治疗相关急性髓系白血病(t－AML)是血液系统恶性肿瘤(如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等)或实体肿瘤治疗所致的急性髓系白血病(AML)，中位潜伏期一般为3～5年，近年来随着肿瘤放、化疗治疗技术的提高，患儿的生存时间延长，该病的发病率有所升高，占AML的10%～20%^[1]。常规化疗效果欠佳，缓解后短期内复发，预后差，因此，儿童患者需引起高度的关注，现报告南京医科大学附属淮安第一医院血液科收治的1例淋巴母细胞淋巴瘤/白血病治疗后继发AML患儿的临床表现、细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学(MICM)分型特点及预后因素，并复习相关文献。现报告如下。

患儿，男，7岁，因确诊淋巴母细胞淋巴瘤/白血病5年余，发热5个月入院。患儿5年前因左颞部肿块至北京儿童医院就诊，结合肿块术后病理、免疫组织化学及骨髓等相关检查诊断为淋巴母细胞淋巴瘤/白血病，予CHOP(环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松)＋左旋门冬酰胺酶诱导化疗，化疗后肿块明显减小，后相继予含依托泊苷、柔红霉素、吡柔比星、环磷酰胺、6－巯基嘌呤、阿糖胞苷等药物的方案序贯化疗巩固，肿块消失。5个月前患儿因发热入院，体温高达39 ℃，伴畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，入院查体：神志清，精神欠佳，无贫血貌，皮肤无皮疹及出血点，浅表淋巴结不大，咽部无充血，胸骨无压痛，肺部听诊呼吸音粗，腹软、无压痛，肝脾肋下未及。入院时血常规：白细胞(WBC)2.87×10⁹/L，血红蛋白(Hb) 112 g/L，血小板(PLT)370×10⁹/L，外周血涂片示原始、幼稚细胞0.57；凝血功能：无异常；肝肾功能：无异常；乳酸脱氢酶(LDH)277 U/L，β₂－微球蛋白0.21 g/L。骨髓形态学检查：骨髓增生明显活跃，原始、幼稚单核细胞比例占非红系有核细胞80%。染色体核型分析：46，XY，t(10；11)(p12；q23)^[2]。免疫分型：CD₁₅(＋)，CD₃₃(＋)，CD₆₄(＋)，CD₅₆(＋)，白细胞抗原(HLA－DR)(＋)；髓过氧化物酶(MPO)(－)，CD3(－)，CD7(－)，CD₁₀(－)，CD₁₉(－)，CD₃₄(－)，CD₃₈(－)，末端脱氧核苷酸转移酶(TDT)(－)。融合基因筛查：混合谱系白血病(MLL)－AF10融合基因阳性。患儿诊断AML M5(治疗相关性)，入院后予抗感染及对症支持治疗，体温降至正常，予米托蒽醌＋依托泊苷＋阿糖胞苷(MEA)方案行诱导缓解治疗，复查骨髓示完全缓解(CR)，后相继予米托蒽醌联合中剂量阿糖胞苷、大剂量阿糖胞苷巩固治疗，末次化疗结束后1个月复查骨髓示增生明显活跃，原始、幼稚单核细胞占非红系有核细胞的0.69，提示复发，同时行头颅CT示：右额顶部及颞部、右眼眶内多发占位，考虑白血病浸润。予盐酸伊达比星＋阿糖胞苷(IA)方案再次诱导治疗，复查骨髓示CR，头颅CT示多发占位消失，期间行脐带血配型成功，建议患者家属缓解后行脐血移植，患者家属不考虑行脐血移植，目前化疗巩固中。此病例报道已征得该患儿监护人知情同意及医院医学伦理委员会批准。

随着肿瘤放化疗治疗效果的提高，继发的第二肿瘤作为影响患儿远期生存的并发症，越来越受到关注。血液系统最多见的是继发白血病，WHO在2008年血液系统肿瘤分类中将这类疾病归为一大类，即治疗相关的骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤/白血病。

t－AML的病因普遍认为与化疗药物有关，根据WHO分类标准，t－AML分为烷化剂相关型和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关型，烷化剂相关型多与烷化剂，如氮芥、环磷酰胺、马法兰等药物有关，潜伏期多为4～7年，2/3的患者以继发的骨髓增生异常综合征为主要表现，通常伴有5号或7号染色体的部分或全部缺失；而拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关型多与依托泊苷等鬼臼毒素类和多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星等蒽环类药物有关，以继发性急性白血病多见，中位潜伏期为2～3年，多伴11q23、21q22易位^[2]。有研究发现，自体移植，干细胞动员和移植预处理全身照射方案可增加t－AML发生的风险^[3]。

11q23的MLL基因发生重排，主要见于婴幼儿白血病和t－AML。有研究^[4]认为11q23/MLL重排对患儿预后无影响，Balgobind等^[5]研究发现t(10；11)/ MLL－AF10存在于4%～10%的11q23/MLL中，11q23/MLL重排儿童5年无事件生存率为44%，而t(10；11) /MLL－AF10 5年无事件生存率为32%，提示t(10；11)/MLL－AF10是独立预后因素，若出现提示预后差，本例患儿检出t(10；11)/MLL－AF10，给予常规方案化疗缓解后，很快复发，且合并多发浸润，提示预后差。MLL重排涉及表观遗传调节异常，导致染色质结构改变及下游致癌靶基因的激活，研究发现几个潜在的治疗靶点，有可能为未来系统治疗MLL重排提供帮助。

t－AML患者预后较差，其疗效与患者的一般状态、白血病的分子生物学特点、既往化疗的疗程数及有无高危不良预后因素等有关。t－AML肿瘤细胞耐药率高，常规化疗效果欠佳，Aguilera等^[6]报道22例儿童t－AML与原发的AML相比诱导失败的发生率分别为63%和33%。部分t－AML的发病与拓扑异构酶Ⅱ抑制剂有关，常伴5号或7号染色体异常，预后差；萘酰亚胺是一类具有良好抗肿瘤活性的化合物，目前处于临床研究阶段的有氨萘非特，为DNA嵌入剂，并且靶向拓扑异构酶Ⅱ，对P388、HL－60等白血病细胞表现出良好的抑制作用，Allen等^[7]报道，氨萘非特和阿糖胞苷合用，对一些高危的AML患者疗效明显。临床Ⅰ期试验将氨萘非特和阿糖胞苷联合用药，治疗26例高危急性白血病患者，临床总有效率为46%(12/26例)：其中38%(10/26例)的患者症状完全消失，2例症状几乎完全消失，平均症状消失持续时间为5个月，2例患者在经过进一步治疗后，症状消失分别持续2年以上和5年以上；而Stone等^[8]报道临床Ⅲ期试验氨萘非特和阿糖胞苷联合用药，并不优于柔红霉素联合阿糖胞苷，CR率分别为46%和45%，30 d的病死率分别为19%和13%。也有学者建议采用阿扎胞苷治疗，总有效率可达35.7%，中位生存时间可达9.6个月^[9]。但总的来说，无论选择何种治疗方法，t－AML患者的预后均较原发性AML差，CR率约为40%，且患者CR后维持时间短(仅为6～8个月)，多在缓解后早期复发。欧洲骨髓移植登记库(EBMT)报道3年无复发生存率为33%，总生存率为35%，1年非复发病死率为32%；因此对于化疗敏感的患者，allo－HCT仍被认为是可能治愈t－AML的主要手段，该患儿化疗缓解后短时间内复发，化疗维持时间短，后续治疗仍建议优先选择allo－HSCT。