分析朗格罕细胞组织细胞增生症(LCH)病例资料，探讨其疗效，分析复发相关因素。
45例LCH患儿按上海市儿童医院－朗格罕细胞组织细胞增生症－2007方案(SCH－LCH－2007方案)(即改良版DAL－HX 83/90方案)分为3组：A组(仅有骨骼病变)18例；B组(任何软组织受累，有或无骨损害) 6例；C组(出现脏器受累)21例。分组治疗并阶段性评估。(1)初始方案：A组[醋酸泼尼松(Pred)＋长春新碱(VCR)]疗程28周，B组[Pred＋VCR＋足叶乙甙(VP16)＋ 6巯基嘌呤(6MP)]疗程43周，C组[Pred＋VCR＋VP16＋6MP＋甲氨蝶呤(MTX)]疗程52周。(2)复发后再治疗方案：①原方案依次逐步升级治疗(A组升B组、B组升C组)；②C组患者个体方案，如VP16增减、胸腺肽和/或环孢素维持等。
45例患儿总有效率达93.3%(42/45例)，总复发率为26.7%(12/45例)，其中A组和B组患儿全部有效，C组患儿中2例死亡、1例失访。多因素分析发现年龄，性别，组别，骨骼、软组织、皮疹、淋巴结、肺、口腔、耳、垂体受累这些因素对于复发差异无统计学意义；而肝、脾受累和造血功能这3个因素对于是否复发差异有统计学意义(肝P＝0.007 1、脾P＝0.016 9、造血功能P＝0.011 1)。
儿童LCH病变可多系统受累并反复，改良DAL－HX83/90方案通过分组化疗，总体疗效较好；肝、脾和造血功能受累与复发有相关性。
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朗格罕细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)是一组原因未明的以单核巨噬细胞系统特定树突细胞和网状细胞克隆性增生为共同特点的疾病，其发病机制与克隆增殖异常、细胞因子介导免疫紊乱有关，国外报道年发病率为3.5/100万～7.0/100万，临床表现多样性和异质性[1,2,3] 。目前，不同化疗方案对LCH总体疗效较好，但复发情况不一样。本研究回顾性分析上海市儿童医院LCH病例资料，探讨其疗效及复发相关因素，为LCH的治疗提供依据。
收集2008年7月1日至2014年6月30日上海市儿童医院血液/肿瘤科诊断LCH患儿45例，均完善体格检查、实验室和影像学检查，以活组织病理诊断确诊为LCH。参照国内外病理诊断标准[4]，确诊依据：病理形态学找到Langerin细胞，并S100和CD1a和/或Langerin(CD207)阳性。
纳入标准：(1)病理诊断符合LCH的初治者；(2)年龄0～16岁；(3)接受本组方案治疗和随访；(4)经过医院医学伦理委员会审批通过、监护人知情同意并签署化疗同意书者。未达到以上纳入标准患者则予以剔除。收集到46例LCH患儿，其中1例回当地医院治疗剔除，余45例均在上海市儿童医院进行治疗随访，其中男31例，女14例；发病年龄5个月～13岁(中位年龄39个月)。45例LCH中骨骼受累39例，肝受累16例，皮肤受累15例，脾受累14例，造血功能受累14例，肺受累11例，淋巴结受累6例，中枢神经系统受累并尿崩症2例。
依据上海市儿童医院－LCH－2007方案[SCH－LCH－2007方案(即改良版DAL－HX 83/90方案)]临床危险度，根据疾病累及部位患儿分为3组：A组(仅有骨骼病变)；B组(任何软组织受累，有或无骨损害)；C组(出现脏器受累，如肝、脾、肺或造血系统) 。本研究中45例LCH患儿，A组18例(40.0%)、B组6例(13.3%)、C组21例(46.7%)。
按照国际组织细胞协会《朗格罕细胞组织细胞增生症评估与治疗指南》疗效标准[4]。完全缓解：无活动病变；好转：仍存在活动病变；中间反应：某些病变好转但出现其他损害或无变化；疾病进展：病变活动进展。
包括诱导治疗、强化治疗和维持治疗。其中A组[醋酸泼尼松(Pred)＋长春新碱(VCR)]疗程28周，B组[Pred＋VCR＋足叶乙苷(VP16)＋6巯基嘌呤(6MP)]疗程43周，C组[Pred＋VCR＋VP16＋6MP＋甲氨蝶呤(MTX)]疗程52周，见表1。当既定方案治疗完全缓解和好转时，原方案继续直至完成方案，并定期评估，重要的评估时间点为6周、16周、28周及疗程末。
朗格罕细胞组织细胞增生症患儿45例治疗方案
The therapeutic regimen of 45 children with Langerhans cell histiocytosis
朗格罕细胞组织细胞增生症患儿45例治疗方案
The therapeutic regimen of 45 children with Langerhans cell histiocytosis
| 组别 | 例数 | 初始治疗(至6周) | 强化治疗(至16周) | 维持治疗(16周后) |
|---|---|---|---|---|
| A组 | 18 | Pred 40 mg/(m2·d)，4～6周减停 | Pred 40 mg/(m2·d)，5 d/3周 | 延长至28周 |
| VCR(VDS) 1.5 mg/m2，qw，6周 | VCR(VDS)1.5 mg/m2，每3周用1次 | 延长至28周 | ||
| B组 | 6 | Pred 40 mg/(m2·d)，4～6周减停 | Pred 40 mg/(m2·d)，5 d/3周 | 延长至43周 |
| VCR(VDS) 1.5 mg/m2，qw，6周 | VCR(VDS) 1.5 mg/m2，每3周用1次 | 延长至43周 | ||
| VP16 150 mg/m2，qow，6周 | 6MP 50 mg/m2，qn | 延长至43周 | ||
| C组 | 21 | Pred 40 mg/(m2·d)，4～6周减停 | Pred 40 mg/(m2·d)，5 d/3周 | 延长至52周 |
| VCR(VDS)1.5 mg/m2，qw，6周 | VCR(VDS)1.5 mg/m2，每3周用1次 | 延长至52周 | ||
| VP16 150 mg/m2，qw，2次＋qow，2次 | 6MP 50 mg/m2，qn | 延长至52周 | ||
| MTX 500 mg/m2，静脉滴注，qow，4次 |
注：Pred：醋酸泼尼松；VCR：长春新碱；VDS：长春地辛；VP16：足叶乙苷；6MP：6巯基嘌呤；MTX：甲氨蝶呤；5 d/3周为每3周用5 d；qw为每周1次；qow为每2周1次；qn为每晚1次；根据临床实际药物供应情况，VCR缺药时改用VDS(剂量为3 mg/m2，每3周用1次) Pred：Prednisone；VCR：Vincristine；VDS：Vindesine；VP16：Etoposide；6MP：Mercaptopurine；MTX：Methotrexate；5 d/3 weeks means 5 days per 3 weeks；qw means once per week；qow means once per 2 weeks；qn means once per night；if no VCR，VDS 3 mg/m2 per 3 weeks will be used
当出现中间反应和疾病进展时策略选择如下：(1)原方案升级治疗(A组升B组、B组升C组)；(2)C组患者个体方案：根据患者评估结果将VP16化疗剂量或者频度随疾病变化情况增加，部分病例给予胸腺肽调节免疫和/或环孢素免疫治疗维持等。
治疗过程中除肝功能损害、骨髓抑制并发感染外，未发现其他不良反应，且经过保护肝功能、支持治疗和抗感染均能较快恢复。
患儿均进行阶段性评估，6周、16周、28周及疗程末时复查血液学、生化及影像学检查，均电话随访至2016年6月30日，随访时间24～102个月。
应用SPSS 13.0软件进行统计，进行多因素分析，由于理论数过小采用Fisher′s精确概率法，P<0.05为差异有统计学意义。同时应用SPSS 13.0软件绘制生存曲线。
45例中A组和B组患儿全部治疗有效(完全缓解或好转)，C组患儿中2例死亡，1例失访。45例患儿总生存率达93.3%，生存曲线见图1、图2。
Total survivorship curve of Langerhans cell histiocytosis in 45 children
Total survivorship curve of Langerhans cell histiocytosis in 45 children
Survivorship curve of 3 groups (A，B，C) of Langerhans cell histiocytosis
Survivorship curve of 3 groups (A，B，C) of Langerhans cell histiocytosis
45例LCH患儿初始治疗诱导6周时有效率为91.1%(41/45例)，阶段性评估(6周、16周、28周及疗程末)总的复发率为26.7%(12/45例)，升级后治疗病例9例，复发后再缓解75.0%(9/12例)，最终总体生存率达93.3%(42/45例)。本研究中有1例多次复发的LCH患儿尝试接受了核苷类似物克拉曲滨单药治疗，最终取得了完全缓解；还有2例患儿发生了中枢性尿崩症，经过内分泌治疗后症状得到缓解。
该组临床资料通过多因素分析发现，年龄，性别，组别，骨骼、软组织、皮疹、淋巴结、肺、口腔、耳、垂体受累这些因素对于复发差异无统计学意义；而肝、脾和造血功能这3个因素对于是否复发差异有统计学意义(肝P＝0.007 1、脾P＝0.016 9、造血功能P＝0.011 1)。
国际组织细胞学会从1991年开始对LCH进行前瞻性治疗研究，其中LCH－Ⅲ方案以泼尼松和长春花碱联合MTX治疗，目前国内部分医院采用此方案，但也有部分医院沿用DAL－HX83/90方案，以泼尼松和长春碱类联合治疗为基础，VP16和MTX分层分组治疗，通过比较认为LCH－Ⅲ方案和DAL－HX83/90方案对LCH总体疗效均较好[5]，但总复发率均在20%左右。而本研究采用改良DAL－HX83/90方案，总复发率为26.7%(12/45例)，然通过升级和个体化治疗方案的选择，使得复发后再缓解率达75.0%(9/12例)，总体生存率达93.3%(42/45例)，取得了较好的临床疗效。
复发难治性LCH的挽救方案成为目前研究的热点，LCH－S－2005方案主要是研究LCH的二线治疗方案(克拉曲滨＋阿糖胞苷)。国内外学者争相总结核苷类似物对儿童LCH治疗的相关经验[6]，以核苷类似物作为二线治疗主要药物。本研究中有1例多次复发的LCH患儿尝试接受核苷类似物克拉曲滨单药治疗后缓解的病例，目前处于完全缓解状态。2006年有学者致力于研究低强度预处理的异基因骨髓造血干细胞移植治疗儿童LCH。但二者治疗费用较高，治疗经验有限，而本研究沿用改良的DAL－HX83/90方案(SCH－LCH－2007方案)临床危险度分组，定期评估，复发后再治疗方案根据阶段性评估结果，进行方案升级和调整，并制定个体化的治疗方案，通过原方案升级治疗和患者个体方案，包括VP16化疗强度随疾病变化情况增减、胸腺肽调节免疫及或环孢素免疫治疗维持等，取得了较好的总体疗效。本研究还对LCH复发病例进行多因素相关性分析，肝、脾受累和造血功能受损这3个因素对于是否复发差异有统计学意义，提示肝、脾和造血功能受累的患儿复发率高，与相关文献[4,5]报道相似。单独以肝受损为主要表现的LCH较罕见，其诊断及鉴别诊断较困难。LCH患者肝有无受累对于LCH的预后及治疗具有重要意义。由于化疗方案的优化，LCH整体存活率明显上升，但肝受累LCH患者预后明显差于肝未受累者[7]。
本研究发现年龄和肺受累2个因素对于复发差异无统计学意义，与部分相关文献报道存在一定差异[4,5]。临床上儿童LCH的X线胸部正位片检出率相对较低，发生在儿童肋骨的类圆形或多囊性、边界清楚的溶骨性骨质破坏，伴或不伴明显强化的软组织肿块，常提示LCH[8]，需行高分辨率CT进行评价及动态随访。据报道LCH侵犯神经系统的发病率为5%～20%[9]，中位发病年龄为3.9岁，常见影像学改变为下丘脑－垂体轴受累，一旦出现器质性病变常导致严重并发症，也是LCH治疗的重点及难点。本研究45例患儿中发生中枢性尿崩症2例，其中1例尿崩症发生于维持治疗阶段，另1例发生于停药后0.5年，2例患儿经过内分泌治疗和个体化的化疗后症状得到缓解。
近年基础研究发现，BRAF基因突变在LCH发病中起关键作用，针对BRAF基因突变的靶向治疗也在研究中[10,11,12]。同时，研究还发现MAP2K1基因在LCH的发病中起一定作用，但具体如何作用还需要进一步的研究[13,14]，并且有望获得进展。目前虽没有成熟的靶向治疗药物广泛应用于临床，希望能有新的研究成果为LCH治疗取得突破。
综上所述，SCH－LCH－2007方案分组分层次化疗应用于儿童LCH治疗，定期评估、及时调整升级治疗方案，复发和难治病例采用个体化改良VP16的剂量、探索胸腺肽调节免疫治疗、环孢素免疫治疗维持以达到最佳疗效；对于复发难治性LCH患者在初次治疗失败后尽快制定新的化疗方案行挽救治疗，建立持久随访制度，提高患儿随访率及依从性对提高疗效具有重要的临床意义。同时通过分析认为肝、脾和造血功能受累与复发有相关性。对于LCH发病相关机制，尤其是基因突变和免疫紊乱还有待于更进一步明确[15]，以便找到更有效地治疗LCH的新方法。
