先天性膈疝(CDH)是最常见且致死率最高的先天性疾病之一。肺动脉高压(PH)和肺发育不良是决定CDH预后的主要原因。PH的产前评估指标及管理是目前国际上的研究难点及热点。现对目前CDH并PH的发病机制、产前预测指标及其临床诊治进展进行综述。
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先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)是由于膈肌发育缺陷导致腹腔脏器疝入胸腔的一种先天性疾病，其发病率在活产婴儿中约占1/2 400。在过去的25年里，对于CDH的认识和治疗发生了重大变化，包括手术时机的选择(从出生后立即手术到生命体征平稳48 h后手术修复)、允许性高碳酸血症肺保护性通气策略、胎儿镜下气管堵塞术(fetoscopic tracheal occlusion，FETO)的开展及对体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)技术的认识，然而目前CDH的病死率约为30%[1,2]。重度膈疝的病死率为50%～60%，决定CDH预后的主要原因是肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)和肺发育不良[3,4]。由于其独特的病理生理学特点，常规的血管舒张药物治疗对于CDH的PH无效，目前，对于CDH并PH的研究已成为一个热点。现就CDH并PH的发病机制、产前预测指标及其临床诊治进展进行综述。
CDH并PH的发病机制尚不明确。有研究表明，CDH患儿不仅患侧肺发育不良，对侧肺同样存在异常情况，主要病理学特点为肺泡数目减少，肺泡壁增厚，间质组织增加，同时伴有肺血管数目减少、血管间质增生，肺小动脉中层肌壁肥厚，并延续至周围的肺泡前小动脉，进而导致PH[5]。
以往研究发现，在CDH并PH的过程中，有多种生物因子参与，包括维生素A信号通路紊乱在CDH和肺发育不全的发病中起一定作用，CDH患儿的维生素A血浆浓度较正常新生儿显著降低；缺氧诱导丝裂原因子(hypoxia－induced mitogenic factor，HIMF)在CDH的胚胎肺组织中表达下调，推测HIMF诱导PH的机制与其调节肺泡Ⅱ型上皮细胞的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达，进而参与调节血管生成活性相关；纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)-7在合并PH的CDH的胎肺中表达降低；转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-α过量表达，促使表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)下调，引起其构象变化而启动细胞内信号系统传递系统，使血管发育停滞，产生PH。另外，肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，Hgf)的低表达干扰胸腹折叠(pleuroperitoneal folds，PPFs)的肌肉结缔组织形成，因此阻止肌肉祖细胞移行形成隔膜障碍，引起膈疝[5]。胰岛素样生长因子(insulin－like growth factors，IGF)-Ⅰ同样被认为可能是促进CDH并PH的形成因素之一。
除外生物因子的参与，CDH并PH与基因的变化密切相关，尤其以Hox基因家族中的Hoxa5和Wnt基因中Wnt7b研究较多。虽然现在有大量CDH相关基础研究，但CDH的病因及具体机制仍在研究中。
随着产前超声技术的发展，大多数CDH得以产前诊断。而磁共振成像(MRI)不仅可以用来诊断超声难以鉴别的CDH，而且在评估预后方面更优于超声[6]。
CDH的产前管理较复杂，涉及多个学科，包括遗传评估和产前咨询的共同管理。约20%的CDH存在染色体异常，因此，产前一旦诊断CDH，需完善染色体检查排除染色体相关疾病。与CDH相关的先天异常范围较广，涉及心脏、胃肠道、肾脏及中枢神经系统等。重度CDH的预后欠佳，早期对CDH进行预后评估能指导临床医师选择治疗方案。
产前预后评估指标分为产前一般评估指标、产前测量肺体积预后评估指标和产前测量肺动脉预后评估指标。产前一般评估指标包括首次发现CDH的胎龄、CDH的位置及肝脏疝入情况；产前测量肺体积预后评估指标众多，目前国内临床应用比较多的为肺头比(lung area to head circumference ratio，LHR)和LHR实测值与预测值的比值(observed/expected LHR，o/e LHR)及总共肺体积的实测值与预测值的比值(observed/expected total fetal lung volume ratio，o/e-TotFLV)，其他指标包括对侧肺体积的实测值与预测值的比值(observed/expected contralateral fetal lung volume ratio，o/e-ContFLV)及超声下胎儿肺体积与胎儿体质量的比值(ultrasonographic fetal lung volume/fetal weight ratio，US-FLW)[7]；产前测量肺动脉预后评估指标包括对侧肺动脉直径的实测值与预测值的比值(observed/expected contralateral pulmonary artery diameter ratio，o/e-ContPA)、主要肺动脉直径的实测值与预测值的比值(observed/expected main pulmonary artery diameter ratio，o/e-MPA)及对侧血管化指数(contralateral vascularization index，Cont-VI)[7]。根据各项指标，CDH的预后可分为极重度、重度、中度及轻度(表1)。
CDH的严重程度分级
Classification of the severity of CDH
CDH的严重程度分级
Classification of the severity of CDH
| 参考指标 | CDH的产前分类 | |||
|---|---|---|---|---|
| 极重度 | 重度 | 中度 | 轻度 | |
| 可能的生存率(%) | 0～10 | 10～30 | 30～80 | 80～100 |
| 重度PH的概率(%) | >70 | 50～70 | 20～50 | <20 |
| LHR | <0.70 | 0.70～1.14 | 1.15～1.90 | >1.90 |
| o/e LHR(%) | <15 | 15～26 | 27～45 | >45 |
| o/e-ContFLV | <0.48 | 0.48～0.51 | 0.52～0.60 | >0.60 |
| o/e-TotFLV | <0.29 | 0.29～0.31 | 0.32～0.39 | >0.39 |
| US-FLW | <0.009 | 0.009～0.010 | 0.011～0.013 | >0.013 |
| o/e-ContPA | <0.66 | 0.66～0.70 | 0.71～0.85 | >0.85 |
| o/e-MPA | <0.75 | 0.75～0.81 | 0.82～1.02 | >1.02 |
| Cont-VI | <15 | 15～18 | 19～28 | >28 |
注：CDH：先天性膈疝；PH：肺动脉高压；LHR：肺头比；o/e LHR：LHR实测值与预测值的比值；o/e-ContFLV：对侧肺体积的实测值与预测值的比值；o/e-TotFLV：胎儿总共肺体积的实测值与预测值的比值；US-FLW：超声下胎儿肺体积与胎儿体质量的比值；o/e-ContPA：对侧肺动脉直径的实测值与预测值的比值；o/e-MPA：主要肺动脉直径的实测值与预测值的比值；Cont-VI：对侧血管化指数
CDH：congenital diaphragmatic hernia；PH：pulmonary hypertension；LHR：lung area to head circumference ratio；o/e LHR：observed/expected LHR；o/e－ContFLV：observed/expected contralateral fetal lung volume ratio；o/e－TotFLV：observed/expected total fetal lung volume ratio；US－FLW：ultrasonographic fetal lung volume/fetal weight ratio；o/e－ContPA：observed/expected contralateral pulmonary artery diameter ratio；o/e－MPA：observed/expected main pulmonary artery diameter ratio；Cont－VI：contralateral vascularization index
早期研究指出，右侧CDH预后较左侧差[8,9]，但最近研究发现，CDH的预后与位置无关，主要受肝脏疝入情况的影响，肝脏疝入的CDH预后欠佳[7]。最新研究发现，在59例左侧孤立型CDH中，肝脏疝入情况预后评估优于LHR和o/e LHR[10]，其原因在于肝脏疝入胸腔后，肝脏与肺的竞争性生长导致肺发育不良进一步加重。
Done等[11]认为，在孕晚期测量胎儿的肺动脉反应性可预测胎儿存活率，即孕妇吸氧后肺动脉主干肺梗死(pulmonary infarction，PI)≥20%，视为有反应性。无反应性则提示合并严重PH及新生儿死亡高风险。
Suda等[12]和Casaccia等[13]结合先天性心脏病并PH的预后评估方法，提出修改的McGoon指数(McGoon index，MGI)，即近肺门的肺动脉直径与降主动脉直径比值用于评估CDH的预后，并通过40例CDH患儿，发现MGI≤1.3预测CDH病死率的敏感度为85%，特异度为100%。Takahashi等[14]通过19例患儿研究表明，肺动脉指数(pulmonary artery index，PAI)<90和MGI<1.31提示CDH预后不良。PAI即肺动脉面积与身体表面积的比值，而PAI在预测CDH预后方面更优于MGI。Ruano等[7]提出Cont-VI是评估预后最准确的指标。Okazaki等[15]通过19例CDH＋肺发育不良患儿，发现肺动脉直径与预后紧密相关。
糖皮质激素可促使胎肺发育成熟，目前产前激素的应用已成为CDH产前治疗的重要辅助手段之一。美国国立卫生研究所(National Institutes of Health，NIH)共识提出CDH胎儿在孕34周前给予激素治疗[17]。目前国内激素使用一般在孕28～32周，地塞米松6 mg，2次/d，连用2 d。
产前应用汉防己甲酸(TET)可诱导CDH胎鼠肺成熟，降低血管壁厚度；产前应用波生坦能减少血管重建；产前应用西地那非能促进肺终末细支气管的发育[18]。产期静脉注射BAY 41-2272激活可溶性鸟苷酸环化酶能抑制CDH胎鼠肺血管重建，进而改善PH[19]。但以上药物的应用均仅限于动物实验，尚需临床试验进一步验证。
宫内干预先后经历了开放性宫内膈肌缺损修补术、气管堵塞术和FETO的发展。FETO技术是否开展，在欧洲膈疝协作组和美国膈疝研究所的观点是截然不同的。
2003年旧金山加利福尼亚大学(University of California，San Francisco，简称为UCSF)团队报道，对于1.0<LHR<1.4的CDH，临床双盲对照试验表明，气管结扎组存活率为73%，传统出生后治疗组3个月存活率为77%；前者出生胎龄为30.8周，远低于后者的37周，因而提出FETO并不能改善CDH患儿的预后，同时又产生新的并发症(如早产、胎膜早破等)[20]，因此，FETO术在美国并未得到开展。而欧洲膈疝协作组认为，FETO可使50%的严重CDH胎儿的肺组织得到有效的发育和扩张，是目前严重CDH宫内治疗的有效方式。2009年，有学者将危重型CDH作为子宫内气管球囊堵塞手术的入选指征，发现FETO能显著改善生存率[21]。2016年，Persico等[22]通过FETO治疗21例高危CDH，生存率达47%。目前对于是否宫内干预，欧美中心正在进行几项试验。在此之前，美国膈疝研究组认为FETO术的使用尚缺乏证据。
CDH患儿的分娩方式及分娩时机尚存在争议。2016年欧洲专家共识提出CDH不是剖宫产的指征，建议尽量选择经阴道分娩，并且建议在孕39周后在三级有小儿外科的医院进行分娩[17]。
主要是血管活性药物、吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)和ECMO。
目前尚无证据证明通过增加体循环血管阻力(systemic vascular resistance，SVR)来治疗肺动脉高压的右向左分流，但部分支持使用血管活性药物，如多巴胺、多巴酚丁胺和/或肾上腺素等，维持血压在正常范围。如果导管前血氧饱和度<85%和/或存在器官灌注差，均是开始PH治疗的指征[17]。PH治疗首选iNO。在一项随机研究中发现，iNO不能改善生存率或减少ECMO的使用。但在部分研究中发现iNO有积极的治疗作用[23]。尽管iNO的治疗效果欠佳，但在美国的很多三级儿科医院，iNO仍在广泛使用，并且是目前的第一选择。氧合指数(oxygenation index，OI)>20，iNO至少使用1 h，并且在治疗过程中评估婴儿情况[动脉血氧分压增加10～20 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)或10%]。如果iNO在治疗开始效果欠佳建议停止iNO。
如果iNO治疗效果欠佳，需考虑静脉使用前列环素、5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂(西地那非)或涉及内皮素通路的药物(波生坦)。这些药物可能导致左心室灌注不足及体循环灌注不足。前列腺素E1为扩张肺血管的舒张剂，通过重新开发的动脉导管保护右心室免受增加后负荷带来的损伤，能增加氧合作用，但也引起低血压和出血时间延长。
20世纪70年代中期，引入ECMO治疗CDH引起的PH。随着延期手术的发展，ECMO用于维持术前稳定，而建立动脉-静脉通路还是静脉-静脉通路尚存在争议。有研究发现，ECMO仅能延缓生存时间并不能改善生存率。目前在欧洲CDH中心，ECMO在CDH患儿中的使用率为低于5%到将近60%，平均约30%的CDH患儿使用ECMO[1]。
ECMO使用指征：(1)导管前血氧饱和度<85%或导管后血氧饱和度<70%；(2)最佳通气管理下，存在呼吸性酸中毒，pH<7.15；(3)呼吸道峰压>28 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)或平均动脉压(MAP)>17 cmH2O才能维持血氧饱和度>85%；(4)给氧不充分引起代谢性酸中毒，乳酸≥5 mmol/L和pH<7.15；(5)尿量<0.5 mL/(kg·h)至少12～24 h；(6)OI≥40至少3 h[17]。
重症胎儿CDH并PH对医学界来说仍是一个挑战。随着对CDH的研究不断加深，其发病机制、产前诊断、预后评估指标、胎儿期干预措施及胎儿出生后针对肺发育不良、PH的积极治疗等方面均在不断发展。今后需要规范诊疗流程，以便进行国内、国际间合作，降低CDH患儿病死率，提高患儿的生活质量。
