肝母细胞瘤(HB)为儿童期最常见的肝脏恶性肿瘤，好发于5岁以下儿童。由于手术、联合化疗等多学科协作，儿童HB的预后已得到显著改观，但转移和复发HB的总体预后仍较差，为亟待解决的临床问题。现就儿童HB发病机制和诊治方面的进展作一综述。
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肝母细胞瘤(hepatoblastoma，HB)是一种原发于肝脏的胚胎性肿瘤，为儿童期最常见的原发性肝脏恶性肿瘤(约占8%)。HB好发于5岁以下儿童，其中6月龄～3岁儿童发病率最高。腹部包块、甲胎蛋白(AFP)升高为HB的主要临床特征。近年来HB发病率呈上升趋势。较之既往单纯手术切除肿瘤，手术联合化疗显著提高HB远期存活率，公认为HB的主要治疗策略。由国际上多家知名协作组共同参与组建的儿童肝脏肿瘤国际协作组(the Children′s Hepatic tumors International Collaboration，CHIC)，对统一和规范HB的临床诊断和治疗发挥重要的推动作用。
HB的发病机制尚未完全阐明。研究显示，经典Wnt信号路径异常为HB常见分子生物学异常，涉及结肠腺瘤性息肉基因等多种基因的体细胞突变或胚系突变，因此，部分遗传综合征患者HB发生风险显著增高[1,2]。
HB的组织病理学类型主要分为上皮型和混合型两大类[3]，与预后密切相关。分化良好的胎儿型HB(well－differentiated fetal，WDF)(既往命名为纯胎儿型)如能手术完整切除，术后无需化疗也预后良好[4]。但WDF型HB所占比例仅约为6%，而且穿刺活检或化疗后获取的病理标本难以明确诊断WDF型HB。小细胞未分化型HB(small－cell undifferentiated，SCU)对化疗不敏感，一般认为预后差。此外，不表达整合酶相互作用分子1(integrase interactor 1，INI1)的SCU型HB预后不良，病死率高，其分子生物学异常与横纹肌肉瘤相似[5]。Zhou等[6]对7例INI1阳性SCU型HB的预后分析结果显示，6例患儿均无病存活，1例死于肝移植相关并发症，表明该型HB的总体预后与其他病理类型HB相当，提示通过免疫组织化学检查INI1表达情况，对于判断SCU型HB的预后可能具有一定参考价值。部分学者甚至认为，INI1阴性的SCU型HB实际上可能为原发于肝脏的恶性横纹肌肉瘤，因此，应采用与横纹肌肉瘤相似的治疗方案[7]。
HB好发于5岁以下儿童，腹部包块、腹胀、腹痛为常见首发临床表现，少数病例以发热或黄疸起病。绝大多数HB患者血清AFP显著升高。本病确诊依赖于病理学检查。对5岁以下儿童，如发现腹部包块伴AFP水平显著升高，结合腹部影像学检查，应高度怀疑HB。AFP水平升高为HB重要的诊断标准之一，动态检查血清AFP水平对于HB治疗反应、肿瘤进展、复发评估方面极为重要。临床常用影像学检查包括腹部B超、胸腹部CT、磁共振成像(MRI)和正电子发射计算机断层显像(PET/CT)等[8]。
CHIC最新研究结果表明，HB的危险度分层(hepatoblastoma stratification，HS)与以下危险因素密切相关：远处转移、血清AFP水平≤100 μg/L、术前分期(Pre－Treatment Extent of Disease，PRETEXT)、发病年龄[9]。据此将HB分为极低危、低危、中危和高危组。各危险度组的纳入标准见表1。
儿童肝脏肿瘤国际协作组关于肝母细胞瘤危险度的划分标准
Risk stratification for hepatoblastoma based on the Children′s Hepatic tumors International Collaboration
儿童肝脏肿瘤国际协作组关于肝母细胞瘤危险度的划分标准
Risk stratification for hepatoblastoma based on the Children′s Hepatic tumors International Collaboration
| 危险度 | 纳入标准 |
|---|---|
| 极低危组 | PRETEXT－Ⅰ期HB且能手术完整切除； |
| PRETEXT－Ⅱ HB，初诊年龄<8岁且AFP>100 μg/L，VPEFR | |
| (－)且能手术完整切除肿瘤 | |
| 低危组 | PRETEXT－Ⅰ HB但未能手术完整切除 |
| PRETEXT－Ⅱ HB，初诊年龄<8岁且AFP>100 μg/L，VPEFR | |
| (－)，但未能手术完整切除肿瘤 | |
| PRETEXT－Ⅲ HB，初诊年龄<8岁且AFP>1 000 μg/L，且为 | |
| VPEFR(－) | |
| 中危组 | PRETEXT－Ⅰ HB，初诊年龄<8岁，且为VPEFR(＋) |
| PRETEXT－Ⅰ或Ⅱ期HB，初诊年龄<8岁，且AFP>100 μg/L | |
| 和VPEFR(＋) | |
| PRETEXT－Ⅳ HB，初诊年龄<3岁，且AFP>100 μg/L | |
| 高危组 | PRETEXT－Ⅰ HB，初诊年龄≥8岁，且为VPEFR(＋) |
| PRETEXT－Ⅱ或Ⅲ期HB，初诊年龄≥8岁 | |
| PRETEXT－Ⅲ HB，初诊年龄<8岁，且AFP≤100 μg/L | |
| PRETEXT－Ⅳ HB，初诊年龄<3岁，且AFP≤100 μg/L | |
| PRETEXT－Ⅳ HB，初诊年龄≥3岁 | |
| 肿瘤远处转移 |
注：PRETEXT：术前分期；HB：肝母细胞瘤；AFP：甲胎蛋白；VPEFR(－)是指不存在以下情况：肝静脉(V)受累、门静脉(P)受累、肿瘤侵犯肝外邻近组织器官(E)、多灶性肿瘤(F)或肿瘤自发破裂(R)；VPEFR(＋)指存在上述任何一种情况 PRETEXT：pre－treatment extent of disease; HB：hepatoblastoma; AFP：α fetoprotein; VPEFR (－) refers to does not exist the following situation：venous involvement (V)，portal involvement (P)，extrahepatic involvement of a contiguous structure (E)，multifocal tumor nodules (F) or tumor rupture the prior to diagnosis (R); VPEFR (＋) refers to any of these conditions
此外，部分学者提出通过病理检查确定的血管浸润状况与HB进展、转移和不良疗效密切相关，但能否将病理检查未发现血管浸润的病例纳入低危组，进而给予术后低剂量短疗程化疗尚有待进一步研究[10]。CHIC－HS为目前儿童HB最精细的危险度分层系统，对统一和规范HB的临床危险度标准和国际协作组间HB疗效的比较奠定了重要的基础，这也是指导HB临床精细化分层治疗的重要依据。
HB的治疗十分强调手术完整切除肿瘤的重要性。20世纪80年代顺铂、多柔比星等化疗药物的应用以及手术联合铂类为基础的新辅助化疗使HB的生存率得到明显提高。尽管国际上不同协作组对低危HB的治疗策略有所不同，但总体疗效均比较理想，但高危HB的预后仍不容乐观，为目前亟待解决的临床难题。对HB进行更为精细化的危险度分层、在保障疗效基础上降低低危组HB的化疗强度和不良反应发生率及通过多学科协作综合性治疗策略提高高危HB的预后，正是目前临床力图解决的现实问题。
美国儿童肿瘤协作组(Children Oncology Group，COG)主张先手术切除肿瘤再术后化疗，以期降低化疗强度，减轻化疗药物毒性，减少肿瘤耐药。既往COG推荐由外科医师决定是否一期手术切除肿瘤。由于PRETEXT分期系统的临床广泛应用，目前对是否一期手术切除HB的手术指征已有公认的标准：术前影像学检查显示肿瘤边缘与门静脉、肝内静脉及下腔静脉游离的PRETEXT－Ⅰ期和Ⅱ期HB推荐尽量手术切除肿瘤，否则应先给予新辅助化疗。对于手术完整切除的WDF型HD，术后密切随访，但无需化疗。
关于HB的联合化疗，COG推荐以顺铂为基础的联合化疗。低危组手术治疗后给予2个疗程的顺铂＋5氟尿嘧啶＋长春新碱的联合化疗(C5V方案)；中危组术前先给予2～4个疗程C5VD方案(前述C5V方案基础上增加多柔比星)化疗，术后继续C5VD方案化疗，共计6～8个疗程；高危组术前给予伊立替康＋长春新碱＋替西罗莫司方案的窗口期治疗，后续给予C5VD方案联合化疗，根据疗效评估情况决定后续治疗方案。不同于COG治疗策略，国际儿童肿瘤协会肝脏肿瘤研究组(SIOPEL)推荐术前先给予新辅助化疗再手术的治疗策略，以期提高肿瘤完整切除率，降低复发率，减少术中出血及并发症。多年来，SIOPEL开展了HB系列临床试验研究。SIOPEL－1临床试验结果显示，顺铂＋多柔比星(PLADO)联合化疗疗效确切肯定[11]。SIOPEL－3临床试验结果表明，标危组HB采用顺铂单药化疗与PLADO方案疗效相当，因而避免了蒽环类药物的心脏毒性。SIOPEL－4临床研究对高危组HB给予大剂量顺铂(70 mg/m2)联合多柔比星化疗，该方案可提高高危组HB的完全缓解率(79%)，但同时显著增加严重血液毒性(3～4级)和耳毒性发生率。SIOPEL－6临床试验旨在研究硫代硫酸钠(STS)能否降低标危组HB患者铂类药物相关耳毒性发生率，最终结果计划在2017年公布。截至2016年，该临床试验阶段总结结果显示，顺铂治疗组和顺铂＋STS组的2年无事件生存(event－free survival，EFS)率分别为86.3%和89.0%；2年总生存(overall survival，OS)率分别为91.4%和97.7%。目前SIOPEL推荐对中危组HB先术前给予4个疗程顺铂单药化疗，高危组给予大剂量顺铂＋多柔比星方案联合化疗，根据评估结果决定手术切除肿瘤的时机。国内采用中国抗癌协会儿童肿瘤分会制定的基于COG和SIOPEL方案的化疗方案，推荐对PRETEXT－Ⅰ期HB尽量手术完整切除，术后给予2～4个疗程C5V方案化疗；PRETEXT－Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期HB均推荐术前先给予2个疗程C5V方案新辅助化疗，根据AFP水平和相关影像学检查结果决定手术时机，术后仍需2～4个疗程C5V方案化疗。若肿瘤进展或第1个疗程后评估疗效不佳，应改用PLADO方案化疗。对肝内多灶性HB但无肝外病灶的PRETEXT－Ⅳ期病例可行肝移植。国内方案对标危组HB的疗效较好，但高危组的治疗仍是难点[12]。
目前各协作组对低危HB的治疗均取得较为理想的疗效，但转移性、复发或进展性HB的疗效均不理想[13,14,15]。一线治疗获完全缓解的HB复发很少，但肺转移病例复发率高，复发后的治疗手段主要依靠手术及化疗。大量研究结果显示，伊立替康作为一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂对复发HB具有一定治疗效果[16,17]，本药主要不良反应为血液学毒性及腹泻。但因HB发病率低，复发性HB病例数量较少，目前尚缺乏关于伊立替康治疗复发及进展HB的大样本多中心临床研究的报道。研究显示，神经激肽－1受体(NK1R)拮抗剂可抑制Wnt信号通路异常激活，因此，NK1R拮抗剂(如阿维他啶)有望成为HB靶向治疗药物[18]。
此外，肺转移HB的治疗也值得关注。既往认为肺转移HB预后差[19]，但部分研究显示，初诊时肺转移的HB患儿的生存率并无明显下降，但治疗中出现肺转移的HB则预后很差[20]。肺转移HB的治疗主要采取化疗＋手术切除原发灶与转移灶。国际上对于肺转移灶的切除时机尚有分歧。部分学者认为Ⅳ期HB应同时切除肝脏原发灶与肺转移灶，尽早开始术后化疗，以免延长化疗疗程[21]。HB患儿一般发病年龄较小，同时切除手术风险大，且肺部转移常呈多灶性，手术切除难度大。可先手术切除原发病灶，术后联合新辅助化疗，以期减小转移灶提高手术切除率。此外，大剂量化疗＋自体造血干细胞移植治疗肺转移性HB的疗效如何，各家研究中心的结论不一[22]。
总之，国际上在HB的危险度分层、化疗和疗效方面取得了较大进展。国内应积极开始儿童HB的多中心协作临床研究，以期提高我国儿童HB的诊断水平和疗效。
