总结EB病毒脑炎(Epstein-Barr virus encephalitis,EBE)的临床特征,探讨影响不良预后的危险因素。
回顾性分析2006年7月至2016年6月首都医科大学附属北京儿童医院收治的73例EBE的临床特点、实验室检查及影像学结果,进行电话随访评估预后。
EBE全年散发,冬春季发病高于夏秋季,男女比例为1.5∶1.0,年长儿多见,发病年龄中位数为5岁6个月。临床类型:脑膜脑炎型56例(75.7%),脱髓鞘型16例(21.9%),急性小脑共济失调1例(1.4%)。其中脑膜脑炎型包括脑膜脑炎24例(32.9%),脑炎22例(30.1%),脑膜炎10例(14.0%),脑炎并脊髓炎2例(2.7%),脑炎并视神经炎1例(1.4%)。仅2例存在传染性单核细胞增多症的典型症状,1例诊断慢性活动性EB病毒(EBV)感染,1例合并噬血细胞综合征。临床以发热(95.9%,70/73例)、惊厥(50.7%,37/73例)、意识改变(46.6%,34/73例)、呕吐(32.9%,24/73例)、头痛(28.8%,21/73例)为主要表现,可伴肝大(16.4%,12/73例),皮疹(13.7%,10/73例)及其他症状(15.0%,11/73例)。中枢神经系统阳性体征中,颈抵抗阳性42例(57.5%),巴氏征阳性32例(43.8%),肌力下降10例(13.7%),肌张力减低11例(15.1%),肌张力增高5例(6.8%),柯氏征阳性5例(6.8%),布氏征阳性2例(2.7%),22例(30.1%)缺乏中枢神经系统阳性体征。头颅磁共振成像异常者48例(45.8%),常见受累形式:细胞毒性水肿9例(12.7%),脱髓鞘改变8例(11.3%),脑萎缩样表现4例(5.6%)。受累部位:额叶14例(19.7%)、顶叶11例(15.5%)、颞叶11例(15.5%)、丘脑8例(11.3%)、基底核7例(9.9%)、枕叶6例(8.5%)、胼胝体5例(7.0%)等。随访到52例,失访21例,预后良好组44例(84.6%),预后不良组8例(15.4%),其中死亡3例(5.8%)。血清学检查符合EBV原发感染[即EBV-衣壳抗原(CA)-IgM+,核抗原(NA)-IgG-]20例(29.9%),EBV既往感染再激活(即EBV-CA-IgM+,NA-IgG+)47例(70.1%),EBV原发感染或既往感染再激活状态在不同EBE临床类型与预后方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。对不同预后患儿各主要临床特征、EBV感染状态、基础疾病、合并其他病原体感染等方面进行比较发现,惊厥多发生在预后不良组(P=0.001)。
EBE临床类型多样,可表现为脑膜脑炎、脑炎、脑膜炎、脱髓鞘及小脑共济失调等,脑实质可广泛受累,多数预后良好,存在惊厥者预后较差。
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EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是儿童时期病毒感染的常见病原。在EBV引起的非肿瘤性疾病中,最常见的为传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis,IM),也可为慢性活动性EBV感染、噬血细胞综合征等。EBV感染可出现中枢神经系统受累表现,包括脑膜脑炎、脑炎、共济失调、神经根炎、横贯性脊髓炎等,有关EB病毒脑炎(Epstein-Barr virus encephalitis,EBE)发病率的报道相差悬殊(5%~18%)[1,2,3]。现就首都医科大学附属北京儿童医院2006年7月至2016年6月收治的73例EBE进行总结。现报告如下。
选择首都医科大学附属北京儿童医院2006年7月至2016年6月住院诊断EBE患儿共73例。男43例,女30例,男女比例为1.43∶1.00;年龄2个月~14岁8个月,中位年龄5岁6个月,0~1岁9例(12.3%),>1~3岁15例(20.5%),>3~6岁17例(23.3%),>6岁32例(43.8%)。春季发病24例(32.9%),夏季发病18例(24.7%),秋季发病9例(12.3%),冬季发病22例(30.1%)。存在基础疾病者6例[抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎2例、脑积水2例、急性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植后并移植物抗宿主反应1例、外胚层发育不良1例]。住院时间(25±17) d。
通过查阅病历收集73例患儿的临床资料,包括一般资料(性别、年龄、住院时间、基础疾病),全身症状及体征(发热、淋巴结大、肝脾大、皮疹等),中枢神经系统表现(头痛、呕吐、惊厥、意识障碍、肢体活动异常、颈抵抗、巴氏征、肌张力、肌力等),实验室检查[急性期及恢复期血常规、肝功能、血及脑脊液EBV抗体、脑脊液常规及生化、其他病原学检查、淋巴细胞亚群、血及脑脊液寡克隆区带(oligo band,OB)、免疫球蛋白G(immunoglobulin,IgG)指数等],影像学资料[头颅、脊柱磁共振成像(MRI)],脑电图。应用格拉斯哥预后量表(Glasgow outcome scale,GOS)(表1)对73例研究对象出院后情况进行电话随访以评估预后,随访时间4个月~7年(随访4~11个月6例、1年5例、2年12例、3年14例、4年7例、5年2例、6年2例、7年4例)。
状态 | 得分 |
---|---|
死亡 | 1 |
持续植物状态:患者无明显皮质功能 | 2 |
严重残疾(清醒但残疾):由于精神或身体残疾或两者均有,患者依靠其他人的日常支持 | 3 |
中度残疾(残疾但可独立):患者日常生活独立。残疾包括各种程度的语言困难、偏瘫或共济失调,也包括智力和记忆力缺失和性格改变 | 4 |
恢复良好:即使有轻微的神经功能能或心理缺失,但重新恢复正常活动 | 5 |
根据中华医学会儿科学分会感染学组全国儿童EBV感染协作组2016年制定的《儿童主要非肿瘤性EBV感染相关疾病的诊断和治疗原则建议》及美国感染性疾病协会(Infectious Diseases Society of America,IDSA)2008年发布的《病毒性脑炎诊疗指南》,病例符合病毒性脑炎的诊断标准,同时具有EBV感染的证据,即血清和/或脑脊液EBV-衣壳抗原(CA)-IgM(CA-IgM)抗体阳性,和/或同时脑脊液中EBV-DNA阳性[4,5]。
血清学诊断标准为:(1)EBV-CA-IgM抗体阳性,EBV-核抗原(NA)-IgG抗体阴性;(2)EBV-CA-IgM抗体阴性,但CA-IgG抗体阳性,且为低亲和力;(3)双份血清抗EBV-CA-IgG抗体滴度4倍以上升高[1]。
血清学诊断标准为:EBV-CA-IgM抗体阳性,CA-IgG抗体阳性,EBV-NA-IgG抗体阳性。
依据血清EBV-CA-IgM、NA-IgG抗体进行分组,分为原发感染组与既往感染再激活组。原发感染组20例,既往感染再激活组47例,6例缺失血清EBV-NA-IgG抗体结果。
依据临床表现、体征及实验室检查、影像学检查等综合结果,将EBE分为脑膜脑炎组56例与脱髓鞘组16例。
采用SPSS 21.0统计学软件进行分析。经正态分布检验,符合正态分布的计量资料采用±s表示,组间比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位间距)表示,组间比较采用非参数检验(Kruskal-Wallis检验);计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
EBV原发感染组、既往感染再激活组一般资料、临床症状、主要实验室检查、基础疾病、合并其他病原体感染等进行比较,除年龄差异有统计学意义(P<0.05),其余临床症状及预后分析差异均无统计学意义(P均>0.05)(表2)。
项目 | 原发感染(20例) | 既往感染再激活(47例) | χ2值 | P值 | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|
性别(男/女,例) | 13/7 | 26/21 | 8.36 | 0.462 | |||
年龄(个月) | 25.00(9.50,102.25) | 81.00(33.00,129.00) | 0.035 | ||||
住院时间(d) | 20.50(13.25,29.75) | 22.00(16.00,28.00) | 0.551 | ||||
基础病(例) | 2 | 4 | 1.79 | 1.000 | |||
合并感染(例) | 5 | 20 | 7.46 | 0.174 | |||
淋巴结大(例) | 2 | 4 | 1.79 | 1.000 | |||
发热(例) | 19 | 45 | 0.90 | 1.000 | |||
肝大(例) | 5 | 6 | 3.28 | 0.216 | |||
脾大(例) | 0 | 2 | 0.60 | 1.000 | |||
皮疹(例) | 2 | 7 | 2.73 | 0.859 | |||
头痛(例) | 4 | 15 | 5.67 | 0.488 | |||
呕吐(例) | 6 | 15 | 6.27 | 0.877 | |||
抽搐(例) | 12 | 23 | 9.55 | 0.407 | |||
意识改变(例) | 12 | 21 | 9.85 | 0.251 | |||
脑脊液 | |||||||
WBC(×109/L) | 8.00(6.68,10.59) | 8.60(5.41,12.85) | 0.843 | ||||
细胞数(×106/L) | 20.00(6.50,93.50) | 20.00(9.00,100.00) | 0.928 | ||||
糖(mmol/L) | 3.78(3.05,4.47) | 3.24(2.62,4.14) | 0.197 | ||||
蛋白(mg/L) | 638.00(266.50,1253.75) | 572.50(300.00,835.94) | 0.748 | ||||
氯化物(mmol/L) | 122.00(119.00,129.00) | 122.90(118.98,126.00) | 0.665 | ||||
CD3(%) | 59.40(46.35,73.35) | 64.30(55.16,67.58) | 0.284 | ||||
CD4(%) | 26.50(19.05,43.25) | 31.65(24.33,37.13) | 0.280 | ||||
CD8(%) | 24.70(11.50,28.70) | 26.10(19.50,32.30) | 0.307 | ||||
B淋巴细胞(%) | 28.30(17.95,43.50) | 23.70(14.00,33.25) | 0.328 | ||||
自然杀伤细胞(%) | 5.30(3.90,10.05) | 6.40(3.00,13.70) | 0.670 | ||||
天冬氨酸氨基转移酶(U/L) | 28.25(20.98,45.55) | 27.10(18.00,44.00) | 0.542 | ||||
丙氨酸氨基转移酶(U/L) | 20.00(15.23,40.53) | 17.40(12.00,26.00) | 0.241 | ||||
临床类型(例) | |||||||
脱髓鞘组 | 2 | 13 | 1.391 | 0.238 | |||
脑膜脑炎组 | 17 | 34 | |||||
脑膜炎 | 5 | 4 | 4.854 | 0.061 | |||
脑炎 | 6 | 13 | 1.551 | 0.257 | |||
脑膜脑炎 | 6 | 17 | 0.889 | 0.440 |
注:表中非正态分布计量资料的描述为中位数(四分位间距)
The description of the abnormal distribution measurement data in the table for the median (interquartile range)
EBE脑膜脑炎型56例(75.7%)、脱髓鞘型16例(21.9%)、急性小脑共济失调1例(1.4%)。其中EBE脑膜脑炎型包括脑膜脑炎24例(32.9%),脑炎22例(30.1%),脑膜炎10例(14.0%),脑炎并脊髓炎2例(2.7%),脑炎并视神经炎1例(1.4%)。对不同临床类型组进行一般资料、临床症状、主要实验室检查、基础疾病、合并感染等进行比较,差异均无统计学意义(P均>0.05)(表3)。
项目 | 脑膜脑炎(56例) | 脱髓鞘(16例) | χ2/t值 | P值 | |
---|---|---|---|---|---|
性别(男/女,例) | 30/26 | 12/4 | 1.552 | 0.213 | |
年龄(个月) | 57.00(16.5,102.5) | 68.00(47.5,131.25) | 0.089 | ||
住院时间(d) | 21(14,28) | 25(16,29) | 0.275 | ||
基础病(例) | 6 | 0 | 1.33 | 0.327 | |
合并感染(例) | 23 | 5 | 0.58 | 0.446 | |
淋巴结大(例) | 6 | 0 | 1.33 | 0.327 | |
发热(例) | 55 | 15 | 0.44 | 0.397 | |
肝大(例) | 10 | 2 | 0.016 | 0.899 | |
脾大(例) | 2 | 0 | 0.44 | 1.000 | |
皮疹(例) | 7 | 3 | 0.105 | 0.746 | |
头痛(例) | 15 | 6 | 0.691 | 0.406 | |
呕吐(例) | 21 | 2 | 2.52 | 0.112 | |
抽搐(例) | 30 | 7 | 0.481 | 0.488 | |
意识改变(例) | 27 | 7 | 0.1 | 0.752 | |
颈抵抗(例) | 34 | 8 | 0.588 | 0.443 | |
脑脊液 | |||||
WBC(×109/L) | 8.43(6.34,12.50) | 7.94(5.55,12.43) | 0.776 | ||
细胞数(×106/L) | 20(4,100) | 20(6,51) | 0.847 | ||
糖(mmol/L,±s) | 3.53±1.35 | 3.23±1.02 | 0.814 | 0.418 | |
蛋白(mg/L) | 575.0(285.0,965.1) | 347.5(262.0,850.5) | 0.335 | ||
CD3(%) | 63.70(53.90,69.80) | 61.60(53.40,64.70) | 0.207 | ||
CD4(%,±s) | 31.69±10.55 | 28.60±6.88 | 0.928 | 0.358 | |
CD8(%) | 25.6(19.3,29.4) | 26.1(20.2,29.8) | 0.992 | ||
B淋巴细胞(%) | 24.0(14.0,33.6) | 27.9(21.6,40.0) | 0.191 | ||
自然杀伤细胞(%) | 6.350(3.925,12.360) | 4.900(1.900,9.300) | 0.316 | ||
天冬氨酸氨基转移酶(U/L) | 25.25(17.70,42.85) | 24.35(19.33,29.48) | 0.839 | ||
丙氨酸氨基转移酶(U/L) | 17.40(12.05,29.50) | 18.05(15.08,30.08) | 0.616 |
注:表中非正态分析计量资料的描述为中位数(四分位间距)
The description of the abnormal distribution measurement data in the table for the median (interquartile range)
发热70例(95.9%),肝大12例(16.4%),皮疹10例(13.7%),颈部淋巴结大6例(8.2%),脾大2例(2.7%),其中2例(2.7%)表现为典型IM症状,包括咽峡炎、肝脾及颈部淋巴结大。1例诊断慢性活动性EBV感染。1例诊断为噬血细胞综合征。
惊厥37例(50.7%),意识改变34例(46.6%),呕吐24例(32.9%),头痛21例(28.8%),其他11例(15.0%)。惊厥表现为全身大发作27例(37.0%),局限性发作5例(6.8%),惊厥持续状态5例(6.8%),2种以上发作形式8例(11.0%)。意识改变包括嗜睡14例(19.2%),昏睡2例(2.7%),昏迷11例(15.1%),烦躁4例(5.5%),谵妄3例(4.1%),淡漠1例(1.4%)。其他症状包括眼球活动障碍4例(5.5%),小脑共济失调2例(2.7%),失语2例(2.7%),肢体活动障碍1例(1.4%),听力损害2例(2.7%),幻听、幻视1例(1.4%)。中枢神经系统阳性体征包括肌力下降10例(13.7%),肌张力减低11例(15.1%),增高5例(6.8%),颈抵抗阳性42例(57.5%),克氏征阳性5例(6.8%),布氏征阳性2例(2.7%),巴氏征阳性32例(43.8%)。22例(30.1%)患儿缺乏中枢神经系统阳性体征。
EBE脑膜脑炎型并其他病原体感染者20/56例(35.7%),其中原发EBV感染并其他病原体感染4/17例(23.5%),EBV既往感染再激活病例中并感染16/34例(47.1%)。脑炎并视神经炎1例,脑炎并脊髓炎2例,均无合并其他病原感染表现。脱髓鞘病例中并其他病原体感染者6/16例(37.5%)。具体合并其他病原体感染的类型:肺炎支原体(MP)11例(其中2例血清及脑脊液MP抗体均阳性,胸片可见斑片影,诊断MP肺炎并脑炎;4例血和/或支气管肺泡灌洗液MP阳性且胸片存在斑片影,诊断MP肺炎;5例仅血MP阳性),单纯疱疹病毒1型(HSV-1)10例(均为血清HSV-IgM阳性),柯萨奇病毒脑炎(Cox)1例(血清、脑脊液抗体阳性),肺炎链球菌脑膜炎2例(血和脑脊液培养阳性),无乳链球菌脑膜炎1例(血和脑脊液培养阳性),新生隐球菌性脑膜炎1例(脑脊液培养及墨汁染色阳性),中枢神经系统白色念珠菌病1例(脑脊液培养),可疑结核性脑膜炎1例。
73例中59例查脑电图,28例异常(47.5%),多数表现为广泛慢波,背景异常,痫样放电,1例基本节律近消失。另有1例示界限性脑电图。
71例行MRI检查,异常者48例(45.8%)。皮质7例(9.8%)、脑白质6例(8.5%)、皮质下2例(2.8%)均可受累。受累部位包括额叶14例(19.7%),顶叶11例(15.5%)、颞叶11例(15.5%)、丘脑8例(11.3%)、基底核7例(9.9%)、枕叶6例(8.5%)、胼胝体5例(7.0%),侧脑室旁4例(5.6%),海马3例(4.2%)、放射冠3例(4.2%),大脑脚3例(4.2%),半卵圆中心2例(2.8%),脑干2例(2.8%),小脑2例(2.8%),脊髓受累2例(2.8%),苍白球1例(1.4%),尾状核1例(1.4%)。受累形式可表现为细胞毒性水肿9例(12.7%),脱髓鞘改变8例(11.3%),脑萎缩样表现4例(5.6%),硬膜下积液4例(5.6%),软化灶3例(4.2%),出血2例(2.8%),脑室扩张2例(2.8%)。其中4例存在硬膜下积液的患儿均并细菌性脑膜炎,2例存在脑室扩张的患儿1例并中枢神经系统隐球菌病,1例为可疑合并结核性脑膜炎。
入院后予降温、降颅压、镇静、抗病毒治疗,给予更昔洛韦10 mg/(kg·d),q12h,疗程2周,其中用利巴韦林治疗5例,8例怀疑脱髓鞘病变,给予激素及免疫球蛋白治疗。70例患儿出院时症状、体征好转,1例住院期间死亡,2例自动出院后死亡。病死病例中1例接受异基因造血干细胞移植术后并发移植物抗宿主反应,合并EBE死亡;1例中枢神经系统隐球菌病并EBE,病情迅速恶化死亡;1例临床表现为进行性出现脑衰竭及多脏器衰竭(呼吸、循环、胃肠)表现,因病情危重未行头颅MRI,血清学提示EBV感染再激活,血及脑脊液Ig指数、寡克隆区带、髓鞘碱性蛋白均为阳性,提示颅内脱髓鞘病变,抢救无效死亡。2例患儿在出院后3年内仍有抽搐发作,脑电图可见癫痫波,长期口服抗癫痫药物。1例EBE并单纯疱疹病毒感染的患儿遗留肢体活动障碍,1例患儿存在NMDA脑炎合并EBE呈现脑性瘫痪样症状。
对出院后患儿按照GOS结局评分,评分5分的患儿视为预后良好组,共84.6%(44/52例);1~4分为预后不良组,共15.4%(8/52例)。预后不良组8.0%(4/52例)存在合并其他病原体感染证据,3.9%(2/52例)存在基础疾病,3.9%(3例)死亡。在一般资料、临床症状、EBV感染状态、基础疾病、合并感染等方面对不同预后组进行单因素分析(表4),结果显示2组惊厥比较差异有统计学意义。
变量 | 例数 | 年龄(个月) | 性别(男/女)(例) | 基础疾病(例) | 惊厥(例) | 意识改变(例) | 混合感染(例) | EB病毒感染的状态(例) | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
原发感染 | 既往感染再激活 | ||||||||
预后良好组 | 44 | 65.5(21.0,111.5) | 29/15 | 1 | 16 | 22 | 16 | 12 | 30 |
预后不良组 | 8 | 67.0(19.5,114.5) | 4/4 | 2 | 8 | 5 | 4 | 2 | 6 |
χ2值 | 0.212 | 2.930 | 11.030 | 0.071 | 0.112 | 0.000 | |||
P值 | 0.99 | 0.645 | 0.087 | 0.001 | 0.790 | 0.738 | 1.000 | ||
OR(95%CI) | 0.517(0.113~2.364) | 14.333(1.122~183.182) | 1.500(1.130~1.990) | 1.667(0.354~7.841) | 1.750(0.384~7.969) | 1.200(0.212~6.801) |
从本组EBE总结可以看出,EBE全年散发,各年龄段均可发病,年长儿多见,6岁以上发病者占43.8%。EBE最常见的症状为发热,病程中可伴有肝、脾、颈部淋巴结大。以IM表现起病者更为少见,仅2例在IM过程中出现神经系统症状。说明EBE可仅表现为中枢神经系统受累症状,而缺乏皮疹、淋巴结、肝、脾大等IM典型症状,这一现象从侧面反映EBV可单独侵犯中枢神经系统。
临床类型多样性是EBE的特点。中枢受累最多见的类型为脑膜脑炎,值得注意的是脱髓鞘病变在本组病例中占有相当高的比例(21.9%)。中枢神经系统症状、体征方面,按发生频率依次可表现为惊厥发作、意识改变、呕吐、头痛、动眼神经受累、小脑共济失调等。颈抵抗是最常见的神经系统体征,另外接近50%的患者存在巴氏征阳性。比较不同临床类型EBE的各主要临床症状与体征,脑膜脑炎组与脱髓鞘组相比差异并无统计学意义,但脑膜脑炎组中EBV原发感染的比例较高,脱髓鞘病例多为EBV既往感染再激活,提示EBV原发感染更易表现为脑膜脑炎型。此外,值得注意的是EBV原发感染引起的EBE的中位数年龄为25个月,而EBV既往感染再激活引起的EBE中位数年龄为81个月,二者比较差异有统计学意义,说明年长儿的EBE多为EBV感染再激活状态。本组病例MRI显示,中枢神经系统影像学异常者达45.8%,皮质、皮质下及白质均可受累,可有出血、细胞毒性水肿、坏死、软化及神经细胞脱髓鞘改变。EBV可引起广泛脑实质病变[6,7],原因为EBV是多克隆刺激因子,可以刺激B淋巴细胞不断产生大量抗体,包括针对中枢神经系统的神经节苷脂抗体,其增加可引起神经系统脱髓鞘改变[8,9]。头颅MRI作为一种敏感的检测手段,可以清晰反映EBV引起的颅内病变。建议尽早完善头颅MRI检查以评估病变情况。
有文献报道从脑脊液中分离到EBV或EBV转化淋巴细胞[10,11],以及脑组织活检PCR阳性[12],证实病毒能够直接侵犯中枢神经系统,而EBV感染后2~3周出现的中枢神经系统症状与病毒引起免疫介导的神经系统损害相关[13,14,15],其中多为中枢神经系统脱髓鞘病变,这类EBE脑脊液EBV-DNA检测阴性,提示免疫损伤是EBE的可能发生机制。本组研究中脱髓鞘16例,7例进行脑脊液及血液寡克隆区带、蛋白电泳及髓鞘碱性蛋白的测定,证实存在中枢神经系统脱髓鞘是需要重视的EBE类型。在全部73例病例中有3例(病例35、67、71)患儿脑脊液EBV-CA-IgM阴性,EBV-DNA>105拷贝/L,血清EBV抗体类型均为EBV-CA-IgM、EBV-早期抗原(EA)-IgA阴性,EBV-CA-IgG、EBV-NA-IgG阳性。例35病史1个月,存在发热、头痛、反应弱等症状,脑脊液细胞数升高,生化大致正常,头颅MRI提示脱髓鞘样改变,脑脊液中寡克隆区带阳性,OB指数升高,诊断为脱髓鞘类型EBE。例67病史40 d,存在发热、意识改变,伴有脾、颈部淋巴结大,于病程第20天出现淡漠、谵妄、复视表现,病程中持续IM样症状,血及脑脊液EBV拷贝数明显增高,淋巴结活检EBV编码的小RNA(EBV-encoded RNA,EBER)原位杂交检测(+),头颅MRI提示右侧颞叶Flair信号增高,无弥散受限,提示脱髓鞘改变,血EBV-DNA 109拷贝/L,脑脊液EBV-DNA 5.65×105拷贝/L,诊断为慢性活动性EBV感染并EBE(脑炎型)。例71病史3个月,发热、惊厥,脑脊液细胞数>500×106/L,糖降低,增强头颅MRI提示脑膜强化,多次血常规提示白细胞升高,中性粒细胞为主,C反应蛋白明显升高,临床诊断为细菌性脑膜炎。抗感染治疗病情好转后出现反复,行EBV检测提示上述结果,加用更昔洛韦抗病毒治疗脑脊液细胞数恢复正常,本例患儿考虑在基础感染上,EBV感染再激活引起中枢神经系统感染。此3例患儿血清EBV-NA-IgG阳性,考虑存在既往感染,而脑脊液中EBV-DNA阳性则提示病毒存在复制,故考虑EBV感染状态为既往感染再激活。这3例患儿的EBV在血清、脑脊液中抗体及DNA检测类型未在以往文献中报道,结合EBV抗体出现及消退时间考虑,可能提示在EBV感染的各阶段均可引起EBE的发生[16]。由于EBV特异性抗体的产生与采血时间有一定相关性,应该完善急性期和恢复期EB抗体检测滴度及EBV-DNA拷贝数变化以提高EBE的诊断率。EBV中枢神经系统损害可以为慢性或隐袭性起病,主要表现为进行性的认知障碍、强迫行为、共济失调等。提示对于那些表现为慢性进行性神经系统功能障碍者应进行EBV-CA-IgM检测,EA-IgG及EBV-DNA PCR检测可提高慢性活动性EBV感染的诊断率。
本研究中EBE并其他病原感染比例高达40%,需要引起临床医师的重视,细菌及真菌感染的中枢神经系统病变患者均是以其原发病的形式收入院,在常规检查过程中发现存在EBV感染的证据。部分细菌性脑膜炎病例在治疗过程中脑脊液细胞数反复,确定存在EBE后加用更昔洛韦抗病毒治疗,脑脊液细胞数好转,脑脊液EBV-DNA阴转,从侧面证实存在混合感染的可能。混合感染病例中有74%的血清EBV-NA-IgG阳性,提示在存在基础感染的状态下,体内存在潜伏EBV感染,在并其他病原体感染状时,潜伏体内的EBV可能再次激活造成颅内损害。文献中也曾有EBE混合感染的报道[12,17],有EBV同时并MP等病原感染的报道,除抗体交叉免疫外,其采用反转录-PCR(RT-PCR)鉴定EBV是否为活跃复制阶段,证明可能真正存在合并感染。确定EBV与其他病原体混合感染需要同时结合恢复期脑脊液及血清EBV抗体的对照检测[12,14],才能完全明确EBV在混合感染中扮演的角色。
本组2例(例33、例57)最终诊断为抗NMDAR脑炎,这2例患儿的血清及脑脊液中EBV-CA-IgM抗体均为阳性,血清EBV感染状态为既往感染再激活,其中例33脑脊液EBV-DNA达107拷贝/L。据文献报道,抗NMDAR脑炎发病机制尚不完全明确,倾向认为该病是免疫介导的神经元功能失调[18]。EBE在发病过程中会伴有免疫损伤,出现脱髓鞘等病变,而在抗NMDAR脑炎中检测到EBV感染的证据,是否为EBV诱发抗NMDAR脑炎有待进一步研究。
1例为急性淋巴细胞白血病异体造血干细胞移植术后,造血干细胞移植成功7个月,因发热、皮疹10 d再次入院,进行性出现意识障碍,频繁抽搐,考虑移植物抗宿主病,给予大剂量甲泼尼龙、他克莫司、CD3单抗、吗替麦考酚酯、环孢素等免疫调节治疗,但意识障碍加深,呈昏迷状态,频繁抽搐,脑脊液EBV-CA-IgM阳性,此患儿入院初查血EBV 4项均为阴性,1.5个月后复查EBV-CA-IgG由阴转阳,提示存在原发EBV感染,结合临床存在意识障碍、抽搐等表现,头颅MRI提示右侧中央前回白质内小片状异常信号,诊断EBE成立,该患儿未予抗病毒治疗,最终家长放弃治疗后死亡。提示在免疫抑制状态下EBV血清抗体转化的特殊性,需动态监测并结合脑脊液EBV-DNA检测确定诊断。
EBE的治疗多以支持治疗为主,抗病毒治疗存在争议[5]。本组研究病例均给予抗病毒治疗和支持治疗。抗病毒治疗目前临床上主要应用更昔洛韦,是广谱抗DNA病毒药,推荐剂量为5 mg/(kg·次),q12 h,疗程14 d。其作用机制为进入宿主细胞后,由敏感病毒诱导的1种或多种细胞激酶将更昔洛韦进一步转变为二磷酸和三磷酸盐,后者竞争性抑制三磷酸鸟苷(GTP)而竞争性抑制病毒DNA聚合酶[19];还可直接渗入病毒DNA并结合于病毒DNA的内部和末位端点,终止病毒DNA链延长,通过以上2种方式抑制DNA合成[20]。国外文献报道可应用阿昔洛韦治疗,其作用机制为减少病毒的复制和鼻咽病毒的脱落[3,5,21]。然而即使应用抗病毒治疗后,还有严重的中枢并发症的发生,其效果还有待进一步探讨[19]。当存在免疫介导的神经系统脱髓鞘病变及发生EBV相关噬血细胞综合征时应当应用激素[21,22],除抗炎及减轻脑水肿外,同时可减少神经系统后遗症,但须严格掌握适应证。
本组病例均接受2周以上的更昔洛韦抗病毒治疗,研究结果表明抗病毒治疗对于病程以及预后并无明显影响。对不同预后进行单因素分析,结果显示惊厥是影响EBE预后的危险因素。另外基础病(P=0.087)在预后的影响因素上虽差异无统计学意义,但其P值十分接近0.05,应作为预后影响因素考量,且本组研究失访病例较多,可能对结果有一定影响。本研究为单中心回顾性研究,病例资料有限,存在信息缺失,特别是缺乏恢复期EBV血清学抗体检测、脑脊液与血清抗体滴度变化检测等,有关EBE特征、机制及不良预后危险因素等需要进一步前瞻性研究明确。
综上,儿童EBE可发生在EBV感染的不同状态,常缺乏IM的典型症状,中枢神经系统受累表现形式多种多样,可表现为脑膜脑炎、脑炎、脑膜炎、脱髓鞘及小脑共济失调等,脑实质可广泛受累,多数预后良好,存在惊厥者预后较差。