总结儿童全身播散性隐球菌病的临床特征及预后。
对2002年1月至2014年9月在首都医科大学附属北京儿童医院住院的全身播散性隐球菌病患儿临床资料进行回顾性分析，包括一般资料、临床表现、实验室检查、影像学检查、治疗及预后等。
共有25例患儿诊断为全身播散性隐球菌病，男童占68.0%(17例)，平均发病年龄为7岁；有基础疾病者4例(16.0%)，其中人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性1例(4.0%)。确诊时间32(23～47) d；误诊11例(44.0%)，其中误诊为结核病8例。患儿均有发热，其他主要临床症状有咳嗽(16例)、头痛(10例)、呕吐(10例)、精神意识改变(6例)、腹痛(6例)。患儿均有肺部受累，其次为中枢神经系统受累18例，其他受累器官有淋巴结、脾、肝、肾、皮肤、(软)骨。初始治疗予两性霉素B(AmB)＋氟康唑(Flu)±5－氟胞嘧啶(5－FC)15例；Flu±5－FC 6例；AmB±5－FC 2例；伏立康唑1例。评估住院期间抗真菌治疗效果：16/24例(66.7%)患儿治疗成功，8/24例(33.3%)治疗失败，HIV阳性患儿转院。远期随访患儿共15例(60.0%)，其中13例(87.0%)存活能正常生活，2例(8.0%)死亡。
儿童全身播散性隐球菌病多见于学龄期男童，大部分患儿无基础疾病，可累及多脏器。如临床表现为长期发热、咳嗽、头痛、伴或不伴有基础疾病者，应注意考虑到全身播散性隐球菌病的可能，尽早行病原学检测。
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隐球菌病报道大部分发生于有基础疾病的患者，尤其在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者，且病死率较高[1]。而我国报道常发生于无基础疾病患者，可达70%左右[2]。隐球菌可侵犯全身各器官，引起严重疾病，全身播散性隐球菌病少见，成人多发生于HIV感染者。多数研究集中于成人的报道，而儿童隐球菌感染报道较少，Meiring等[3]在2012年报道全球关于儿童隐球菌感染的病例少于1 000例，而且多以病例或病例系列报道、文献回顾的形式呈现。播散性隐球菌病在儿童报道更少，近年来我国隐球菌病逐年增加，为提高对儿童全身播散性隐球菌病的认识，现将25例全身播散性隐球菌病患儿临床特征和随访结果报告如下。
2002年1月至2014年9月在首都医科大学附属北京儿童医院诊断为全身播散性隐球菌病的住院患儿。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿监护人均知情同意。
根据患儿出院时病情评估治疗效果[6]。治疗成功：观察期内生存，症状、体征、影像学改变消失或改善，培养阴性或抗原滴度降低；治疗失败：观察期内生存，症状、体征、影像学改变、真菌学证据改变轻微或没有改善或进展，甚至死亡。
随访终点时(2015年4月)电话随访的预后。
应用SPSS 19.0软件对数据进行分析。对研究对象的临床资料进行统计性描述分析，计量资料符合正态分布者采用
±s描述，不符合正态分布者使用中位数及四分位数描述。分析预后影响因素，计量资料采用t检验或秩和检验，计数资料采用χ2检验或Fisher′s确切概率法。检验标准为双侧，P<0.05为差异有统计学意义。
2002年1月至2014年9月共25例住院患儿诊断为全身播散性隐球菌病。来自7个省及直辖市，河北15例，河南3例，江西、山东各2例，重庆、贵州、云南各1例。均为汉族人；男17例(68.0%)，女8例(32.0%)；年龄1岁8个月～17岁11个月，平均7岁；HIV感染者、急性淋巴细胞白血病、X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)、房间隔缺损各1例，余21例(84.0%)否认免疫抑制剂服用史及基础疾病史。9例(26.4%)有禽类接触史，其中7例接触过鸽子，2例接触过鸡；确诊时间32(23～47) d，其中24例(96.0%)发病2周以上确诊；住院时间(36±22) d，住院费用26 754(16 413～56 574)元；患儿基本信息见表1。
全身播散性隐球菌病患儿25例基本信息
全身播散性隐球菌病患儿25例基本信息
| 项目 | 例数 | 百分比(%) | |
|---|---|---|---|
| 性别(男) | 17 | 68.0 | |
| 年龄(岁) | |||
| <2 | 2 | 8.0 | |
| 2～5 | 8 | 32.0 | |
| >5 | 15 | 60.0 | |
| 居住环境(农村) | 18 | 72.0 | |
| 禽类接触史 | 9 | 36.0 | |
| 发病季节 | |||
| 3－5月 | 5 | 20.0 | |
| 6－8月 | 8 | 32.0 | |
| 9－11月 | 5 | 20.0 | |
| 12－2月 | 7 | 28.0 | |
| 基础疾病 | 4 | 16.0 | |
| HIV感染者 | 1 | 4.0 | |
| 急性淋巴细胞白血病 | 1 | 4.0 | |
| X连锁无丙种球蛋白血症 | 1 | 4.0 | |
| 房间隔缺损 | 1 | 4.0 | |
| 确诊时间 | |||
| <2周 | 1 | 4.0 | |
| 2周～2个月 | 21 | 84.0 | |
| >2个月 | 3 | 12.0 | |
| 误诊 | 11 | 44.0 | |
| 结核病 | 8 | 32.0 | |
| 腹部肿瘤 | 1 | 4.0 | |
| 幼年类风湿性关节炎 | 1 | 4.0 | |
| 朗格罕细胞组织细胞增生症 | 1 | 4.0 | |
注：HIV：人类免疫缺陷病毒 HIV：human immunodeficiency virus
患儿均有肺部受累，其次为中枢神经系统(CNS)18例，其他受累器官有淋巴结、脾脏、肝脏、肾脏、皮肤、(软)骨，见表2。
全身播散性隐球菌病患儿25例受累器官依据
全身播散性隐球菌病患儿25例受累器官依据
| 病例 | 受累器官依据 |
|---|---|
| 1 | 骨髓(病理)、肺(症状＋胸部CT) |
| 2 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色、抗原)、肺(症状＋胸部CT)、淋巴结(腹部超声)、血(培养、抗原) |
| 3 | 中枢神经系统(脑脊液墨汁染色)、肺(症状)、淋巴结(胸部CT)、血(培养、抗原) |
| 4 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色、抗原)、皮肤(病理)、肺(症状＋胸部CT)、脾(腹部超声)、淋巴结(胸部CT、腹部超声)、血(抗原) |
| 5 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色、抗原)、肺(症状＋胸部CT)、淋巴结(胸部CT)、血(培养、抗原) |
| 6 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色、抗原)、肺(症状＋胸部CT) |
| 7 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色、抗原)、肺(胸部CT)、淋巴结(胸部CT、腹部超声) |
| 8 | 淋巴结(颈部淋巴结病理、胸部CT、腹部超声)、肺(胸部CT)、血(抗原) |
| 9 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色、抗原)、肺(胸部CT)、脾(腹部超声)、血(抗原) |
| 10 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色、抗原)、肺(胸部CT)、淋巴结(胸部CT)、血(抗原) |
| 11 | 肝(病理)、淋巴结(病理)、肺(症状＋胸部CT)、脾(腹部超声)、血(抗原) |
| 12 | 淋巴结(病理)、中枢神经系统(脑脊液细胞数改变)、肺(症状＋胸部CT)、血(抗原) |
| 13 | 中枢神经系统(症状＋脑脊液细胞数改变)、肺(胸部CT)、淋巴结(胸部CT)、血(抗原) |
| 14 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色)、肺(症状＋胸部CT) |
| 15 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色、抗原)、肺(症状＋胸部CT)、淋巴结(胸部CT、腹部超声)、血(培养、抗原) |
| 16 | 中枢神经系统(脑脊液隐球菌抗原)、肺(胸部CT)、脾(腹部超声)、淋巴结(胸部CT、腹部超声)、血(培养、抗原) |
| 17 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色)、肺(症状＋胸部CT)、淋巴结(胸部CT、腹部超声) |
| 18 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色)、肺(症状＋胸部CT)、脾(腹部超声)、肾(腹部超声)、淋巴结(腹部超声)、血(培养、抗原) |
| 19 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色)、肺(胸部CT)、脾(腹部超声)、淋巴结(胸部CT)、血(培养、抗原) |
| 20 | 肺(胸部CT)、肝(腹部超声)、脾(腹部超声)、淋巴结(腹部超声)、血(抗原)、骨髓(培养) |
| 21 | 淋巴结(腹腔淋巴结病理、胸部CT、腹部超声)、肺(胸部CT)、肝(腹部超声)、脾(腹部超声) |
| 22 | 淋巴结(颈部淋巴结病理、腹部超声)、肺(症状＋胸部CT)、血(抗原) |
| 23 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色、抗原)、肺(症状＋胸部CT)、血(抗原) |
| 24 | 肝(肝脏病理)、淋巴结(腹腔淋巴结病理)、肺(胸部CT)、肋软骨(胸部CT)、血(抗原) |
| 25 | 中枢神经系统(脑脊液培养、墨汁染色)、肺(胸部CT)、肝(腹部超声)、淋巴结(胸部CT、腹部超声)、血(培养、抗原)、骨髓(培养) |
起病时表现为发热19例，腹痛3例，头痛6例，咳嗽5例，腹腔淋巴结大1例。临床症状见表3，肺受累呼吸道症状较轻(轻度咳嗽)，CNS受累易表现为头痛、呕吐、精神意识改变等。骨髓受累者为急性淋巴细胞白血病缓解期患儿，表现为右足内踝处红肿热痛及大泡，中部破溃，渗出黄色脓液。皮肤受累者表现为颜面疱疹，中央破溃结痂。肋软骨受累者表现为摔倒后出现胸壁包块。
全身播散性隐球菌病患儿25例临床表现
全身播散性隐球菌病患儿25例临床表现
| 临床表现 | 例数 | 百分比(%) | |
|---|---|---|---|
| 发热 | 25/25 | 100.0 | |
| 呼吸系统症状 | 16/25 | 64.0 | |
| 咳嗽 | 16/25 | 64.0 | |
| 中枢神经系统症状 | 13/18 | 72.2 | |
| 头痛 | 10/18 | 55.6 | |
| 呕吐 | 10/18 | 55.6 | |
| 精神意识改变 | 6/18 | 33.3 | |
| 抽搐 | 4/18 | 22.2 | |
| 面瘫 | 3/18 | 16.7 | |
| 视物模糊 | 3/18 | 16.7 | |
| 肢体无力 | 2/18 | 11.1 | |
| 眼球运动障碍 | 2/18 | 11.1 | |
| 间断耳鸣 | 1/18 | 5.6 | |
| 腹部症状 | 7/25 | 28.0 | |
| 腹痛 | 6/25 | 24.0 | |
| 腹胀 | 1/25 | 4.0 | |
| 黄疸 | 1/25 | 4.0 | |
| 右踝、左胫前红肿 | 1/25 | 4.0 | |
| 胸部包块 | 1/25 | 4.0 | |
| 颜面疱疹 | 1/25 | 4.0 | |
血培养阳性8/14例(57.1%)，血乳胶凝集试验抗原阳性19/20例(95.0%)，滴度1∶16～>1∶1 024。CNS受累18例，脑脊液培养阳性14例(77.8%)；脑脊液墨汁染色阳性15例(83.3%)；脑脊液抗原阳性10/14例(71.4%)，滴度1∶64～>1∶ 1 024。骨髓培养阳性2例，痰培养阳性1例。8例病理HE染色及periodic acid－Schiff染色示隐球菌感染：3例腹腔淋巴结，2例颈部淋巴结，1例肝脏，1例皮肤，1例骨髓(图1)。
注：A：HE染色(×40)；B：periodic acid－Schiff染色(×40) A：HE staining(×40)；B：periodic acid－Schiff staining(×40)
血白细胞计数为(15.61±6.99)×109/L，中性粒细胞比例0.67±0.16。嗜酸性粒细胞中位数1.12(0.49～1.60)×109/L，17/23例(73.9%)升高，其中轻度升高11/17例(64.7%)；C反应蛋白(CRP) 43(9～98) mg/L，19/24例(79.2%)升高；红细胞沉降率(66±30) mm/1 h，24例(96.0%)升高；20例患儿检测Ig系列，除1例XLA患儿IgG、IgA明显降低，其他患儿IgG、IgA、IgM均正常。血IgE为(673.8±765.3)×103 IU/L，13/20例(65.0%)升高。20例患儿检测淋巴细胞，HIV感染患儿CD4 T淋巴细胞绝对计数241×106/L，其余患儿CD4 T淋巴细胞绝对计数均>500×106/L。
CNS受累者(18例)首次脑脊液常规细胞数28(8～90)×106/L，细胞数升高者11例(61.1%)，单核细胞比例为主(0.62±0.20)；蛋白(571.44±355.21) g/L，12例(66.7%)升高；糖(2.85±1.32) mmol/L，9例(50.0%)降低；氯化物(120±7) mmol/L，7例(38.9%)降低。
患儿均有胸部影像学异常改变，表现为多发结节、弥散粟粒影、斑片状实变、条网状间实质浸润、纵隔及肺门淋巴结大、薄壁空腔、胸腔积液。多发散在结节4例(16.0%)，伴晕轮征1例；弥散粟粒结节影7例(28.0%)。结节影均为双肺散在分布，上中下叶各段均有受累，未发现各叶分布区别。表现为斑片状实变7例(28.0%)，条网状间实质浸润6例(24.0%)，3例有支气管充气相。1例HIV感染者表现为薄壁空腔。1例有少量胸腔积液。纵隔及肺门淋巴结大14例(56.0%)。肺部病变未见有钙化者。结果见图2A,图2B,图2C。
注：A：患儿，男，5岁，发热、偶咳1个月，胸部CT示双肺弥散性分布大小、密度均匀一致的细小颗粒影；B：患儿，女，10岁，头痛15 d、咳嗽7 d、发热4 d，胸部CT示左下叶背段结节影，伴晕轮征；C：患儿，男，14岁，人类免疫缺陷病毒阳性，头痛1个月，抽搐2次，入院后发热、咳嗽，胸部CT示右上肺后段内侧胸膜下可见一薄壁空洞，壁光滑，空洞周围可见云絮状高密度影，邻近胸膜增厚；D：患儿，女，3岁，头痛22 d、抽搐4次，头颅磁共振示双侧基底核区多发斑片长T2信号－血管周围间隙增宽；E：患儿，女，10岁，发热1个月，头痛伴呕吐15 d，头颅增强磁共振示右额叶小片状病变呈小结节状强化－肉芽肿结节；F：患儿，男，2岁，腹痛60 d，发热48 d、摔倒后胸骨下端偏右侧胸壁处出现一大小约4 cm×3 cm包块，初期包块质硬、无痛，后逐渐变为有波动感、触痛包块，胸部CT示右侧第2前肋软骨区内外侧占位性改变 A：a 5－year－old boy who presented with fever and cough for one month，CT scan showed innumerable small bilateral pulmonary nodules consistent with a miliary pattern；B：a 10－year－old girl who was admitted with headache for 15 days，cough for 7 days，and fever for 4 days，CT scan showed a nodule in inferior of left lung，with halo sigh；C：a 14－year－old human immunodeficiency virus－infected boy who presented with headache for one month，seizure for 2 times，fever and cough after admission，CT scan showed a subpleural thin－walled cavity inside of right upper lung，the inner wall was smooth，outside surrounded by ground－glass opacity；D：a 3－year－old girl who presented with headache for 22 days，seizure for 4 times，MRI axial T2－weighted image showed presenting clustered tiny foci that were hyperintense on T2－weighted images－dilated virchow－robin spaces in the basal ganglia；E：a 10－year－old girl who presented with fever for one month，headache and vomiting for half of a month，enhanced MRI image showed right frontal lobe lesion was presenting a nodule after enhancement，granuloma nodules；F：a 2－year－old boy who was admitted with stomachache for 60 days and fever for 48 days，a 4 cm×3 cm chest mass because of falling down，Chest CT showed an occupying lesion on 2nd right front rib cartilage region
CNS受累者17例行头颅影像学，异常表现16/17例(94.1%)。血管周围间隙增宽5例(29.4%)，分布在双侧基底核区及放射冠区，见图2D；脑积水3例(17.6%)；胶样假囊2例(11.8%)，分布在双侧基底核区及额顶叶皮质下及侧脑室旁。5例行头颅核磁增强，3例有脑膜轻度强化，2例表现为额颞顶叶脑沟内及皮质多发强化点或结节影(<3 mm)，见图2E；1例右颞枕部点状钙化。5例行头颅静脉血管检查均异常，表现为横窦或乙状窦、颈内静脉、上矢状窦、直窦变细或显影欠连续或变细。3例头颅动脉血管检查正常，2例双侧大脑后动脉或前动脉略细。
腹部超声异常17例：腹腔多发淋巴结15例，2例可见钙化，肝脾多发低回声8例，肝内胆管扩张1例。骨骼受累患儿X片示左侧胫骨上段及右侧胫骨远端内踝处多发骨质缺损区，周围可见骨膜反应。胸部包块者胸部CT表现右侧第2肋软骨区占位改变，见图2F。
1例确诊HIV感染后转院外，其余24例患儿诱导治疗方案为两性霉素B(AmB)＋氟康唑(Flu)±5－氟胞嘧啶(5－FC) 15例(62.5%)，Flu±5－FC 6例(25.0%)，AmB±5－FC 2例(8.3%)，伏立康唑(VOR)1例(4.2%)，诱导治疗疗程至少4周，待体温恢复正常，临床表现和实验室指标均好转后，给予Flu±5－FC。1例VOR为外院治疗后再次发热，出现包块，再次入院予AmB＋Flu±5－FC治疗2个月好转。
评估住院期间抗真菌治疗效果：出院时16/24例(66.7%)患儿治疗成功。8/24例(33.3%)治疗失败。分析影响出院时治疗效果的因素：抽搐患儿均治疗失败；年龄、确诊时间、临床表现、治疗方案等因素无统计学意义。
远期共随访15例(60.0%)患儿，随访中位时间为2年，其中13例(87.0%)存活无后遗症。2例(8.0%)死亡，均有CNS受累。
儿童全身播散性隐球菌病罕有报道，文献报道隐球菌病多发生于细胞免疫缺陷者，尤其是HIV阳性患者，可达80%[7]，而儿童隐球菌病中HIV阳性者所占比例为18%～24%[8]，明显低于成人。谢新宝等[9]曾报道过8例儿童播散性隐球菌病，均为HIV检测阴性，6例否认免疫抑制剂服用史及基础疾病史。本研究中仅有1例为HIV阳性感染者。HIV阴性隐球菌病患儿中有基础疾病的比例各国不同，南非86.0%[3]，巴西65.9%[10]，美国63.5%[8]，中国56.0%[11] ，哥伦比亚38.8%[12]。这种国内外差异现原因不明，可能与菌株和宿主有关。主要的致病隐球菌种为新生隐球菌和格特隐球菌，全球范围内临床分离隐球菌以血清型A(基因型VNI型)为主[13]。我国隐球菌株基因分型亦主要为VNI基因型[14]。中国汉族人MBL缺陷及FCGR基因多态性[2,15]与其他国家不同，可能与隐球菌易感人群不同有关。
隐球菌易感染细胞免疫缺陷者，以原发性免疫缺陷为基础疾病罕有报道，报道有先天性无丙种球蛋白血症[16]，患儿有IgG和IgA下降，CD4＋、CD8＋细胞数均正常，说明体液免疫缺陷也可能是隐球菌的易感因素。
全身播散性隐球菌病最常见的受累器官为肺和CNS，其他如淋巴结、脾、肝、胆管、皮肤及骨髓均有报道[9,17,18,19]。临床表现多样，与受累器官相关，肺受累者临床表现较轻，多无症状或轻度咳嗽。CNS受累多表现为头痛、呕吐、精神意识改变，其次抽搐、肢体无力、面瘫，亦可无神经系统症状。少见部位受累，本组1例多发骨髓受累者为急性淋巴细胞白血病缓解期患儿，累及左右胫骨。骨髓受累多发生于免疫功能异常患者，最易发生于脊椎，表现为背痛，其次为颅骨、股骨、胫骨、肋骨和肱骨，骨髓炎临床表现无特异性，X片表现为溶骨性破坏，但无特异性，易误诊为结核或肿瘤，外科清创手术或药物手术联合治疗预后好。本研究1例无基础疾病患儿皮肤受累。播散性隐球菌病可有皮肤受累，尤其HIV阳性患者多见，皮肤表现可能为疾病的最早变现，皮疹多表现为多发的丘疹和结节，无特异性，但表现为圆形结节状丘疹，中间脐形有特异性，头颈部多见，在HIV阳性患者易误诊为传染性软疣及卡波西肉瘤。临床医师查体时应注意这一体征。如发现特征性皮疹应考虑到隐球菌感染，应行隐球菌病原学检测。
本研究结果显示，儿童肺部影像学易表现为弥散粟粒影及纵隔肺门淋巴结大。上海和浙江报道成人肺隐球菌病患者影像学出现弥散粟粒影和纵隔淋巴结大的比例分别为4%、7%[20,21]。本组患儿比例为28.0%、56.0%，明显高于成人。这些影像学特点使其易误诊为肺结核[21]。本组未发现各叶分布差异，而大部分成人文献报道分布以下肺多见[21]，与肺结核不同。
综上，儿童全身播散性隐球菌病多见于学龄期、农村地区男孩，大部分无基础疾病。儿童全身播散性隐球菌病可导致多个器官受累，主要受累器官为肺、CNS。肺部影像学易表现为粟粒影及纵隔肺门淋巴结大，易误诊为结核，如临床表现为长期发热、咳嗽、头痛、呕吐、伴或不伴有基础疾病者，均应注意全身播散性隐球菌病的可能，应进行隐球菌病原学检测。
