转氨酶主要有丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)。它们普遍存在于肝脏、心肌和骨骼肌等组织中。二者在肝脏中的活性较高，肝细胞的破坏可使血清中ALT和AST水平明显升高。因此，临床上将检测血清ALT和AST水平作为诊断肝脏疾病最常用、最敏感的指标之一^[1]。而持续的转氨酶升高常被认为是肝脏疾病所致。而其他系统损伤导致的转氨酶升高既往已被关注和报道^{[2,3,4,5,6,7]}，但至今在临床实践过程中仍较少引起重视。现对24例持续转氨酶升高而最终确诊为假肥大型肌营养不良患儿的临床资料进行回顾性分析，以探讨误诊原因，从而提高疾病诊断的准确性，并加强临床医师关注转氨酶在早期肌病诊断中的价值。

假肥大型肌营养不良是儿童常见的神经肌肉病，呈X－连锁隐性遗传，分为杜氏型(Duchenne muscular dystrophy，DMD)和贝克型(Becker muscular dystrophy，BMD)。其中DMD发病率较高，病情严重，预后不良。二者均由于抗肌萎缩蛋白基因(dystrophin基因，亦称DMD基因)突变所致，DMD基因的突变频率较高，最常见的突变类型是外显子缺失，约占65%，重复突变占6%～10%，其余为点突变或微缺失、插入及剪切位点突变等^[8,9]。

假肥大型肌营养不良目前尚无特效的治疗方法。糖皮质激素是唯一被循证医学证实有效、可延缓病程的药物^[10]。早期诊断，早期激素治疗，可有效改善患者生存质量，延长生存时间^[11]。但由于新生儿CK血片筛查项目尚未普及，故早期识别就变得尤为重要，充分识别假肥大型肌营养不良早期的临床表现，就能为患儿提供早期诊断的机会。

假肥大型肌营养不良早期临床症状不典型，主要是肌肉力量弱引起的乏力、易疲劳、易摔倒等，由于正处于学步阶段，很容易掩盖肌无力的症状，易被家长所忽视^[12]。本组患儿临床症状不典型，全部因转氨酶异常升高就诊，但对其进行运动发育评估发现81.8% (18/22例)的患儿存在不同程度的运动障碍，如不能双脚跳、跑步慢、易摔跤、上楼困难等。追问病史还发现患儿独走年龄为(16.5±2.1)个月，晚于世界卫生组织(WHO)定义的健康儿童平均独立行走年龄^[13]。这些均是肌肉力量减弱的表现，然而并未引起家长的重视，这也提示家长应关注婴幼儿在运动功能发育中的异常表现，尤其是一些里程碑事件完成的年龄。本研究中4例(18.2%)患儿存在语言发育迟缓症状。一些学者在对DMD延误诊断原因的分析中指出非运动性发育迟缓在DMD早期表现中很常见^[14,15]。其中，语言发育迟缓所占比例最高，这一现象也应引起临床医师重视。体格检查发现66.7%的患儿出现双侧腓肠肌明显肥大，文献报道婴幼儿未出现肌无力等临床表现时，就可触及小腿的肥大坚硬，这是早期诊断DMD/BMD的重要体征^[16]。本研究提示遇到转氨酶升高的患儿时，应进行全面的体格检查和详细的问诊(包括生长发育史、家族史等)，从而有利于做出正确的判断。

假肥大型肌营养不良患儿血清学特征性改变是CK水平显著升高。患儿出生时表现为高CK血症，之后随年龄增长持续上升，到病程中后期，又逐渐回落^[17]。但本研究中24例DMD/BMD患儿却均以转氨酶升高为首发表现而就诊，推测原因：(1)转氨酶是临床常见的检查项目或幼儿园常规体检项目，其被检查的概率较CK高14倍以上^[18]。(2)转氨酶虽是反映肝功能受损的首选指标，被广泛应用于肝细胞损伤的检测，但因其除普遍存在于肝脏外，还存在于骨骼肌中。因此，血清转氨酶升高，也提示可能存在骨骼肌的损伤。研究发现，在假肥大型肌营养不良患者中，转氨酶的升降遵循与CK相似的变化过程，即在病程早期就可明显升高^[17]。因此，转氨酶异常升高已成为假肥大型肌营养不良最常见的就诊原因之一。但往往由于患儿早期症状不典型及临床医师对假肥大型肌营养不良认识不足，易被误诊为肝炎，而失去早期诊断及干预的良机。以本组患儿为例，在外院均被误诊为慢性肝炎，并接受保肝治疗。其就诊过程中从首次因转氨酶升高就诊到测定血清CK水平、从出现转氨酶升高的临床表现到首次进行专业科室评估分别平均耗时1.9个月和2.9个月，可能造成诊断时间的延长。因此，国内外相关研究建议当遇到持续性转氨酶升高而不能用肝病解释时，在治疗前应先进行CK检查，以尽早发现隐匿性肌肉病，缩短诊断时间，防止误诊及漏诊^[7,19]。

对本研究24例DMD/BMD患儿生化指标分析可见，首先血清CK水平高于正常值上限的18～125倍，即CK水平显著升高。其次，血清CK水平的升高总是伴随ALT和AST水平的升高，且所有患儿GGT水平均在正常范围内。而肝炎患儿虽可出现ALT和AST水平升高，但一般不会伴有CK水平明显升高。认识这些生化指标的变化特点有助于临床诊断及鉴别诊断。

DMD/BMD确诊主要依赖基因检测。当检测到DMD基因突变时不仅可以确诊，还有助于判断病情及推测预后，为患者家庭提供遗传咨询，更为日后的个性化基因治疗提供基础。而当基因检测无法发现异常或患者临床表现不典型时，肌活检可起到补充诊断的作用，通过肌活检免疫组织化学染色检测肌纤维膜上dystrophin表达缺失程度，可以明确诊断及分型，并与其他肌肉病相鉴别^[20]。本研究22例(91.7%)患儿通过基因检测确诊，其中18例(81.8%)为缺失突变，4例(18.2%)为重复突变。其余2例患者通过MLPA检测未发现任何突变，则采用肌活检免疫组织化学染色检测dystrophin表达缺失程度，而最终确诊。

目前，国内外常用的基因诊断技术主要包括mPCR、MLPA、全基因外显子区测序等。mPCR技术能够筛查90%～98%的缺失突变，是缺失型DMD/BMD基因诊断最为简便、经济、有效的方法，但其不能检测DMD基因全部79个外显子，不能检测携带者和重复突变^[21]。随着基因检测技术的不断发展，MLPA已逐渐成为检测DMD基因外显子拷贝数异常、确诊DMD/BMD的首选方法。其具有高特异性和高通量的特点，能够检测DMD基因全部79个外显子的缺失和重复突变，并能确认女性携带者身份，分析是否有新发突变。但该方法不能检测点突变，而且当点突变位于探针的连接点上而妨碍探针与靶序列杂交，就会产生假阳性结果，将单个外显子的微小突变误判为缺失突变^[22]。全基因外显子区测序用于检测DMD基因点突变，主要包括传统的Sanger测序及第二代测序技术(next－generation sequencing，NGS)。传统的Sanger测序费用高，效率低，且不能检测外显子大片段缺失和重复突变。NGS技术实现了高准确、高通量、高灵敏的基因检测，并能在一次实验中完成各种类型突变检测，在一定程度上解决了杂交芯片和传统测序技术的局限性，且运行成本相对较低^[23]。因此，掌握本病正确的基因诊断策略对于临床医师也十分重要。国内外多位学者提出对于DMD/BMD患者基因诊断最佳、最经济的策略是：对临床表现和血生化检测疑诊的DMD/BMD患者，首先选择MLPA技术(或先经mPCR分析，阴性者再行MLPA)对DMD基因进行缺失及重复突变筛查，对MLPA检测为阴性者采用NGS进行检测，如仍未发现异常则进行肌活检蛋白分析和cDNA分析^[9,24,25]。

综上所述，假肥大型肌营养不良早期临床表现多样，易被忽视或误诊。家长应密切观察婴幼儿运动功能发育过程中的里程碑事件(如独坐、独立行走、跳台阶、使用单个有意义的词汇等)所完成的年龄，如发现异常应予以重视，及早就诊。儿科临床医师应加强对本病的认识，若遇到持续ALT、AST水平升高而不能用肝病解释时，应考虑到肌病的可能，尤其是较常见的假肥大型肌营养不良。除详细的问诊和全面的体格检查外，还需要常规检测CK，尽早行基因检测或肌肉活检以利于明确诊断。