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内源性二氧化硫对氯化钴诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞氧化应激的影响
中华实用儿科临床杂志, 2017,32(9) : 672-676. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.09.009
摘要
目的

研究内源性二氧化硫(SO2)对氯化钴(CoCl2)诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)氧化应激的调节作用。

方法

采用200 μmol/L CoCl2刺激大鼠原代PASMCs制备细胞模型，以慢病毒为载体进行基因转染，对内源性SO2生成酶天冬氨酸氨基转移酶1(AAT1)进行过表达或敲低处理，分为空载体(vehicle)组、vehicle ＋ CoCl2组、AAT1组、AAT1＋ CoCl2组、scramble组、scramble ＋ SO2组、AAT1敲低(AAT1sh)组和AAT1sh ＋ SO2组。scramble ＋SO2组及AAT1sh ＋ SO2组细胞给予SO2供体亚硫酸钠(Na2SO3)/亚硫酸氢钠(NaHSO3)混合液(100 μmol/L)。应用Western blot法检测大鼠PASMCs AAT1、超氧化物歧化酶1(SOD1)和SOD2蛋白的表达。应用SO2探针原位检测大鼠PASMCs SO2水平。应用二氢乙啶探针(DHE)检测大鼠PASMCs超氧阴离子生成。

结果

与vehicle组相比，vehicle ＋ CoCl2组大鼠PASMCs SO2水平、AAT1(0.221±0.002比0.446±0.004)、SOD1(0.076±0.028比0.171±0.019)和SOD2(0.080±0.031比0.196±0.018)蛋白表达均明显降低，差异均有统计学意义(均P<0.01)，超氧阴离子生成增多。与vehicle ＋ CoCl2组相比，AAT1 ＋ CoCl2组大鼠PASMCs SO2水平、AAT1(0.839±0.056比0.221±0.002)、SOD1(0.177±0.020比0.076±0.028)和SOD2(0.195±0.018比0.080±0.031)蛋白表达均明显升高(均P<0.01)，超氧阴离子生成减少。与scramble组相比，AAT1sh组大鼠PASMCs SO2水平、AAT1(0.062±0.017比0.354±0.034)、SOD1(0.054±0.029比0.157±0.023)和SOD2(0.180±0.100比0.586±0.176)蛋白表达均减少(均P<0.01)，超氧阴离子生成增加。与AAT1sh组相比，AAT1sh＋ SO2组大鼠PASMCs SO2水平、SOD1(0.155±0.022比0.054±0.029)和SOD2(0.578±0.200比0.180±0.100)蛋白表达均升高(均P<0.01)，超氧阴离子生成减少。

结论

内源性SO2/AAT1抑制CoCl2诱导的大鼠PASMCs氧化应激。

引用本文: 沈智洲, 黄盼, 杜淑旭, 等.  内源性二氧化硫对氯化钴诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞氧化应激的影响 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2017, 32(9) : 672-676. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.09.009.
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低氧性肺动脉高压是以慢性低氧为诱因，血管重构为基础的血管损伤性疾病，阐明其发病机制是心血管领域的重要问题[1]。氧化应激是低氧性肺动脉高压发病的重要环节，既往围绕低氧诱导肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)氧化应激的发生机制进行多方面多层次的研究，但是其发生机制尚未完全阐明[2,3]。近年来，以往被称为废气的二氧化硫(SO2)被发现可在心血管系统中经天冬氨酸氨基转移酶1(AAT1)催化内源性产生，在心血管生理学和病理生理学调节中发挥重要的生物学效应[4,5,6,7,8]。本课题组前期研究发现，低氧性肺动脉高压大鼠内源性SO2体系下调，补充SO2可拮抗低氧性肺动脉高压，缓解低氧性肺血管重构[9]；心肌组织中SO2通过抑制氧化应激，拮抗异丙肾上腺素所致的大鼠心肌损伤[10]。那么，低氧是否通过抑制PASMCs中内源性SO2生成，继而激发氧化应激呢？为了阐明这一问题，需要首先研究SO2对PASMCs氧化应激有无调节作用。因此，本研究以氯化钴(CoCl2)孵育大鼠PASMCs制备低氧刺激细胞模型[11,12]，通过慢病毒基因转染，上调和下调内源性SO2/AAT1体系，研究内源性SO2对大鼠PASMCs氧化应激的调节作用。

1　材料与方法
1.1　细胞与试剂　

大鼠原代PASMCs和专用培养基购自武汉Pricell生物公司。胎牛血清及青－链霉素均购自美国Gibco公司。CoCl2、亚硫酸钠(Na2SO3)和亚硫酸氢钠(NaHSO3)购自美国Sigma公司。二氢乙啶探针(DHE)购自中国碧云天公司，SO2探针由四川大学李坤教授惠赠。AAT1过表达慢病毒、AAT1敲低(AAT1sh)慢病毒和空载体(vehicle)慢病毒购自中国维真生物科技公司。

1.2　细胞培养及实验分组　

大鼠PASMCs体外培养，平滑肌细胞专用培养基中含100 g/L硫酸盐缓冲液(FBS)、10 g/L青、链霉素，置于细胞培养箱中37 ℃、50 mL/L二氧化碳(CO2)常规培养。采用200 μmol/L CoCl2刺激大鼠原代PASMCs制备细胞模型，以慢病毒为载体进行基因转染，对内源性SO2生成酶AAT1过表达或敲低处理，分为vehicle组、vehicle ＋ CoCl2组、AAT1组、AAT1 ＋ CoCl2组、scramble组、scramble＋SO2组、AAT1sh组和AAT1sh ＋ SO2组。Scramble ＋SO2组及AAT1sh＋ SO2组细胞给予SO2供体Na2SO3/NaHSO3混合液(100 μmol/L)。

1.3　Western blot法检测大鼠PASMCs中AAT1、SOD1和SOD2蛋白水平　

加药处理24 h后，提取细胞蛋白进行变性－十二烷基硫酸钠(SDS)－聚丙烯酰胺凝胶电泳，电泳结束后进行转膜，牛奶封闭(室温1 h)，加入一抗(AAT1单克隆抗体、SOD1单克隆抗体、SOD2单克隆抗体及GAPDH单克隆抗体)。分别加入兔二抗(14 000)和小鼠二抗(15 000)室温孵育1 h。取等量化学发光剂A和B混匀，室温孵育硝酸纤维素1 min后放射自显影。采用AlphaImager凝胶成像系统对图像进行分析，以GAPDH光密度值对结果进行标准化。

1.4　荧光探针检测大鼠PASMCs超氧阴离子水平　

DHE是最常用于检测细胞内超氧化物阴离子水平的荧光探针。DHE被活细胞摄入后，可以在细胞内的超氧化物阴离子作用下脱氢，产生Ethidium。Ethidium可以和DNA结合产生，产生定位于细胞核的红色荧光。当细胞内的超氧化物阴离子水平较高时，产生的Ethidium较多，定位于细胞核的红色荧光就较强，反之则较弱。加药处理24 h后，每孔加入5 μmol/L DHE，37 ℃孵育30 min。DHE荧光激发波长为325 nm，显示为红光荧光。抗荧光淬灭封片剂封片，采用激光共聚焦显微镜采集图像。

1.5　荧光探针原位检测大鼠PASMCs SO2水平[8]　

加药处理24 h后，每孔加入50 μmol/L SO2探针工作液，37 ℃孵育30 min。SO2探针荧光激发波长为350 nm，显示为蓝色荧光。抗荧光淬灭封片剂封片，采用激光共聚焦显微镜采集图像。

1.6　统计学处理　

应用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计学分析。所有结果采用±s表示，多组间均数比较采用单因素方差分析(One－Way ANOVA)，组间均数比较方差齐者采用最小显著差值法(LSD)，方差不齐时采用Dunnett－t检验法。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　AAT1过表达对大鼠PASMCs AAT1蛋白表达和SO2水平的影响　

与vehicle组相比，vehicle ＋ CoCl2组大鼠PASMCs SO2荧光探针强度减弱，AAT1蛋白表达降低(0.221 ±0.002比0.446 ±0.004，t＝13.66，P<0.01)。与vehicle组相比，AAT1组大鼠PASMCs SO2荧光探针强度增强、AAT1蛋白表达增加(0.8359 ±0.067比0.446 ±0.004，t＝23.71，P<0.01)。与vehicle ＋ CoCl2组相比，AAT1 ＋ CoCl2组大鼠PASMCs SO2荧光探针强度增强，AAT1蛋白表达增加(0.839±0.056比0.221±0.002，t＝37.57，P<0.01)，见图1、图2。

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图1
AAT1慢病毒转染对大鼠肺动脉平滑肌细胞AAT1蛋白表达的影响
Figure 1

Effect of AAT1 lentivirus transfection on AAT1 expression in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

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注：AAT1：天冬氨酸氨基转移酶1；CoCl2：氯化钴；A：空载体组；B：空载体＋CoCl2组；C：AAT1组；D：AAT1＋ CoCl2组　AAT1：aspartate ami－notransferase 1；CoCl2：cobalt chloride；A：vehicle group；B：vehicle ＋ CoCl2 group；C：AAT1 group；D：AAT1 ＋ CoCl2 group

图1
AAT1慢病毒转染对大鼠肺动脉平滑肌细胞AAT1蛋白表达的影响
Figure 1

Effect of AAT1 lentivirus transfection on AAT1 expression in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

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图2
AAT1慢病毒转染对大鼠肺动脉平滑肌细胞二氧化硫水平的影响
Figure 2

Effects of AAT1 lentivirus transfection on sulfur dioxide content in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

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注：AAT1：天冬氨酸氨基转移酶1；CoCl2：氯化钴；A：空载体组；B：空载体＋CoCl2组；C：AAT1组；D：AAT1＋ CoCl2组　AAT1：aspartate ami－notransferase 1；CoCl2：cobalt chloride；A：vehicle group；B：vehicle ＋ CoCl2 group；C：AAT1 group；D：AAT1 ＋ CoCl2 group

图2
AAT1慢病毒转染对大鼠肺动脉平滑肌细胞二氧化硫水平的影响
Figure 2

Effects of AAT1 lentivirus transfection on sulfur dioxide content in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

2.2　AAT1过表达对大鼠PASMCs SOD1、SOD2蛋白表达和超氧阴离子水平的影响　

与vehicle组相比，vehicle ＋ CoCl2组大鼠PASMCs SOD1(0.076±0.028比0.171±0.019，t＝12.06，P<0.01)和SOD2蛋白表达(0.080±0.031比0.196±0.018，t＝13.98，P<0.01)降低，超氧阴离子生成明显增多。与vehicle组相比，AAT1组大鼠PASMCs SOD1和SOD2蛋白表达及超氧阴离子生成差异无统计学意义。与vehicle＋ CoCl2组相比，AAT1＋ CoCl2组大鼠PASMCs SOD1(0.177±0.020比0.076±0.028，t＝12.78，P<0.01)和SOD2蛋白表达(0.195±0.018比0.080±0.031，t＝13.83，P<0.01)增加，超氧阴离子生成明显减少，见图3、图4。

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图3
AAT1过表达对大鼠肺动脉平滑肌细胞SOD1及SOD2蛋白表达的影响
Figure 3

Effects of AAT1 overexpression on SOD1 and SOD2 expression in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

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注：AAT1：天冬氨酸氨基转移酶1；CoCl2：氯化钴；SOD：超氧化物歧化酶；A：空载体组；B：空载体＋CoCl2组；C：AAT1组；D：AAT1＋ CoCl2组　AAT1：aspartate aminotransferase 1；CoCl2：cobalt chloride；SOD：superoxide dismutase；A：vehicle group；B：vehicle ＋ CoCl2 group；C：AAT1 group；D：AAT1 ＋ CoCl2 group

图3
AAT1过表达对大鼠肺动脉平滑肌细胞SOD1及SOD2蛋白表达的影响
Figure 3

Effects of AAT1 overexpression on SOD1 and SOD2 expression in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

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图4
AAT1过表达对大鼠肺动脉平滑肌细胞超氧阴离子水平的影响
Figure 4

Effect of AAT1 overexpression on superoxide anion content in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

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注：AAT1：天冬氨酸氨基转移酶1；CoCl2：氯化钴；A：空载体组；B：空载体＋CoCl2组；C：AAT1组；D：AAT1＋CoCl2组　AAT1：aspartate ami－notransferase 1；CoCl2：cobalt chloride；A：vehicle group；B：vehicle ＋ CoCl2 group；C：AAT1 group；D：AAT1 ＋ CoCl2 group

图4
AAT1过表达对大鼠肺动脉平滑肌细胞超氧阴离子水平的影响
Figure 4

Effect of AAT1 overexpression on superoxide anion content in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

2.3　AAT1sh对大鼠PASMCs AAT1蛋白表达和SO2水平的影响　

与scramble组相比，AAT1sh组大鼠PASMCs SO2荧光探针强度减弱，AAT1蛋白表达减少(0.062±0.017比0.354±0.034，t＝46.75，P<0.01)。与scramble组相比，scramble ＋SO2组大鼠PASMCs AAT1蛋白表达差异无统计学意义。与AAT1sh组相比，AAT1sh ＋ SO2组大鼠PASMCs SO2荧光探针强度增强，AAT1蛋白表达差异无统计学意义，见图5、图6。

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图5
AAT1敲低慢病毒转染对大鼠肺动脉平滑肌细胞AAT1蛋白表达的影响
Figure 5

Effect of AAT1 knockdown lentivirus transfection on AAT1 expre－ssion in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

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注：AAT1：天冬氨酸氨基转移酶1；SO2：二氧化硫；A：scramble组；B：scramble＋ SO2组；C：AAT1sh组；D：AAT1sh ＋ SO2组　AAT1：aspartate aminotransferase 1；SO2：sulfur dioxide；A：scramble group；B：scramble＋ SO2 group；C：AAT1sh group；D：AAT1sh ＋ SO2 group

图5
AAT1敲低慢病毒转染对大鼠肺动脉平滑肌细胞AAT1蛋白表达的影响
Figure 5

Effect of AAT1 knockdown lentivirus transfection on AAT1 expre－ssion in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

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图6
AAT1敲低慢病毒转染对大鼠肺动脉平滑肌细胞SO2水平的影响
Figure 6

Effect of AAT1 knockdown lentivirus transfection on SO2 content in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

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注：AAT1：天冬氨酸氨基转移酶1；SO2：二氧化硫；A：scramble组；B：scramble＋ SO2组；C：AAT1sh组；D：AAT1sh ＋ SO2组　AAT1：aspartate aminotransferase 1；SO2：sulfur dioxide；A：scramble group；B：scramble＋ SO2 group；C：AAT1sh group；D：AAT1sh ＋ SO2 group

图6
AAT1敲低慢病毒转染对大鼠肺动脉平滑肌细胞SO2水平的影响
Figure 6

Effect of AAT1 knockdown lentivirus transfection on SO2 content in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

2.4　AAT1sh对大鼠PASMCs SOD1、SOD2蛋白表达和超氧阴离子水平的影响　

与scramble组相比，AAT1sh组大鼠PASMCs SOD1(0.054±0.029比0.157±0.023，t＝13.03，P<0.01)和SOD2蛋白表达(0.180±0.100比0.586±0.176，t＝6.77，P<0.01)降低，超氧阴离子生成明显增多。与scramble组相比，scramble＋SO2组大鼠肺动脉平滑细胞SOD1和SOD2蛋白表达及超氧阴离子生成差异无统计学意义。与AAT1sh组相比，AAT1sh ＋ SO2组大鼠PASMCs SOD1(0.155±0.022比0.054 ±0.029，t＝12.68，P<0.01)和SOD2蛋白表达(0.578 ± 0.200比0.180±0.100，t＝6.65，P<0.01)增加，超氧阴离子生成明显减少，见图7、图8。

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图7
AAT1敲低对大鼠肺动脉平滑肌细胞SOD1及SOD2蛋白表达的影响
Figure 7

Effect of AAT1 knockdown on SOD1 and SOD2 expression in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

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注：AAT1：天冬氨酸氨基转移酶1；SO2：二氧化硫；SOD：超氧化物歧化酶；A：scramble组；B：scramble＋ SO2组；C：AAT1sh组；D：AAT1sh ＋ SO2组　AAT1：aspartate aminotransferase 1；SO2：sulfur dioxide；SOD：supe－roxide dismutase；A：scramble group；B：scramble＋ SO2 group；C：AAT1sh group；D：AAT1sh ＋ SO2 group

图7
AAT1敲低对大鼠肺动脉平滑肌细胞SOD1及SOD2蛋白表达的影响
Figure 7

Effect of AAT1 knockdown on SOD1 and SOD2 expression in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

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图8
AAT1敲低对大鼠肺动脉平滑肌细胞超氧阴离子水平的影响
Figure 8

Effect of AAT1 knockdown on superoxide anion content in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

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注：AAT1：天冬氨酸氨基转移酶1；SO2：二氧化硫；A：scramble组；B：scramble＋ SO2组；C：AAT1sh组；D：AAT1sh ＋ SO2组　AAT1：aspartate aminotransferase 1；SO2：sulfur dioxide；A：scramble group；B：scramble＋ SO2 group；C：AAT1sh group；D：AAT1sh ＋ SO2 group

图8
AAT1敲低对大鼠肺动脉平滑肌细胞超氧阴离子水平的影响
Figure 8

Effect of AAT1 knockdown on superoxide anion content in rat pulmonary arterial smooth muscle cells

3　讨论

低氧性肺动脉高压是众多心肺血管疾病的重要病理环节，与心血管疾病的发生、发展及预后转归密切相关，阐明其发病机制是心血管领域的重要问题[1]。在研究发现，低氧刺激可促进肺血管氧自由基大量生成，氧自由基可通过刺激PASMCs增殖等机制促进肺血管重构，表明氧化应激损伤是低氧性肺动脉高压及肺血管重构形成的重要病理机制[2,3,13,14]。但低氧引起肺血管氧化应激反应的启动环节如何？至今仍未完全阐明。

本课题组前期研究发现，以往被称为废气的SO2可在心血管系统中经AAT1催化而内源性生成[4,5,6,7,8,15,16]，低氧性肺动脉高压大鼠肺组织中AAT1蛋白表达显著降低，SO2水平降低，补充SO2可缓解低氧大鼠的肺血管重构，提示内源性SO2生成下调可能介导低氧刺激肺动脉高压形成的发病机制[10]。Liang等[9]研究发现，SO2可抑制异丙肾上腺素引起的心肌细胞氧化应激损伤，由此推测低氧可能通过抑制肺血管内源性SO2生成，进而激活肺血管氧化应激反应。本研究采用CoCl2刺激大鼠原代PASMCs制备低氧刺激细胞模型，在细胞水平进行探索。本研究发现，CoCl2处理组PASMCs中超氧阴离子水平显著增加，抗氧化酶SOD1和SOD2蛋白表达显著降低，提示低氧诱导PASMCs氧化应激模型制备成功，同时观察到CoCl2可显著抑制PASMCs中SO2生成酶AAT1蛋白表达，减少细胞中SO2水平，提示低氧抑制内源性SO2生成可能与低氧刺激PASMCs氧化应激发生有关。

为了揭示两者之间的关系，通过慢病毒作为载体，对SO2生成酶AAT1进行过表达或敲低干预，调控细胞内源性SO2生成，结果发现AA1过表达增强大鼠PASMCs中内源性SO2生成后，可完全或部分阻断CoCl2刺激PASMCs的氧化应激，表现为在AAT1过表达的PASMCs中，CoCl2刺激不能诱导超氧阴离子生成，也不能抑制抗氧化酶SOD1和SOD2的蛋白表达，提示低氧抑制内源性SO2生成可能介导低氧刺激PASMCs氧化应激。进一步研究结果发现，在大鼠PASMCs中敲低AAT1表达抑制内源性SO2生成后，可模拟CoCl2刺激PASMCs的氧化应激效应，表现为在AAT1敲低的PASMCs中，超氧阴离子生成增多，抗氧化酶SOD1和SOD2蛋白表达降低，在此基础上补充SO2供体，可完全消除AAT1敲低刺激PASMCs的氧化应激损伤，上述研究结果进一步证实，内源性SO2可抑制PASMCs氧化应激反应，低氧可能通过抑制内源性SO2生成，进而激发PASMCs氧化应激。

综上所述，本研究证实内源性SO2抑制低氧刺激的PASMCs氧化应激反应，内源性SO2/AAT1体系下调可能是低氧激发PASMCs氧化应激的重要发病机制。本研究结果从新型气体信号分子SO2的血管调节作用切入，阐明低氧刺激氧化应激的发生机制，深化低氧性肺动脉高压及肺血管重构的发病机制，同时也为低氧性肺动脉高压的抗氧化治疗提供了新的研究思路。在今后的工作中，还需要进一步深入探索低氧抑制内源性SO2生成的分子机制以及SO2抑制PASMCs氧化应激的信号转导通路。

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关键词
二氧化硫
天冬氨酸氨基转移酶1
内源性
肺动脉平滑肌细胞
氧化应激
阴离子
大鼠
低氧性肺动脉高压
蛋白表达
氯化钴