脏肿瘤国际协作组(Children's Hepatic tumor International Collaboration,CHIC)[25]。而我国在中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会领导下亦成立了国内儿童HB协作组,武汉方案现已被国内多家儿童医疗中心采用。武汉方案作为我国首个多中心共同制定并采用的方案,仍需要对手术切除指征、按照危险度分层化疗等方面进一步优化,同时需要更多的儿童专科医院共同参与以获得更大样本的数据资料,进一步探索潜在的危险因素,从而提高高危HB患儿的长期生存率,降低治疗相关并发症。