肌醇又称环己六醇，是维生素B族物质(维生素B8)，广泛分布于动植物体内，是人与动物维持正常生理功能不可或缺的营养物质，具有多种生物学活性。肌醇可促进肺泡表面活性物质中多种成分的成熟，参与细胞生长存活的调节、生物膜形成及多种信号分子的信息传递过程，在儿童生长发育过程中扮演十分关键的角色，与儿科发育性疾病密切相关。因此，现就肌醇与儿科发育性疾病的关系及研究进展进行综述，结合实验室研究结果，以期对营养素肌醇在儿科临床疾病的防治作用及分子机制的研究提供新的思路。
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肌醇为环形饱和多元醇，最早发现于肌肉提取物中，其化学分子式与葡萄糖相同，故称之为肌醇。自然界中存在9种肌醇的立体异构体，其中最常见的是肌-肌醇。肌醇通过磷酸化和去磷酸化反应形成带有不同数量磷酸基团的衍生物，参与各种生物代谢过程[1]。新生儿和胎儿血清中肌醇水平较成人高出几倍，母乳中肌醇含量也较高，表明肌醇在人类发育早期具有重要作用[2]。肌醇能调节多种与细胞存活及分化相关的信号通路，在细胞形态形成和细胞发生中起关键性作用，影响胎儿及儿童生长发育全过程，与先天性畸形、胎儿生长不足及儿童生长发育密切相关[3]。现结合文献重点综述肌醇与神经管畸形(NTDs)、新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)、早产儿视网膜病变(ROP)及儿童双向情感障碍(PBD)等儿科发育性疾病的发生、治疗及防控的关系。
1850年，Schere从心肌中首次分离得到肌醇。肌醇又名环己六醇，是一种多羟基化合物，以其游离态、肌醇磷酸衍生物或磷脂的结合形式存在于动物和植物体内。游离肌醇能帮助维持正常的细胞容积和渗透压。添加肌醇能抑制高渗培养基对胚胎的毒害作用，这可能由于肌醇的渗透调节作用，从而影响胚胎发育过程中的膜电位及膜通透性。肌醇6个碳原子上的羟基均可被磷酸化生成相应的肌醇磷酸衍生物。四磷酸肌醇(IP4)能调节钙相关的氯离子分泌，从而调节渗透压、pH值及平滑肌兴奋性。五磷酸肌醇(IP5)和六磷酸肌醇(IP6)是2种含量最丰富的肌醇磷酸盐衍生物，为肌醇及其磷酸盐的重要储备形式。肌醇和二磷酸胞苷-甘油二酯(CDP-DAG)生成磷脂酰肌醇(PI)，作为膜磷脂的亲水极性部分，同时可调节钠泵活性及酪氨酸-羟化酶催化的生物合成反应。PI在磷脂酰肌醇-5-磷酸激酶(PIP5K)的催化下生成磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)，PIP2还可以在磷脂酰肌醇激酶(PI3K)的催化下生成PIP3。PIP2及PIP3是多种细胞信号转导通路中的关键分子。在生长因子或其他激素的刺激下，PIP2被磷脂酶C(PKC)水解，产生肌醇-1，4，5-三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)，IP3能刺激胞内钙离子释放，DAG可激活下游的蛋白激酶C，进而调节细胞的多种重要生理功能。PIP3可以募集下游靶蛋白，包括重要的丝氨酸-苏氨酸激酶Akt，从而调节细胞增殖等过程。最近研究显示，PIP3作为胰岛素信号通路的第二信使，能增加葡萄糖的摄取及糖原合成，在细胞糖代谢过程中发挥重要调控作用[4]。
NTDs指在胚胎发育早期，受遗传倾向与致畸因素的影响，导致神经管闭合不全而引起的一组严重的出生缺陷[5]，主要表现为无脑儿、脊柱裂、脑膨出等，全世界范围内的发病率为0.05%～0.20%[6]。NTDs危害极大，给患者家庭带来沉重的经济与精神负担[7]。近20年来，世界各国对NTDs的病因和预防措施进行了大量研究，均证明孕妇体内的肌醇缺乏是造成NTDs的重要危险因素[8]。流行病学研究发现，脊柱裂患儿血清肌醇水平显著低于健康对照组；NTDs胎儿母亲血清肌醇水平显著低于健康对照组，血清低肌醇水平孕妇孕NTDs胎儿的危险性是健康对照组的2.6倍[9]；本课题组前期试验也发现山西省是NTDs高发地区，NTDs孕妇血清肌醇及其代谢中间产物水平明显降低[10,11]，这些研究结果均表明肌醇与NTDs发生密切相关，但其确切机制尚不明确。
临床试验研究发现，曾孕有NTDs胎儿的意大利妇女怀孕早期联合补充叶酸和肌醇，孕前至少2个月开始至孕60 d，口服肌醇500～1 000 mg/d、叶酸5 mg/d，结果无NTDs胎儿出现，且孕妇在孕期及分娩过程未出现任何不良反应[5,12]。2009年至2013年于英国进行的一项随机双盲临床试验肌醇预防神经管缺陷(prevention of neural tube defects by inositol，PONTI)，以观察预防NTDs联合应用叶酸和肌醇是否优效于单独补充叶酸。有孕NTDs胎儿史的妇女，孕前2个月开始口服肌醇1 000 mg/d及叶酸5 mg/d至孕12周，出生的婴儿均无NTDs表型，其效果优于对照组，NTDs高风险孕妇于孕前2个月至孕12周联合补充肌醇对预防NTDs非常有意义[13]。动物实验研究发现，给卷尾鼠(叶酸抵抗型NTDs模型)孕鼠补充肌醇能够使NTDs的发生率降低70%[14]，Baker等[15]研究发现给糖尿病孕鼠补充肌醇可降低子代NTDs发生率，此外，Grhl 3野生型孕鼠叶酸缺乏模型补充肌醇可降低子代NTDs发生率。但肌醇缺乏与NTDs的直接关系和确切分子机制仍不清楚。
针对肌醇代谢及转运有关的基因进行的基因多态性与NTDs发生的分子机制研究发现，肌醇转运体(SLC5A11)、肌醇合酶(ISYNA1)、SLC39A4及1，3，4-三磷酸肌醇5/6-激酶(ITPK1)基因多态性与NTDs发生明显相关，其中母体rs3783903 GG基因型可能与脊柱裂发生相关，并且rs3783903 A/G多态性影响转录因子AP-1的结合能力[10]；肌醇多聚磷酸5-磷酸酶(INPP5E)基因编码肌醇代谢通路中的关键酶，是PI3K/AKT信号通路负调控物质[16]。敲除该基因小鼠出现NTDs表型；该基因缺失可能通过PI3K/AKT信号通路影响纤毛稳定性导致NTDs[17]。肌醇代谢通路关键基因在NTDs发生过程中也起重要作用[18]。因此，肌醇对于NTDs的预防具有很重要的意义。
NRDS又称新生儿肺透明膜病，主要由于缺乏肺表面活性物质，导致肺泡进行性萎陷。临床表现为患儿于出生后4～12 h出现进行性呼吸困难、呻吟、发绀、吸气三凹征，严重者发生呼吸衰竭。发病率与胎龄有关，胎龄越小，发病率越高，体质量越轻病死率越高[19]。欧洲地区24～25周胎龄早产儿NRDS发病率为92%，26～27周胎龄发病率为88%，28～29周胎龄发病率为76%，30～31周胎龄发病率为57%。我国胎龄<28周的早产儿NRDS发病率>80%，28～34周者约30%，>34周者约5%，其发病率及病死率均居新生儿疾病首位。既往采取子宫内注射糖皮质激素促进胎儿肺成熟以预防NRDS，并在患儿出生时进行替代品治疗表面活性剂缺乏症，但糖皮质激素具有严重的不良反应。随着肺表面活性剂成分的明确，在胎儿发育过程中，表面活性剂系统含有丰富的磷脂酰肌醇[3]。临床上开始应用肌醇预防补充治疗NRDS。Howlett等[20]综合评价了肌醇对补充治疗NRDS的疗效，在常规治疗同时每天口服肌醇160 mg/kg，不能口服的婴儿采取静脉注射方式60～120 mg/kg，共10 d，结果显示试验组新生儿病死率显著下降，肌醇补充治疗能显著降低新生儿不良结局，但其确切机制尚不明确。研究表明，肌醇能促进肺表面活性物质中磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇的成熟，并且Ⅱ型肺泡上皮细胞内磷脂酰肌醇的合成依赖于细胞外肌醇浓度[21]。肌醇促进胎儿肺生长和成熟及未成熟的肺表面活性物质中磷脂的形成，这可能有助于预防NRDS。肺泡液磷脂含量可用于评估肺成熟度。研究显示，NRDS婴儿出生后48 h开始，口服补充肌醇40 mg/kg，每6 h 1次，5 d后气管吸出物磷脂酰胆碱和磷脂酰肌醇含量显著增加，而鞘磷脂和磷脂酰丝氨酸含量显著减少，表明肌醇能够促进肺表面活性物质的合成及分泌[22]。
ROP指怀孕不足36周、低出生体质量、长期吸氧的早产儿，未血管化的视网膜发生纤维性血管瘤增生、收缩，进而引起牵拉性视网膜脱离及失明[23]。ROP是儿童致盲的主要病因。肌醇治疗ROP已有报道[24]，Friedman等[25]对出生体质量≤1 500 g的早产儿，通过肌醇干预-高、中、低肌醇(饮食肌醇含量分别为2 500 μmol/L、225～1 400 μmol/L及242 μmol/L)，发现高、中肌醇组严重ROP发生率显著降低。Hallman[21]对出生体质量≤2 000 g、出生胎龄24～32周且患有NRDS早产儿，从出生起前5 d常规治疗联合补充肌醇80 mg/(kg·d)，发现试验组婴儿ROP患病率显著低于对照组。人群流行病学研究发现，补充肌醇可显著降低重症ROP的发病风险，但其确切机制尚不明确[26]。血管内皮生长因子(VEGF)能促进ROP病理过程中不正常的、渗漏的血管过度生长进入玻璃体，继而发生玻璃体出血和牵引性视网膜脱离，因此，其在ROP发生中发挥举足轻重的作用[27]。而PI3K/AKT信号通路可调节VEGF表达[28]，肌醇可竞争性抑制PI3K/AKT信号通路，推测肌醇可能通过PI3K/AKT信号通路影响VEGF的表达，进而在预防ROP的发生中发挥作用。
PBD又称躁狂抑郁症，美国精神疾病分类系统将其简单定义为躁狂和抑郁同时存在的状态。发作期间患者可以体验到快速的情绪变化，严重时可出现幻觉及妄想体验。该病病因复杂，与遗传、环境、遗传及环境交互作用相关[29]。在国外，该病的发病率为1%，终生患病率为5%～7%。我国PBD患者发病率约为1%，但由于国内对该病的识别率很低，因此，实际的患病人数要远高于1%。PBD严重影响儿童及青少年的身心健康，同时也给患儿家庭带来沉重的精神和经济负担。目前，国内对PBD的治疗多采用药物为主，心理干预为辅的方案。药物治疗中抗精神病药物疗效最佳，但存在严重的不良反应。在国外，已有研究者提出应用营养素配合药物补充治疗PBD，其中即包含维生素B族物质肌醇[30]。有研究发现，与健康对照组相比，PBD患者大脑额叶皮质中肌醇含量减少。PBD患儿(5～12岁)联合应用肌醇(体质量>25 kg的儿童2 g/d；体质量<25 kg的儿童每天80 mg/kg)和ω-3脂肪酸(3 g/d)，躁狂程度等级量表评分、抑郁程度等级量表评分、简明精神病评定量表评分均明显下降，但其确切分子机制尚不明确[31]。肌醇是磷脂酰肌醇循环中重要的中间物质，该循环是许多神经递质受体的第二信使，包括M型胆碱受体、α1肾上腺素受体、血清素受体和D1型多巴胺受体。PBD受试者脑中肌醇含量减少，影响磷脂酰肌醇第二信使系统运作，进而导致情绪变化。补充肌醇能够改善磷脂酰肌醇系统功能从而治疗PBD[30]。
