陈凯; 蒋慧; 陆正华; 邵静波; 杨静薇; 李红; 张娜; 朱嘉莳; 邹冰

doi:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.03.007

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• 血液/肿瘤疾病 •

儿童急性髓系白血病(M₄/M₅亚型)临床疗效及预后因素分析

中华实用儿科临床杂志, 2018,33(3) : 186-190. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.03.007

摘要

目的

探讨儿童急性髓系白血病M₄/M₅亚型的临床疗效及预后相关因素。

方法

回顾性分析2009年1月至2014年12月上海市儿童医院收治的M₄/M₅亚型患儿临床资料，进行远期疗效、预后及复发因素分析。

结果

收集符合诊断的46例患儿临床资料，其中38例接受2个疗程以上治疗并纳入统计，其中男22例，女16例；M₄ 19例，M₅ 19例；中位年龄5岁。5年总体生存(OS)率为(57.7±9.3)%，5年无事件生存(EFS)率为(47.2±8.9)%，M₄ 5年EFS率为(52.4±12.7)%，M₅ 5年EFS率为(45.4±11.9)%。按国际危险度分层比较：预后良好、预后中等和预后不良组5年EFS率分别为(77.2±12.4)%、(49.5±14.9)%和(25.0±19.8)%，差异有统计学意义(χ²＝6.305，P＝0.043)。单因素分析显示髓外浸润、染色体核型、诱导治疗第8天骨髓反应评估、治疗疗程为影响预后的因素(χ²＝4.828、10.178、5.382、4.771，P＝0.028、0.017、0.020、0.029)；多因素分析显示髓外浸润(HR＝5.323，95%CI：1.620～17.490，P＝0.006)、<6个疗程治疗(HR＝6.186，95%CI：1.726～22.176，P＝0.005)是影响生存的独立危险因素。

结论

1．儿童髓系白血病M₄/M₅亚型强化疗和足疗程是提高总体疗效的关键。2.髓外浸润是影响生存和导致复发的主要危险因素。3.初始评估有高危因素伴预后不良患儿建议尽早行造血干细胞移植。

引用本文: 陈凯, 蒋慧, 陆正华, 等. 儿童急性髓系白血病(M₄/M₅亚型)临床疗效及预后因素分析 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2018, 33(3) : 186-190. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.03.007.

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急性粒－单细胞白血病(M₄)及急性单核细胞白血病(M₅)是急性髓系白血病(AML)中较为特殊的类型，在细胞遗传学、免疫学和临床过程中表现多样^[1]。M₄/M₅约占AML的1/3，临床实践中普遍认为M₄/M₅的疗效不佳，不同协作组报道的预后结果不一，总体生存率(OS)为40%～60%^[2,3,4]。本研究回顾性分析2009年1月至2014年12月上海市儿童医院诊治的M₄/M₅亚型患儿的临床资料，探讨M₄/M₅亚型预后因素。

1　资料与方法

1.1　一般资料

收集2009年1月至2014年12月上海市儿童医院经骨髓细胞形态学及免疫表型确诊的25例M₄及21例M₅患儿，共计46例，占同期AML的40%。根据法美英合作组(Franch－American－Britain cooperative group，FAB)形态学分型为M_4a22例，M_4eo3例，M_5a19例，M_5b2例。男27例(58.7%)，女19例(41.3%)，性别比为1.42︰1.00；中位年龄5岁(7个月～14岁)。

临床表现：初诊以发热[30例(65.2%)]、肝脾大[29例(63.0%)]最多见；髓外浸润(除外肝脾淋巴结大)常见为眼眶浸润[7例(15.2%)]、皮肤浸润[5例(10.9%)]、纵隔浸润[4例(8.7%)]、颅内浸润[4例(8.7%)]、肺部浸润[3例(6.5%)]、脊柱旁浸润[3例(6.5%)]，无睾丸浸润。经脑脊液检查证实中枢神经系统白血病(CNSL)2例(4.3%)。实验室检查：血红蛋白(Hb)≤100 g/L 43例(93.4%)，其中≤60 g/L 8例(17.4%)；白细胞(WBC)≥10×10⁹/L 26例(56.5%)，其中≥50×10⁹/L 12例(26.1%)；血小板(PLT)≤100×10⁹/L 31例(67.4%)，其中≤30×10⁹/L 18例(39.1%)；其他如乳酸脱氢酶(LDH)≥3倍21例(45.7%)，铁蛋白(FER)≥3倍9例(19.6%)。

46例初诊患儿明确诊断后放弃治疗4例，治疗1个疗程后放弃4例，余38例(男22例，女16例；M₄ 19例，M₅ 19例)至少完成2个疗程化疗纳入统计分析。随访时间6～95个月，中位随访时间34个月。

1.2　诊断与分层

参照美国国家综合癌症网(NCCN)AML指南^[5]进行细胞遗传学和分子生物学为基础的危险度分层，荧光原位杂交(FISH)选择探针包括MLL重排、AML1－ETO、CBFβ－MYH11、PML－RARa等，分子生物学检测(PCR技术)包括NPM1、CEBPA、KIT、FLT3等基因突变。预后良好/中等/不良的判断标准^[5]：t(8；21)、inv16/t(16；16)或正常核型为预后良好组；t(9；11)或含t(8；21)伴C－KIT阳性为预后中等组；复杂核型、除t(9；11)以外的11q23异常为预后不良组。

1.3　治疗方案

所有入组对象采用上海市儿童医院AML治疗方案(SCH－AML方案^[6])，临床应用通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：2010R030－F01)，患儿监护人均签署知情同意书。

1.3.1　诱导缓解治疗

柔红霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara－C)联合依托泊苷(VP16)(DAE方案，3－7－3方案)。剂量如下：DNR，40 mg/(m²·d)，第1－3天；Ara－C，200 mg/(m²·d)，第1－7天；VP16 100 mg/(m²·d)，第5－7天。

1.3.2　巩固治疗

患儿获得骨髓缓解后，继续按原方案完成2个疗程巩固治疗。

1.3.3　强化治疗

巩固治疗后，完成4～6次大剂量Ara－C[2 g/(m²·次)，6次，每12 h 1次]为主的强化治疗，同时配伍高三尖衫酯碱[3 mg/(m²·d)，第1－7天]或蒽环类药物。总疗程12～16个月。

1.3.4　CNSL的防治

诱导和巩固治疗时完成2～3次Ara－C/地塞米松(Dex)/甲氨蝶呤(MTX)三联鞘内注射，以后每2～3个月进行鞘内注射1次，共完成6～8次。若初始治疗或治疗中出现CNSL，按CNSL方案治疗。

1.3.5　异基因造血干细胞移植(allo－HSCT)

复发者建议行allo－HSCT。

1.4　疗效评估及判断(参考)^[7]

1.4.1　评估时间

本组资料均于诱导治疗第8天(D8)行骨髓初评评估，如骨髓增生明显，原始细胞＋幼稚细胞>0.10(M₃)追加Ara－C治疗3～5 d(原剂量)，至外周血中性粒细胞绝对值<1×10⁸/L。第28天(D28)骨髓检查作为诱导缓解的最终判断时间。

1.4.2　骨髓缓解程度判断

(1)完全缓解(CR)：骨髓增生正常，幼稚细胞≤5%；(2)部分缓解(PR)：骨髓增生正常，幼稚细胞6%～19%；(3)未缓解(NR)：骨髓幼稚细胞≥20%。

1.5　随访

所有病例自确诊之日起开始随访，随访终点为2016年12月31日。总体生存时间是确诊之日至死亡日期或末次随访时间；无事件生存是确诊之日至第1次事故发生(包括复发、治疗2个疗程后放弃、CR期间死亡、选择移植等)或末次随访时间。

1.6　统计学处理

应用SPSS 19.0软件处理，以Kaplan－Meier法计算生存率，单因素分析采用log－rank检验，多因素分析采用Cox回归模型分析，率的比较采用χ²检验，符合正态分布采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　疗效与生存分析

2.1.1　总体疗效

32/38例(84.2%)D8骨髓反应评估显示CR，2/38例(5.3%)PR，4/38例(10.5%)NR，总体有效率(ORR)为89.5%；6例未完全缓解(PR＋NR)患儿追加化疗，最终D28骨髓缓解反应评估显示34例CR，2例PR和2例NR，总体评价第1个疗程CR 89.5% (34/38例)，ORR 94.3%(36/38例)。全组生存比较：3年及5年总体生存(OS)率分别为(63.5±8.3)%和(57.7±9.3)%，合并移植患儿5年OS率为(67.2±7.8)%；3年及5年无事件生存(EFS)率分别为(51.1±8.8)%和(47.2±8.9)%，二者比较差异无统计学意义(χ²＝0.768，P＝0.381)(图1)。

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图1

M₄/M₅亚型患儿OS率及EFS率

Figure 1

OS rate and EFS rate in children with M₄/M₅

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注：OS：总体生存；EFS：无事件生存；HSCT：造血干细胞移植；M₄：急性粒－单核细胞白血病；M₅：急性单核细胞白血病　OS：overall survival；EFS：event－free survival；HSCT：hematopoietic stem cell transplantation；M₄：acute myelomonocytic leukemia；M₅：acute monocytic leukemia

图1

M₄/M₅亚型患儿OS率及EFS率

Figure 1

OS rate and EFS rate in children with M₄/M₅

2.1.2　发生事件

死亡12/38例(31.6%)。其中复发相关死亡5例(41.7%)，治疗相关死亡7例(58.3%)：2例脏器出血(肺出血、颅内出血各1例)，5例重症感染；移植5/38例(13.2%)，4例复发患者，1例高危组患者。

2.2　免疫表型、细胞遗传学、分子生物学检测及危险度分层

2.2.1　免疫表型

38例纳入疗效分析的患儿均进行了免疫表型检测，主要分子标记表达(抗原阳性>20%)为CD₃₃、CD₁₃、CD₁₄、CD₁₅、人类白细胞抗原(HLA)－DR^＋，符合M₄/M₅免疫表型特征；此外伴有淋巴系统抗原(CD₁₉、CD2、CD7)表达约为26.3%，伴有自然杀伤细胞抗原(CD₅₆)表达约为52.6%。

2.2.2　细胞遗传学及分子生物学

38例检测染色体核型和FISH，异常结果29例(76.3%)，其中9例(23.7%)伴t(8；21)/AML1－ETO，2例(5.3%)伴inv16/t(16；16)/CBFβ－MYH11，7例(18.4%)伴11q23异常/MLL重排，5例(13.2%)伴复杂核型(>3个克隆性染色体异常)，6例(15.8%)伴染色体结构或数目异常，9例(23.7%)无异常；单纯分析染色体核型发现染色体结果对生存有影响，与非复杂核型比较有统计学差异(χ²＝10.178，P＝0.017)；10/38例检测分子生物学(PCR)，仅1例C－KIT阳性，其同时合并AML1－ETO阳性。

2.2.3　基于NCCN－AML危险度分层

预后良好组17例(44.7%)，预后中等组13例(34.2%)，预后不良组8例(21.1%)，3组5年EFS率分别为(77.2±12.4)%、(49.5±14.9)%及(25.0±19.8)%，差异有统计学意义(χ²＝6.305，P＝0.043)(图2)。

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图2

M₄/M₅患儿按危险度分层的EFS率比较

Figure 2

Comparison of EFS rate in different risk stratification in children with M₄/M₅

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注：M₄：急性粒－单核细胞白血病；M₅：急性单核细胞白血病；EFS：无事件生存　M₄：acute myelomonocytic leukemia；M₅：acute monocytic leukemia；EFS：event－free survival

图2

M₄/M₅患儿按危险度分层的EFS率比较

Figure 2

Comparison of EFS rate in different risk stratification in children with M₄/M₅

2.3　预后分析

2.3.1　与M₄/M₅长期生存相关的单因素分析

髓外浸润(χ²＝4.828，P＝0.028)、染色体核型(χ²＝10.178，P＝0.017)、D8骨髓反应评估(χ²＝5.382，P＝0.020)、治疗疗程(χ²＝4.771，P＝0.029)为影响预后因素，而白血病类型、性别、年龄、WBC、Hb、PLT、LDH、FER、CD₅₆表达、D28骨髓反应评估等对预后结果无明显影响(均P>0.05)，见表1。

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表1

M₄/M₅亚型患儿单因素分析(%)

Table 1

Single factor analysis in children with M₄/M₅(%)

表1

M₄/M₅亚型患儿单因素分析(%)

Table 1

Single factor analysis in children with M₄/M₅(%)

分组因素		例数	3年EFS率	5年EFS率	χ²值	P值
类型
	M₄	19	52.4±12.7	52.4±12.7	0.024	0.878
	M₅	19	51.9±11.7	45.4±11.9	0.024	0.878
性别
	男	22	55.9±11.2	49.7±11.6	0.548	0.459
	女	16	44.6±13.7	44.6±13.7	0.548	0.459
年龄(岁)
	<3	16	43.0±13.8	43.0±13.8
	3～10	12	55.6±15.2	55.6±15.2	0.061	0.970
	>10	10	58.3±16.1	46.7±16.6
白细胞(×10⁹/L)
		15	58.7±13.0	50.3±13.6
	<10	13	30.8±15.6	30.8±15.6	3.846	0.146
	10～50	10	64.3±16.8	64.3±16.8
贫血(≤100 g/L)		>50
	有	24	52.5±11.5	45.0±12.0	0.05	0.944
	无	14	48.2±13.8	48.2±13.8	0.05	0.944
血小板减少(<100×10⁹/L)
	有	26	43.5±10.2	43.5±10.2	0.972	0.324
	无	12	69.4±15.5	52.1±19.0	0.972	0.324
乳酸脱氢酶
	<3倍	20	62.3±11.4	55.4±12.1	2.102	0.147
	≥3倍	18	37.0±13.2	37.0±13.2	2.102	0.147
铁蛋白
	<3倍	21	48.1±9.9	43.3±10.0	0.082	0.775
	≥3倍	8	62.5±17.1	62.5±17.1	0.082	0.775
髓外浸润
	有	15	25.7±12.5	17.1±10.9	4.828	0.028
	无	23	67.8±10.3	67.8±10.3	4.828	0.028
染色体/FISH
	t(8；21)/AML1－ETO	9	58.3±19.8	58.3±19.8
	11q23异常/MLL重排	7	57.1±18.7	57.1±18.7	6.791	0.079
	inv16/t(16；16)/CBFβ－MYH11	2	100	100	6.791	0.079
	其他	20	27.5±11.2	27.5±11.2
染色体核型分析
	正常核型	12	69.4±15.5	69.4±15.5
	简单核型	15	51.9±13.2	43.2±13.6	10.178	0.017
	复杂核型	5	20.0±17.9	0	10.178	0.017
	无分裂相	6	62.5±21.3	62.5±21.3
伴CD₅₆表达(>20)
	有	20	42.8±11.5	42.8±11.5	1.197	0.274
	无	18	60.0±12.9	50.5±14.2	1.197	0.274
D8评估
	CR	32	58.0±9.5	53.2±9.9	5.382	0.020
	N－CR	6	33.3±19.2	16.7±15.2	5.382	0.020
D28评估
	CR	34	54.6±9.3	50.1±9.6	1.437	0.231
	N－CR	4	50.0±25.0	25.0±21.7	1.437	0.231
强化疗疗程
	<6次	10	40.0±15.5	40.0±15.5	4.771	0.029
	≥6次	28	68.4±10.4	62.2±11.1	4.771	0.029

注：M₄：急性粒－单核细胞白血病；M₅：急性单核细胞白血病；EFS：无事件生存；FISH：荧光标记原位杂交技术；CR：完全缓解；N－CR：未完全缓解　M₄：acute myelomonocytic leukemia；M₅：acute monocytic leukemia；EFS：event－free survival；FISH：fluorescence in situ hybridization；CR：complete remission；N－CR：no complete remission

2.3.2　与M₄/M₅长期生存相关的多因素分析

对上述分组因素再进行Cox多因素回归模型分析，主要是P<0.05的单因素(髓外浸润、染色体核型、D8骨髓反应评估、治疗疗程)，结果显示髓外浸润(HR＝5.323，95%CI：1.620～17.490，P＝0.006)、<6个疗程(HR＝6.186，95%CI：1.726～22.176，P＝0.005)为影响生存的独立因素。

2.4　复发因素分析

38例中有9例复发(23.7%)，其中M₄ 4例，M₅ 5例；中位年龄4岁(17个月～7岁)，男女比为1.25︰1.00。8/9例骨髓复发(88.9%)，1/9例髓外复发(11.1%)。复发病例中7/9例疾病初始伴髓外浸润(77.8%)，分别为眼眶浸润3例，纵隔2例，脊柱旁1例，皮肤软组织1例，提示髓外浸润是复发的根源(P＝0.280)。早期复发6例(66.7%)，停药后复发3例(33.3%)(2例停药后4个月，1例停药后2个月)，中位复发时间11个月(6～17个月)。

2.5　造血干细胞移植(HSCT)

本组共5例患者选择HSCT：其中复发后4/9例，另1例高危患者家长要求HSCT。移植后随访1年OS率为(80±17.9)%。仅1例因移植后慢性移植物抗宿主病(cGVHD)死亡。结果见表2。

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表2

行造血干细胞移植的急性髓系白血病患儿情况

Table 2

Acute myeloid leukemia patients with hematopoietic stem cell transplantation

表2

行造血干细胞移植的急性髓系白血病患儿情况

Table 2

Acute myeloid leukemia patients with hematopoietic stem cell transplantation

病例	性别	年龄(个月)	类型	移植原因	生存	移植后随访时间(个月)
病例1	女	36	M₄	复发(CR2)	是	18
病例2	男	25	M₄	复发(CR2)	是	16
病例3	女	38	M₅	高危(HR－CR1)	是	39
病例4	男	23	M₅	复发(NR)	是	22
病例5	男	12	M₅	复发(CR2)	否	7

注：M₄：急性粒－单核细胞白血病；M₅：急性单核细胞白血病；CR2：复发后再缓解；HR：高危组；NR：未缓解　M₄：acute myelomonocytic leukemia；M₅：acute monocytic leukemia；CR2：complete remission after relapse；HR: high－risk；NR：no remission

3　讨论

儿童M₄/M₅亚型是AML中较为特殊的类型，涉及单核系细胞恶性克隆性增生，具有高度的浸润性和侵袭性，临床初诊表现多样，遗传学特征亦不同，各中心报道的临床治疗和预后差别较大。以往报道WBC增多是治疗失败的危险因素之一^[8]。本组数据高WBC患者占1/4，与报道相似^[9]，高WBC组与非高WBC组比较预后无差异，可能与样本量不足有关，或因强化疗更有效抑制肿瘤细胞增殖而获得的效果，需累积更多数据论证。高LDH和高FER在淋巴源性恶性血液病反映肿瘤负荷状态，在本组资料并不影响最终预后，提示该数据对髓系白血病患者的预后无意义。髓外浸润是影响长期生存及导致复发的独立危险因素，与报道一致^[9,10]。M₄/M₅亚型常累及纵隔、脊柱旁、眼眶等部位，肿瘤负荷高，白血病细胞清除慢，尽管可以获得血液学缓解，但可能为复发的潜在因素。

细胞遗传学和分子生物学对AML的诊断与治疗起举足轻重的作用，为治疗分层提供了重要的信息与依据。染色体核型分型及FISH可以互相弥补，增加细胞遗传学结果的阳性率。本组资料中细胞遗传学结果以t(8；21)/ AML1－ETO最常见(9/38)，全部来自M₄亚型。以往报道AML1－ETO多见于M₂，小部分出现在M₀、M₁、M₄^[11]。M₄亚型中出现如此高的阳性率，其中原因有待后续进一步研究。从数据看inv16/t(16；16)/CBFβ－MYH11预后最好，复杂核型预后最差^[12]，多因素分析并不显示为独立的预后因素。白血病异常的抗原表达同样为白血病的诊断、治疗及预后判断提供了重要依据。CD₅₆表达与否尽管无显著差异，但在生存曲线上仍有10%的差异；9例复发患者中5例CD₅₆阳性(55.6%)，提示该免疫表达仍是预后不好的危险因素^[13]。

选择某个时间点进行评估每个中心的结论不一。德国柏林－法兰克福－蒙斯特(Berlin－Frankfurt－Munster, BFM)白血病协作组^[14]比较了D15和D28，显示出D28骨髓状态是一个独立的预后因素，尤其在儿童复发AML中的影响已经被多个国际协作组所认可。本研究初始诱导治疗结束后选择D8/D28评估，对M₄/M₅亚型患者来说D8骨髓CR与未完全缓解预后比较差异有统计学意义(P＝0.020)，D8骨髓完全缓解提示早期治疗反应良好，而未缓解存在早期治疗反应差，适当延长化疗时间，至外周血中性粒细胞绝对数<1×10⁸/L，以尽可能在D28评估获得更好的缓解率，是提高整体疗效的关键。

治疗疗程与预后关系密切，儿童缓解后巩固、强化治疗的疗程数显著影响预后，巩固强化治疗6个以上疗程者预后明显改善^[15]。本组资料得出同样结论，<6个疗程较≥6个疗程的患儿有着更低的EFS。推测可能与6个疗程以内患儿接受大剂量Ara－C(HiDAC)总剂量及疗程少有关。国外协作组HiDAC剂量普遍较大(3 g/m²，间隔12 h)，1个疗程Ara－C累积量普遍在18 g/m²以上，以往国内方案达到同样累积量所需疗程数更多，这可能是与国外研究结果不同的原因。

疾病复发是白血病治疗面临的主要问题之一。M₄/M₅复发有明确的移植适应证，随着危险度分层的不断优化，特别是基于细胞遗传学和分子生物学分层深入研究，现在越来越多的儿童血液中心已经修改了总体方案，对于高危患儿第1次缓解后建议移植，如AML－BFM 2012方案：有高危因素，预测可能复发的CR1患儿推荐移植^[9,16]。本组资料对移植或化疗疗效孰优孰劣很难进行判断，但不可否认的是复发后选择移植仍可以获得满意疗效，可延长生存期。

儿童M₄/M₅亚型存在髓外浸润是影响生存和导致复发的主要危险因素，强化疗和足疗程是提高总体疗效的关键，对于复发或合并高危因素的患儿，尽早进行HSCT，能够提高长期生存率。

参考文献

[1]

StamRW，HubeekI，den BoerML，et al.MLL gene rearrangements have no direct impact on Ara－C sensitivity in infant acute lymphoblastic leukemia and childhood M₄/M₅ acute myeloid leukemia[J]．Leukemia，2006，20(1)：179-182.DOI：10.1038/sj.leu.2404031.

[2]

ManolaKN，PanitsasF，PolychronopoulouS，et al.Cytogenetic abnorma－lities and monosomal karyotypes in children and adolescents with acute myeloid leukemia：correlations with clinical characteristics and outcome[J]．Cancer Genet，2013，206(3)：63-72.DOI：10.1016/j.cancergen.2013.01.001.

[3]

CannerJ，AlonzoTA，FranklinJ，et al.Differences in outcomes of newly diagnosed acute myeloid leukemia for adolescent/young adult and younger patients：a report from the Children′s Oncology Group[J]．Cancer，2013，119(23)：4162-4169.DOI：10.1002/cncr.28342.

[4]

PessionA，MasettiR，RizzariC，et al.Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia[J]．Blood，2013，122(2)：170-178.DOI：10.1182/blood-2013-03-491621.

[5]

O′DonnellMR，TallmanMS，AbboudCN，et al.Acute myeloid leuke－mia，version 2.2013[J]．J Natl Compr Canc Netw，2013，11(9)：1047-1055.

[6]

朱嘉莳，蒋慧，陆正华，等．儿童急性髓系白血病的疗效及预后相关因素分析[J]．中国小儿血液与肿瘤杂志，2016，21(4): 211- 215.DOI：10.3969/j.issn.1673-5323.2016.04.009.

ZhuJS，JiangH，LuZH，et al.Study of clinical outcome and prognosis factor in children with acute myeloid leukemia[J]．J Chin Pediatr Blood Cancer，2016，21(4)：211-215.DOI：10.3969/j.issn.1673-5323.2016.04.009.

[7]

张之南，沈悌．血液病诊断和疗效标准[M].3版．北京：北京科学出版社，2008：116-121.

ZhangZN，ShenT．Diagnostic and therapeutic criteria of hematologic diseases[M].3^rd ed.Beijing：Beijing Science Press，2008：116-121.

[8]

RubnitzJE，InabaH．Childhood acute myeloid leukaemia[J]．Br J Haematol，2012，159(3)：259-276.DOI：10.1111/bjh.12040.

[9]

de LimaMC，da SilvaDB，FreundAP，et al.Acute myeloid leukemia：analysis of epidemiological profile and survival rate [J]．J Pediatr (Rio J)，2016，92(3)：283-289.DOI：10.1016/j.jped.2015.08.008.

[10]

VasudevanJA，NairRA，PremS，et al.Co－existence of acute myeloid leukemia infiltration and extramedullary hematopoiesis in appendix[J]．Indian J Pathol Microbiol，2014，57(4)：638-639.DOI：10.4103/0377-4929.142719.

[11]

ZhangL，CaoZ，RuanM，et al.Monitoring the AML1/ETO fusion transcript to predict outcome in childhood acute myeloid leukemia[J]．Pediatr Blood Cancer，2014，61(10)：1761-1766.DOI：10.1002/pbc.25109.

[12]

EsteyEH.Acute myeloid leukemia：2014 update on risk－stratification and management[J]．Am J Hematol，2014，89(11)：1063-1081.DOI：10.1002/ajh.23834.

[13]

SoniS，ChopraA，BakhshiS，et al.Prognostic impact of CD56 in pe－diatric AML[J]．Int J Lab Hematol，2015，37(6)：e157-159.DOI：10.1111/ijlh.12402.

[14]

SanderA，ZimmermannM，DworzakM，et al.Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML：results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML－BFM trials[J]．Leukemia，2010，24(8)：1422-1428.DOI：10.1038/leu.2010.127.

[15]

邹尧，王华，陈晓娟，等.141例儿童急性髓系白血病的疗效及预后相关因素分析[J]．中华血液学杂志，2006，27(9)：621-625.DOI：10.3760/j.issn.0253-2727.2006.09.011.

ZouY，WangH，ChenXJ，et al.Study of clinical outcome and analysis of prognosis related factor in children with acute myeloid leukemia [J]．Chin J Hematol，2006，27 (9)：621-625.DOI：10.3760/j.issn.0253-2727.2006.09.011.

[16]

Skalska－SadowskaJ，WachowiakJ，Polish Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (PPLLSG)，et al.Outcome of refractory and relapsed acute myeloid leukemia in children treated during 2005－2011－－expe－rience of the Polish Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group(PPLLSG)[J]．Contemp Oncol (Pozn)，2014，18(1)：48-53.DOI：10.5114/wo.2014.40436.

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陈凯