总结EB病毒(EBV)感染相关肺部淋巴组织增生性疾病的特点，提高对该疾病的认识。
总结分析2009年3月至2015年10月于首都医科大学附属北京儿童医院诊断EBV感染相关肺部淋巴组织增生性疾病2例的临床特点。
2名男童，就诊年龄分别为7岁4个月和5岁，病程分别为1.5年和2个月余。2例患儿均有间断发热、肝大，1例伴腹痛。2例患儿EBV衣壳抗原免疫球蛋白G抗体(EBV－CA－IgG)、EBV核抗原免疫球蛋白G抗体(EBV－NA－IgG)均阳性。2例血液中EBV－DNA均为阳性。1例临床诊断为慢性活动性EBV感染，其肺高分辨率计算机体层X线摄影术显示为弥散性小结节影和磨玻璃影，肺组织病理为EBV阳性T细胞淋巴组织增生疾病，病情迁延，经更昔洛韦及免疫球蛋白治疗肺内结节影吸收，随访5年反复出现肝脾大，血EBV－DNA阳性。另1例发热持续病史超过2个月，肝肋下2 cm，肺内多发性大结节影，经抗感染和免疫球蛋白治疗，病情仍持续进展，肺组织病理为淋巴瘤样肉芽肿。
儿童EBV感染可以引起肺部淋巴组织增生性疾病。抗病毒治疗效果不满意，预后均不佳。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
EB病毒(Epstein－Barr virus，EBV)是一双链DNA病毒，1964年由Epstein、Barr等首次在恶性淋巴瘤患儿组织中培养发现。EBV感染是儿科较为常见的感染性疾病。国内有报道称EBV感染的首发症状以呼吸道感染最多见(40.5%)[1]，EBV感染累及肺部病变并不多见，但可以引起淋巴组织增生性疾病。本研究对2009年3月至2015年10月于首都医科大学附属北京儿童医院诊断EBV相关肺部淋巴组织增生性疾病2例患儿的病例特点进行总结，以提高对本疾病的认识。
2009年3月至2015年10月于首都医科大学附属北京儿童医院诊断为EBV相关肺部淋巴组织增生性疾病的患儿。
临床具有发热、咳嗽、呼吸困难等肺部表现，肺CT可见肺异常改变，外周血存在EBV－DNA，支气管肺泡灌洗液(BALF)EBV－DNA阳性或肺组织活检EBV编码的小RNA(EBER)阳性；除外其他因素引起的肺部损伤[2,3]。本组2例均为EBER阳性。
患儿均进行EBV抗体检测及EBV－DNA检测。
包括细菌、真菌培养、EBV－DNA测定，细胞分析。
对2例患儿行胸腔镜肺活检，肺组织活检包括常规病理和免疫组织化学染色。免疫组织化学所用抗体为抗CD3、CD19、CD20和CD68单抗。EBER检测采用原位杂交法。
本研究获得医院医学伦理委员会批准，患儿家长均知情同意。
2例均为男童，例1为7岁4个月，例2为5岁。例1病程为1.5年、例2病程为2个月余。
2例患儿均有间断发热、肝大，1例伴腹痛。2例患儿EBV衣壳抗原免疫球蛋白G抗体(EBV－CA－IgG)、EBV核抗原免疫球蛋白G抗体(EBV－NA－IgG)均阳性。2例血中EBV－DNA均为阳性。例1临床诊断为慢性活动性EBV感染(CAEBV)，其肺高分辨率计算机体层X线摄影术(HRCT)显示弥散性小结节影和磨玻璃影(图1)，病情迁延，经过用更昔洛韦及免疫球蛋白治疗肺内结节影吸收，随访5年反复出现肝脾大、血EBV阳性。例2发热病史持续超过2个月，肝肋下2 cm，肺内多发性大结节影，经抗感染和免疫球蛋白治疗，病情仍持续进展，肺内多发性大结节影增多、增大(图2)。2例患儿的临床特点见表1。
EBV感染相关肺部淋巴组织增生性疾病2例患儿的临床及病理特点
Clinical and pathological characteristics of 2 cases with EBV associated pulmonary lymphoproliferative disease
EBV感染相关肺部淋巴组织增生性疾病2例患儿的临床及病理特点
Clinical and pathological characteristics of 2 cases with EBV associated pulmonary lymphoproliferative disease
| 项目 | 例1 | 例2 |
|---|---|---|
| 症状 | 间断发热8个月，腹痛4个月 | 反复发热2个月，1.5个月前诊断为传染性单核细胞增多症 |
| 体征 | 呼吸快，肺内少许湿啰音，肝大肋下3 cm | 一般可，双侧颈部可触及数个淋巴结，2.4 cm×0.9 cm，肝肋下2 cm，脾不大 |
| 血EBV－DNA | 多次阳性 | 血清EBV－DNA 9.56×105拷贝/L，第2次血清EBV－DNA 8.59×107拷贝/L， |
| 全血EBV－DNA 7.47×108拷贝/L | ||
| EBV抗体4项 | EBV－CA－IgG阳性；EBV－EA－IgM | |
| 阴性；EBV－NA－IgG阳性 | EBV－CA－IgM 1∶800; EBV－CA－IgG 1∶1 600；EBV－EA－IgM 1∶100；EBV－NA－IgG 1∶200 | |
| BALF EBV－DNA | 未做 | 阴性 |
| 肺HRCT特点 | 弥散性小结节影和磨玻璃影 | 双肺散在大结节，腹腔可见数枚肿大的淋巴结，大的直径1.3 cm×0.4 cm |
| 病理 | T细胞淋巴组织增生性疾病 | 淋巴瘤样肉芽肿(Ⅲ级，弥散性大B细胞淋巴瘤) |
| 预后 | 随访5年，反复肝脾大，血EBV阳性 | 放弃治疗，预后不佳 |
注：EBV：EB病毒；EBV－CA－IgG：EBV衣壳抗原免疫球蛋白G抗体；EBV－CA－IgM：EBV衣壳抗原免疫球蛋白M抗体；EBV－EA－IgM：EBV早期抗原免疫球蛋白M抗体；EBV－NA－IgG：EBV核抗原免疫球蛋白G抗体；BALF：支气管肺泡灌洗液；HRCT：高分辨率计算机体层X线摄影术
EBV：Epstein－Barr virus；EBV－CA－IgG：Epstein－Barr virus antibody to viral capsid antigen，IgG；EBV－CA－IgM：Epstein－Barr virus antibody to viral capsid antigen，IgM；EBV－EA－IgM：Epstein－Barr virus antibody to early antigen，IgM；EBV－NA－IgG：Epstein－Barr virus antibody to nuclear antigen，IgG；BALF：bronchoalveolar lavage fluid；HRCT：high resolution computerized tomography
Lung high resolution computerized tomography of Epstein－Barr virus positive T cell lymphoproliferatives disease patient shows diffuse small no－dules and ground glass opacity in both lung
Lung high resolution computerized tomography of Epstein－Barr virus positive T cell lymphoproliferatives disease patient shows diffuse small no－dules and ground glass opacity in both lung
Lung high resolution computerized tomography of lymphomatoid granulomatosis patient shows multiple nodules
Lung high resolution computerized tomography of lymphomatoid granulomatosis patient shows multiple nodules
2例患儿行胸腔镜肺组织活检，EBER均为阳性。病例1肺组织病理提示病变主要位于末梢呼吸道周围，间质淋巴细胞呈结节状增生，结节周围肺泡间隔稍宽，淋巴细胞浸润，肺泡Ⅱ型上皮细胞增生，肺泡腔巨噬细胞聚集，远离结节的肺组织，肺泡壁间质血管充血。免疫组织化学：CD3(＋＋)、CD20(＋)、CD4(＋)、CD8(＋)、CD68(＋)、Ki67指数为30%～40%，CD1a(－)；病理诊断为EBV阳性T细胞淋巴组织增生性疾病(图3A、图3B)。例2肺组织病理显示大量淋巴组织增生，免疫组织化学：CD20(＋)，CD79a(＋)，PAX－5(弱＋)，Mum－1(＋)，Bcl－2(－)，Bcl－6(＋)，CD10(－)，Ki－67 55%(＋)，TiA－1(＋)，CD2(－)，CD3(－)，CD4(－)，CD5(－)，CD7(－)，CD8(－)，CD68(组织细胞＋)，CK(－)，CD56(－)，CD30(－)，甲状腺转录因子1(TTF－1)(－)。病理诊断为淋巴瘤样肉芽肿3级(弥散性大B细胞淋巴瘤)。2例患儿的病理特点见表1。
Pathological picture of Epstein－Barr virus positive T cell lymphoproliferative disease patient
注：A：结节状淋巴组织增生(HE染色，×100)；B：EBER染色阳性淋巴细胞(EBER染色，×100)
A：nodular lymphoid hyperplasia(HE staining，×100)；B：EBER positive lymphocyte(EBER staining，×100)
Pathological picture of Epstein－Barr virus positive T cell lymphoproliferative disease patient
EBV是人疱疹病毒的一种。EBV感染非常普遍。大多数健康儿童，由于机体免疫的存在，EBV感染并不引起临床症状[4,5]。人感染EBV后，呈终生潜伏感染[4]。EBV感染可引起自限性急性传染性单核细胞增多症，表现为咽峡炎、发热、乏力。也可引起噬血细胞综合征、CAEBV及淋巴组织增生性疾病、淋巴瘤等。
国内有报道称EBV感染的首发症状以呼吸道感染最多见(40.5%)[1]。国外也有报道，在急性EBV感染患者中，11%有胸部影像学异常。文献报道，EBV感染引起的肺部疾病，多发生在有免疫缺陷的患者，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)[6,7]、X染色体连锁淋巴增生综合征(XLS)[8]，以及因造血干细胞移植大量应用免疫抑制剂的患者[3]。
EBV感染累及肺部常表现为间质性肺炎、淋巴组织增生性疾病、淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿等。本组2例为EBV感染后的肺淋巴组织增生性疾病，其中，1例为CAEBV，肺部T细胞淋巴组织增生性疾病，1例为EBV感染所致的肺部淋巴瘤样肉芽肿(弥散性大B淋巴瘤)。
金妍等[9]曾对30例儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴组织增生性疾病的临床病理特征进行总结，其中2例患儿曾行肺组织活检，1例为7岁女童，主要症状为发热、淋巴结及肝脾大，肺CT可见弥散磨玻璃样改变，血白细胞及血小板降低，血EBV－CA/NA－IgG阳性，随访病情好转。另1例为10岁男童，主要症状为肝脾大，存在肺部受损，失访。
本组1例为CAEBV、肺部T细胞淋巴组织增生性疾病，临床特点为间断发热8个月，肝肋下3 cm，第1次住院时血EBV－DNA阴性，肺CT为弥散性小结节影和磨玻璃影，肺活检肺组织病变主要位于末梢呼吸道周围间质，其淋巴细胞呈结节状增生，肺泡间隔稍宽，淋巴细胞浸润，肺泡Ⅱ型上皮细胞增生，肺泡腔巨噬细胞聚集，肺泡壁间质血管充血，免疫组织化学：CD3(＋＋)、CD20(＋)、EBER(＋)、CD4(＋)、CD8(＋)、CD68(＋)、Ki67指数为30%～40%，CD1a(－)；确诊为EBV阳性T细胞淋巴组织增生性疾病。随访治疗过程中，血EBV－DNA阳性，肝大，脾大，经免疫治疗病情反复，呈现典型的CAEBV。
儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴组织增生性疾病，好发于亚洲地区的儿童和青少年。可继发于原发性EBV感染，也可发生于CAEBV[10,11]。EBV感染T淋巴细胞(主要是细胞毒性T淋巴细胞)可能是本病的发病机制及出现相应并发症的关键。本病与EBV感染相关，并具有种族倾向性特征，提示患者机体对EBV感染的免疫反应可能具有遗传缺陷。此病特征是EBV感染的T淋巴细胞克隆性增殖，增殖的T淋巴细胞具有活化的细胞毒表型。2008年淋巴瘤分类提出此病，将感染T淋巴细胞的CAEBV归为此病，且认为严重的CAEBV可威胁儿童和年轻人的生命。常呈系统性受累，累及肝脾、淋巴结、骨髓、皮肤和肺部，表现为发热、贫血、血小板减少、咳嗽、呼吸困难、皮疹。查体可发现肝、脾、淋巴结大，呼吸快[12]。本组例1患儿与此病情一致。
例2反复发热2个月余，病初诊断为传染性单核细胞增多症，经抗EBV治疗，热退0.5个月，又出现高热，且持续不退，肺内出现多发大结节影，并且随病程长结节影增大和增多。EBV－CA－IgG阳性，EBV－CA－IgM阳性，EBV－EA－IgM阴性，EBV－NA－IgG阳性。血清EBV－DNA 2次均阳性。肺活检组织病理为淋巴瘤样肉芽肿3级。淋巴瘤样肉芽肿属于富含T淋巴细胞的B淋巴细胞的淋巴瘤[13]。淋巴瘤样肉芽肿肺部病变以多形性、血管中心性、破坏血管的淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、有时有嗜酸性粒细胞渗出为特点。在此背景下，还有各种非典型的淋巴细胞，非典型的程度是其分度的依据。免疫组织化学显示富有T淋巴细胞的渗出和散在的非典型的B淋巴细胞表型。最近Katzenstein等[13]提出了以下诊断标准：(1)肺实质出现包含大、小淋巴细胞等单个核细胞及浆细胞和组织细胞的结节样浸润，以及血管壁浸润；(2)在CD3阳性小T淋巴细胞背景下，存在数量可变的异型性CD20阳性B淋巴细胞。其他支持特点还包括区域性的坏死，原位杂交EBER阳性，影像学示肺多个结节影，以及皮肤、神经系统受累[14]。
2例患儿血清EBV－CA－IgG、EBV－NA－IgG均阳性。一般认为，在EBV感染中，首先出现针对衣壳抗原(capsid antigen，CA)的IgM和IgG抗体，在恢复期，抗核抗原(nuclear antigen，NA)抗体产生[4]。CA－IgG和NA－IgG可持续终身存在感染者体内。EBV－NA－IgG的出现提示本组患儿EBV感染时间较长。
2例患儿在诊断后均给予更昔洛韦抗病毒和免疫球蛋白免疫支持治疗，例1患儿临床症状，肺部影像学好转。本组例2患儿治疗后无效，病情继续进展，起病2个月余肺组织显示为淋巴瘤样肉芽肿。
综上，EBV感染可以引起儿童肺部淋巴组织增生性疾病，预后不佳。
