探讨出生后早期雾化吸入布地奈德对极低出生体质量儿支气管肺发育不良(BPD)的预防作用及不良反应。
采用前瞻性随机对照试验设计，收集南方医科大学附属深圳市妇幼保健院新生儿重症监护病房(NICU)于2015年7月15日至2016年12月25日收治的胎龄≥27周且<32周或出生体质量≥1 000 g且<1 500 g的BPD高危早产儿，共105例，采用随机数字表法分为3组：早期雾化组(34例)、晚期雾化组(34例)和未雾化组(37例)。比较3组患儿用氧时间及BPD、早产儿脑室周围-脑室内出血(IVH)、早产儿视网膜病(ROP)、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、早产儿动脉导管未闭(PDA)、脓毒症、高血糖的发生率。
3组间平均用氧总天数，早期雾化组为9 d，晚期雾化组为15 d，未雾化组为18 d，早期雾化组明显低于晚期雾化组和未雾化组，差异有统计学意义(H＝6.09，P<0.05)；3组间用氧时间，早期雾化组为3 d，晚期雾化组和未雾化组均为6 d，早期雾化组明显低于晚期雾化组及未雾化组，差异有统计学意义(H＝6.17，P<0.05)。3组间BPD发生率，早期雾化组、晚期雾化组和未雾化组分别为14.7%(5/34例)、20.6%(7/34例)、37.8%(14/37例)，未雾化组明显高于早期雾化组和晚期雾化组，差异有统计学意义(χ2＝12.017，P<0.05)。3组间在IVH、ROP、NEC、PDA、脓毒症、高血糖方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。
对于BPD高危极低出生体质量儿，出生后早期雾化吸入布地奈德可降低BPD的发生率及用氧时间，且无明显近期不良反应。
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支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早产儿常见的慢性肺部疾病。胎龄越小，其发生率越高。严重BPD病死率和预后不容乐观。在BPD的发病机制中，炎性反应起关键作用[1,2]。作为抗炎治疗手段，糖皮质激素已用于BPD的防治，但全身使用尚不能确定利大于弊。吸入糖皮质激素可使药物直接进入肺内，形成局部靶向治疗，减少全身不良反应。但疗效国内外仍存在较大争议。本研究采用前瞻性随机对照试验设计，收集南方医科大学附属深圳市妇幼保健院新生儿重症监护病房(NICU)BPD高危早产儿105例，探讨早期雾化吸入糖皮质激素布地奈德对BPD的预防作用。
收集南方医科大学附属深圳市妇幼保健院NICU于2015年7月15日至2016年12月25日收治住院胎龄≥27周且<32周或出生体质量≥1 000 g且<1 500 g的BPD高危早产儿，共105例。男58例，女47例。本研究通过深圳市妇幼保健院医学伦理委员会批准[深妇幼伦审(2015)35号]，患儿监护人均同意并签署知情同意书。
出生4 d内(<4 d)需有创或无创通气，有可能发展成为BPD的高危早产儿。
(1)产前有明确的心肺先天畸形或其他严重先天畸形者；(2)出生后有并发肺出血、气胸者；(3)早期因低血压、低血糖静脉使用糖皮质激素者。
采用随机数字表法分为3组，早期雾化组(34例)、晚期雾化组(34例)和未雾化组(37例)。早期雾化组出生第4天给予雾化治疗；晚期雾化组出生第8天给予雾化治疗；未雾化组未给予雾化治疗。
无创辅助通气或机械通气时，使用美国捷锐NebuCare集成压电式雾化器GUN-300vt，通过三通连接呼吸机吸气管道进行雾化吸入；常压给氧时，使用美国捷锐NebuCare集成压电式雾化器GUN-300vt，连接面罩进行雾化吸入。雾化剂及用量：布地奈德0.25 mg(0.5 mL)/次，2次/d，疗程：停止氧疗时停止吸入治疗。比较3组患儿平均用氧总天数、无创通气时间等及BPD、脑室周围-脑室内出血(IVH)、视网膜病变(ROP)、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、动脉导管未闭(PDA)、脓毒症、高血糖的发病率。
采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行统计学分析，正态分布的计量资料采用
±s表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用SNK-q检验；非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用频数和率进行描述，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
纳入研究的105例患儿中，3组间性别、胎龄、出生体质量比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。
早期雾化组、晚期雾化组和未雾化组早产儿一般情况比较
Comparison of the general data of premature infant in early inhalation group，late inhalation group and non－inhalation group
早期雾化组、晚期雾化组和未雾化组早产儿一般情况比较
Comparison of the general data of premature infant in early inhalation group，late inhalation group and non－inhalation group
| 组别 | 例数 | 男(例) | 女(例) | 胎龄(周， ±s) | 出生体质量(g， ±s) |
|---|---|---|---|---|---|
| 早期雾化组 | 34 | 18 | 16 | 30.12±1.58 | 1 360.24±200.67 |
| 晚期雾化组 | 34 | 20 | 14 | 30.36±1.58 | 1 388.38±298.99 |
| 未雾化组 | 37 | 20 | 17 | 29.68±1.37 | 1 333.78±230.84 |
| χ2/F值 | 0.270 | 1.856 | 0.435 | ||
| P值 | 0.874 | 0.162 | 0.649 | ||
3组间用氧总天数及无创通气时间比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)；而有创通气和常压吸氧3组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。
早期雾化组、晚期雾化组和未雾化组早产儿用氧情况比较[M(P25，P75)]
Comparison of the oxygen consumption of premature infant in early inhalation group，late inhalation group and non－inhalation group[M(P25，P75)]
早期雾化组、晚期雾化组和未雾化组早产儿用氧情况比较[M(P25，P75)]
Comparison of the oxygen consumption of premature infant in early inhalation group，late inhalation group and non－inhalation group[M(P25，P75)]
| 组别 | 例数 | 用氧总天数(d) | 有创通气(h) | 无创通气(d) | 常压吸氧(d) |
|---|---|---|---|---|---|
| 早期雾化组 | 34 | 9.0(7，48)ab | 0(0，34) | 3(0，20)ab | 7.5(0，37) |
| 晚期雾化组 | 34 | 15.0(7，50) | 0(0，60) | 6(0，28) | 7.5(1，34) |
| 未雾化组 | 37 | 18.0(7，57) | 0(0，86) | 6(0，35) | 10.0(2，32) |
| H值 | 6.09 | 2.49 | 6.17 | 2.27 | |
| P值 | 0.048 | 0.290 | 0.046 | 0.320 |
注：与晚期雾化组比较，aP<0.05；与未雾化组比较，bP<0.05 Compared with the late inhalation group，aP<0.05；compared with the non－ inhalation group，bP<0.05
3组间BPD发生率，早期雾化组、晚期雾化组和未雾化组分别为14.7%(5/34例)、20.6%(7/34例)和37.8%(14/37例)，未雾化组明显高于早期雾化组和晚期雾化组，差异有统计学意义(P<0.05)，而早期雾化组与晚期雾化组差异无统计学意义(P>0.05)。3组间在早产儿IVH、早产儿ROP、NEC、早产儿PDA、脓毒症、高血糖发病率方面差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。
早期雾化组、晚期雾化组和未雾化组早产儿常见并发症比较
Comparison of the complications of premature infant in early inhalation group，late inhalation group and non－inhalation group
早期雾化组、晚期雾化组和未雾化组早产儿常见并发症比较
Comparison of the complications of premature infant in early inhalation group，late inhalation group and non－inhalation group
| 组别 | 例数 | BPD[例(%)] | IVH[例(%)] | ROP[例(%)] | NEC[例(%)] | PDA[例(%)] | 脓毒症[例(%)] | 高血糖a(%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 早期雾化组 | 34 | 5(0.15) | 3(0.09) | 3(0.09) | 3(0.09) | 3(0.09) | 1(0.09) | 0.15 |
| 晚期雾化组 | 34 | 7(0.20) | 5(0.15) | 4(0.12) | 2(0.06) | 7(0.21) | 4(0.11) | 0.13 |
| 未雾化组 | 37 | 14(0.38) | 8(0.22) | 7(0.19) | 2(0.05) | 9(0.24) | 2(0.05) | 0.09 |
| χ2值 | 12.017 | 2.258 | 1.670 | 0.382 | 3.083 | 2.273 | 1.607 | |
| P值 | 0.002 | 0.323 | 0.434 | 0.826 | 0.214 | 0.321 | 0.448 |
注：BPD：支气管肺发育不良；IVH：早产儿脑室周围-脑室内出血；ROP：早产儿视网膜病；NEC：新生儿坏死性小肠结肠炎；PDA：早产儿动脉导管未闭；a高血糖发生次数与测血糖次数之比 BPD：bronchopulmonary dysplasia；IVH：periventricular－intraventricular hemorrhage；ROP：retinopathy of prematurity；NEC：neonatal necrotizing enterocolitis；PDA：patent ductus arteriosus；athe ratio of the times of hyperglycemia to the times of testing blood glucose
3组早产儿中无死亡病例，均正常或者好转出院，预后较好。无一例需全身使用糖皮质激素者。
BPD的发生是由多因素引起的，如早产、不当的机械通气、不当的用氧、产前或产后感染等。近年来，国内外研究普遍认为肺部的炎性反应是BPD发生的最根本的致病因素，BPD发病是在肺泡、肺微血管发育不成熟的基础上，各种促炎性因素促发的炎性反应。炎性反应失衡致肺部细胞坏死凋亡，异常修复导致肺泡和血管发育异常，从而引起BPD的发生[3]。
作为抗炎治疗手段，糖皮质激素可以抑制炎性反应、减轻肺水肿和肺纤维化，促进肺抗氧化酶和肺泡表面活性物质的生成，迅速改善肺功能，有助于撤离呼吸机，减少BPD发生[1,2]。Doyle等[4]研究表明，对于BPD高危早产儿，出生后早期(<8 d)使用糖皮质激素，能够降低拨管失败率，降低出生后28 d及纠正胎龄36周BPD和PDA发生率。但增加胃肠道出血、肠穿孔、高血糖、高血压、肥厚型心肌病发生率及影响生长。远期不良反应有神经发育迟缓和脑瘫发生率增高。尽管糖皮质激素能有效防治BPD，但鉴于其不良反应，2012年加拿大儿科协会不推荐出生1周内使用糖皮质激素防治早产儿BPD[5]。对于不能脱离呼吸机的早产儿，出生1周后可谨慎使用皮质激素以尽早撤机，并尽量减少近期和远期的危害[6]。
对于糖皮质激素的治疗，怎样既可达到治疗目的，又能减少全身不良反应的发生？雾化吸入可使药物直接进入肺内，形成局部靶向治疗。在美国调查的35家NICU中，胎龄<29周、出生体质量<1 500 g的早产儿约有25%使用吸入糖皮质激素治疗[7]；在德国，约有46%的早产儿吸入糖皮质激素防治BPD[8]。2012年报道的2项研究，一项包含7项研究、纳入492例早产儿的Meta分析结果显示，出生2周内吸入糖皮质激素治疗不能有效降低BPD的发生率[9]。另一项Meta分析[10]纳入8项研究、共232例早产儿，结果显示，晚期(≥7 d)吸入糖皮质激素治疗不能有效降低BPD的发生率和病死率，尚无证据推荐常规吸入皮质激素能防治BPD。但2015年Bassler等[11]的一项随机对照研究，纳入863例胎龄23.0～27.6周需要正压支持的早产儿，出生24 h内吸入布地奈德，直到停氧和停止正压支持或纠正胎龄32周。结果显示，与对照组比较，病死率或BPD发生率减少(按胎龄分层RR＝0.86，95%CI：0.75～1.00，P＝0.05)。BPD发生率下降(吸入组：27.8%，对照组：38.0%；RR＝0.74，95%CI：0.60～0.91，P＝0.004)；病死率上升(吸入组：16.9%，对照组：13.6%；RR＝1.24，95%CI：0.91～1.69，P＝0.17)。需手术的PDA减少(RR＝0.55，95%CI：0.36～0.83，P＝0.004)，需重新插管的人数减少(RR＝0.58，95%CI：0.35～0.96，P＝0.03)。出生28 d体质量和头围及其他并发症差异无统计学意义。校正月龄18～22个月的神经系统损害尚未报道。提示早期吸入激素可能对减少超早产儿BPD的发生有益，但可能增加病死率。本研究结果显示：出生后早期雾化吸入布地奈德可显著减少用氧总天数及无创通气使用时间。出生后早期和晚期雾化吸入布地奈德均可降低BPD的发生率。有创通气时间未见缩短，可能与本NICU对于极低出生体质量儿，较少需要使用有创通气有关。3组均无死亡病例。本研究还发现，雾化吸入布地奈德不增加IVH、ROP、NEC、PDA、脓毒症的发病率，不升高血糖。考虑与激素局部吸入，较少全身反应有关。是否有远期神经系统损害需进一步随访观察。
综上所述，对于BPD高危极低出生体质量儿，出生后早期雾化吸入布地奈德可减少用氧时间，降低BPD的发生率，且无明显近期不良反应。但本研究为单中心研究，许多混杂因素较难控制，尚存在样本量不足的缺陷，需进一步扩大样本量、进行多中心研究证实。
