总结儿童川崎病(KD)并冠状动脉血栓(CAT)的超声心动图随访结果及临床特征。
收集2005年7月至2016年8月首都医科大学附属北京儿童医院确诊的35例KD并CAT患儿的临床资料，回顾性分析其超声心动图随访结果及急性期、恢复期临床特点。根据患儿病程中是否出现心肌缺血，将其分为心肌缺血组和非心肌缺血组，对2组患儿急性期发热持续时间，首次静脉注射免疫球蛋白(IVIG)时间，冠状动脉瘤(CAA)形成时间、CAA最大内径峰值及急性期炎症指标等进行比较，分析可能导致心肌缺血的危险因素。
35例KD并CAT患儿均存在冠状动脉瘤样扩张，血栓均于CAA内检出。共检出99支冠状动脉存在瘤样扩张，CAA内径峰值为(9.6±3.1) mm(4.0～19.0 mm)。于CAA内共发现CAT 54处。血栓形成的CAA内径大于无血栓形成者[(10.9±2.8) mm比(7.9±2.6) mm]，差异有统计学意义(P<0.01)。随访4个月～10年8个月[(39.2±29.5)个月]，32支[32.3%(32/99支)]冠状动脉的CAA消退，其中4支[4.0%(4/99支)]冠状动脉内径完全恢复正常。CAA消退者冠状动脉内径峰值小于CAA未消退者[(7.3±1.9) mm比( 10.6±3.0) mm]，差异有统计学意义(P<0.001)。KD并CAT患儿中，15例[42.9%(15/35例)]出现心肌缺血，20例[57.2%(20/35例)]无心肌缺血表现。15例心肌缺血患儿中6例[17.1%(6/35例)]发生心肌梗死，4例[11.4%(4/35例)]出现心肌梗死后心力衰竭，1例[2.9%(1/35例)]患儿因心力衰竭并恶性心律失常死亡。与非心肌缺血组相比，心肌缺血组患儿急性期发热时间较长[(19.1±7.8) d比(12.1±3.3) d]、白细胞总数较高[(24.8±13.5)×1012/L比(19.7±4.0)×1012/L]、首次IVIG使用时间距发病较晚[(13.9±5.5) d比 (9.8±3.8) d]、CAA形成时间较早[(16.0±4.9)d比(20.9±14.5)d]，2组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。
KD并CAT多发生于冠状动脉瘤样扩张基础上。其急性期炎症反应重，CAA形成早、程度重、消退缓慢者更易因CAT形成导致心肌缺血。超声心动图可动态监测CAA，及时检出血栓，早期发现左心室收缩功能受损，具有重要的临床应用价值。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
川崎病(Kawasaki disease，KD)是以全身血管炎为主要病变的儿童急性发热出疹性疾病。冠状动脉血栓(coronary artery thrombosis，CAT)形成为其最严重的并发症，在急性期及亚急性期均可出现。当KD患儿并冠状动脉瘤(coronary artery aneurysm，CAA)时，冠状动脉内膜损伤、急性期血液高凝状态及瘤体形成所致血流动力学异常，均可促使CAT形成。当栓子脱落、局部栓塞或血管痉挛时可因冠状动脉供血不足引起心肌缺血，严重冠状动脉阻塞可导致急性心肌梗死或严重心力衰竭，从而导致患儿死亡[1,2]。近年流行病学调查表明，KD发病率仍有上升趋势[3]。在发展中国家，KD已成为儿童后天获得性心脏病及成人缺血性心肌病的重要病因[4]。虽然，静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)的应用已将CAA的发生率由原来的15%～25%降至1%～4%，但重症病例仍时有发生。随着KD发病率的上升及诊疗技术的进步，CAT检出率不断提高。调查显示，CAT在KD并CAA中发病率约为6.9%[5]。但目前国内关于KD并CAT患儿的随访研究还很有限。因此，本研究旨在对KD并CAT患儿的超声心动图随访结果及急性期临床特点进行总结，探讨KD并CAT患儿急性期临床特点及远期预后，以指导临床进行风险评估。
收集2005年7月至2016年8月在首都医科大学附属北京儿童医院诊断的KD并CAT患儿35例为研究对象。男30例，女5例；发病年龄3个月～11岁。根据2017年美国心脏病学会制定的KD临床诊断标准[2]：(1)持续发热≥5 d；(2)双侧球结膜充血；(3)非对称性淋巴结大；(4)口唇及口腔黏膜改变；(5)多形性皮疹；(6)急性期指、趾末端硬肿及恢复期沿指、趾末端脱皮。当患儿符合上述5项以上，或4项同时超声心动图提示冠状动脉扩张时，可确诊KD。当临床症状不足，但患儿出现冠状动脉扩张，且排除其他可能引起冠状动脉扩张的疾病时，可诊断不完全KD。CAA诊断标准：扩张冠状动脉内径/主动脉瓣环径≥0.3。
总结KD并CAT患儿的基本临床特征及超声心动图随访结果，对CAT患儿CAA的产生、消退情况、CAA内径峰值及CAT形成时间、部位进行总结。依据是否并心肌缺血将患儿分为心肌缺血组和非心肌缺血组，对2组患儿的发病年龄、病史、急性期发热持续时间、首次IVIG治疗时间、CAA形成时间、CAA内径峰值及急性期炎症指标等进行比较。对心肌梗死患儿的病例特点、超声特征及临床预后进行随访。本研究获得医院医学伦理委员会批准。患儿纳入本研究前，对家长进行告知并签署知情同意书。
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计学处理。正态分布计量资料采用
±s表示，非正态分布资料采用中位数表示，计数资料以例数(%)表示。计量资料组间比较采用两独立样本t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
中位发病年龄2岁10个月(3个月～11岁)，随访(39.2±29.5)个月(4个月～10年8月)。
35例确诊的KD患儿中，2例[5.7%(2/35例)]为不完全KD，33例[94.3%(33/35例)]为典型KD。1例患儿因不完全KD在急性期未接受IVIG治疗，3例因急性期治疗情况不明确未纳入统计，余31例患儿均在首次发病5～20 d给予丙种球蛋白2 g/kg静脉注射及阿司匹林30～50 mg/(kg·d)口服治疗。丙种球蛋白耐受者11例[37.1%(11/31例)]。35例患儿急性期发热持续时间为(16.8±7.3) d(7～36 d)。
2例患儿在随访过程中曾自行停服阿司匹林及华法林，余33例患儿均坚持口服阿司匹林[3～5 mg/(kg·d)]及华法林[0.050～0.012 mg/(kg·d)]治疗。15例[42.9%(15/35例)]患儿出现心肌缺血，其中6例[17.1%(6/35例)]出现心肌梗死。在4个月～10年8个月的随访过程中，1例患儿在病程4个月后因全心力衰竭，放弃治疗失访，1例[2.9%(1/35例)]患儿因心肌梗死并室性心律失常发作死亡，余33例患儿均在规律随访过程中。
对35例KD并CAT患儿行超声心动图检查及规律随访。34例患儿存在左侧CAA(LCAA)，其中单支受累10例，2支受累14例，3支受累10例。31例患儿存在右侧CAA(RCAA)。冠状动脉受累具体部位见表2。共99支冠状动脉存在瘤样扩张，CAA内径峰值为4.0～19.0 mm[(9.6±3.1) mm]。在4个月～10年8个月的随访过程中，32支[32.3%(32/99支)]冠状动脉的CAA消退，间隔时间40 d～6年10个月，其中4支[4.0%(4/99支)]冠状动脉内径完全恢复正常，时间分别为3年7个月、5年8个月、5年10个月、7年9个月。CAA消退者冠状动脉内径峰值明显小于CAA未消退者[(7.3±1.9) mm比 (10.6±3.0) mm]，差异有统计学意义(P<0.01)。
非心肌缺血组和心肌缺血组川崎病并冠状动脉血栓患儿临床资料比较(
±s)
Comparison of clinical manifestation in children with Kawasaki disease complicated with coronary artery thrombosis between ischemic group and non－ischemic group(
±s)
非心肌缺血组和心肌缺血组川崎病并冠状动脉血栓患儿临床资料比较(±s)
Comparison of clinical manifestation in children with Kawasaki disease complicated with coronary artery thrombosis between ischemic group and non－ischemic group(±s)
| 组别 | 例数 | 发病年龄(岁) | 病史 (个月) | 急性期持续时间(d) | 首次IVIG时间(d) | 冠脉瘤形成时间(d) | LCAA最大内径峰值(mm) | RCAA最大内径峰值(mm) | 急性期白细胞计数(×1012/L) | 中性粒细胞分类 | CRP (g/L) | ESR (mm/1 h) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非心肌缺血组 | 20 | 34.5±27.4 | 40.3±29.5 | 12.1±3.3 | 9.8±3.8 | 20.9±14.5 | 11.3±3.6 | 11.0±2.2 | 19.7±4.0 | 0.73±0.10 | 1.06±0.62 | 73.3±30.4 |
| 心肌缺血组 | 15 | 34.7±36.5 | 37.7±30.3 | 19.1±7.8 | 13.9±5.5 | 16.0±4.9 | 11.4±3.1 | 11.2±2.8 | 24.8±13.5 | 0.73±0.11 | 0.69±0.42 | 67.6±39.1 |
| t值 | 0.017 | －0.251 | 2.515 | 2.323 | －1.119 | 0.058 | 0.184 | 1.194 | 0.020 | －1.440 | －0.373 | |
| P值 | >0.05 | >0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | >0.05 | >0.05 | <0.01 | >0.05 | >0.05 | >0.05 |
注：IVIG：静脉注射免疫球蛋白；LCAA：左侧冠状动脉瘤；RCAA：右侧冠状动脉瘤；CRP：C反应蛋白；ESR：红细胞沉降率 IVIG：intravenous immunoglobulin；LCAA：left coronary artery aneurysm; RCAA：right coronary artery aneurysm; CRP：C－reactive protein; ESR：erythrocyte sedimentation rate
川崎病并冠状动脉血栓35例患儿的冠状动脉瘤形成情况
Status of coronary artery aneurysm in 35 children with Kawasaki disease complicated with coronary artery thrombosis
川崎病并冠状动脉血栓35例患儿的冠状动脉瘤形成情况
Status of coronary artery aneurysm in 35 children with Kawasaki disease complicated with coronary artery thrombosis
| 冠状动脉瘤 | 具体受累部位 | 病例数(例) | 受累冠状动脉数(支) |
|---|---|---|---|
| LCAA | 34 | 68 | |
| LDA | 10 | 10 | |
| LMCA＋LDA | 11 | 22 | |
| LDA＋LCX | 3 | 6 | |
| LMCA＋LDA＋LCX | 10 | 30 | |
| RCAA | 31 | 31 | |
| 近段 | 13 | 13 | |
| 中段 | 2 | 2 | |
| 近中段 | 8 | 8 | |
| 中远段 | 3 | 3 | |
| 近中远段 | 5 | 5 |
注：LCAA：左侧冠状动脉瘤；RCAA：右侧冠状动脉瘤；LDA：左前降支；LMCA：左主干；LCX：左回旋支 LCAA：left coronary artery aneurysm; RCAA：right coronary artery aneurysm；LDA：left descending artery；LMCA：left main coronary artery；LCX：left circumflex
35例患儿中，共99支冠状动脉出现瘤样扩张，于CAA内检出血栓54处，其中LCAA内34处，RCAA内20处。血栓形成处冠状动脉内径峰值大于无血栓形成者[(10.9±2.8) mm比 (7.9±2.6) mm]，差异有统计学意义(P<0.01)。35例患儿中，7例患儿未能确定血栓初次发现的具体时间，余28例患儿在病程16 d～2年(中位数1.68个月)首次检出血栓。其中病程6个月内CAT形成者19例[67.9%(19/28例)]，病程6个月以上CAT形成者9例[32.1%(9/28例)]。病程6个月内形成血栓者中9例[47.3%(9/19例)]患儿出现心肌缺血表现，病程6个月以上形成血栓者1例[11.1%(1/9例)]出现心肌缺血，前者心肌缺血发生率高于后者，但差异无统计学意义(χ2＝3.49，P>0.05)。
心肌缺血组15例[42.9%(15/35例)]，非心肌缺血组20例[57.1%(20/35例)]。与非心肌缺血组相比，心肌缺血组患儿KD急性期持续时间长、首次IVIG使用时间较晚、急性期冠脉瘤形成时间短、急性期白细胞总数高，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。2组发病年龄、病史、冠状动脉最大内径峰值、中性粒细胞分类、急性期CRP及ESR差异无统计学意义，见表2。
35例患儿中，15例出现心肌缺血，其中6例出现心肌梗死，4例[11.4%(4/35例)]遗留充血性心力衰竭，其中1例4个月患儿因反复心肌梗死发作、心力衰竭并恶性心律失常死亡。6例心肌梗死患儿中，并左侧CAT 2例，并右CAT 1例，并双侧CAT 3例。其中3例超声心动图提示左心室重度扩大并心尖部室壁瘤形成患儿均存在左侧CAT ，左心室射血分数(LVEF)明显减低(分别为34.0%、46.0%、49.0%)。另有3例出现左心室后下壁节段性室壁运动异常的患儿存在右侧CAT，LVEF轻度减低或正常低限(分别为53.0%、60.0%、61.0%)。
本研究KD并CAT患儿全部存在中型以上CAA，其心肌缺血发生率为42.9%，心肌梗死发生率约17.1%，病死率约2.8%，低于Tsuda等[6]在2014年报道的日本较大规模的KD并CAA患者30年随访研究结果(心肌梗死发生率约为23%，病死率约为6%)，考虑可能与本组病例随访时间相对较短有关。KD并巨大CAA患儿即使无明显临床症状，在青年期仍有心肌缺血发作甚至猝死可能[7]，本组患儿尚处于儿童及青少年阶段，因此后期仍有发生严重心脏不良事件风险。
多项研究表明冠状动脉瘤瘤体大小、持续时间与远期预后密切相关[8]。通常CAA瘤体内径在发病6周达峰值，随后CAA瘤体内径逐渐恢复或维持较长时间，49%～67%的CAA会在随访过程中消失[9]。Chih等[10]认为KD发病2个月后CAA体内径持续进展与远期不良预后相关。本组患儿在随访过程中32%的CAA消退，4%的CAA内径恢复正常。CAA内径峰值越小，CAA消退可能性越大。
KD患儿CAT通常在CAA基础上形成，这是由于CAA局部血流动力学改变形成湍流，瘤体内血流速度减慢、血小板及凝血因子聚集所致[11]。本组患儿血栓均于CAA瘤体内检出，血栓形成部位的CAA内径显著大于无血栓形成者，表明冠状动脉显著扩张增加了血栓形成的风险。对心肌缺血组和非心肌缺血组患儿进行比较发现，CAA瘤体内径峰值大小差异无统计学意义，表明CAA本身并不是导致心肌缺血的直接因素。对于本组KD并CAT患儿而言，心肌缺血组患儿急性期发热时间长、白细胞总数高、首次IVIG时间晚、CAA形成早。因此，早期诊断、及时治疗对于减少心脏不良事件发生尤其重要[12,13]。既往认为在病初2年内，因CAT栓塞导致心肌梗死的比例较高；在长期随访过程中，因为管腔狭窄阻塞导致心肌梗死的发生率逐年上升[14,15]。所以，对于KD并CAA，尤其是并血栓的患儿，不管冠状动脉内径是否恢复，在病程的各阶段均有可能出现心脏不良事件，需严密随诊。
超声心动图是KD诊断及随访的首选检查方法，既可动态监测CAA进展及消退情况，早期发现CAT形成，也可对心脏形态及功能进行判定。左心室各节段由不同冠状动脉分支供血，因此节段性心脏功能异常可提示相应冠状动脉分支病变。在疾病早期，心肌缺血病变提示血栓形成的可能，慢性期需要考虑冠状动脉狭窄及钙化，必要时需要进行冠状动脉CT或造影协助诊断。
总之，急性期早诊断、有效治疗，良好的依从性，规律的随访可减少KD不良心脏事件的发生，预防心肌梗死、纠正心力衰竭，积极治疗缺血性心脏病有利于改善KD预后。另外，本课题在以下几点存在不足：超声心动图检查对冠状动脉远端小血栓的检测不如CT敏感，存在漏诊可能。超声心动图检查存在时间间隔，因此对CAA消退情况及血栓形成时间的确切判断有一定影响。随访时间长短不一致，对于部分病例随访时间较短，可能会低估CAA恢复比例及远期心脏不良事件的发生率。
