葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(glucose 6－phosphate dehydrogenase，G6PD)缺乏症是由于G6PD基因突变引起的一种X－连锁遗传性疾病，该病是一种常见的人类遗传性酶缺陷疾病^[1]。G6PD缺乏症在临床上可表现为急慢性溶血性贫血等。G6PD基因位于Xq28，由13个外显子和12个内含子组成，目前全世界已发现DNA突变类型近200种，其中G6PD地中海型是G6PD缺陷变异中最普通的类型之一，以前报道的G6PD地中海型包括2个亚型，分别为G6PD地中海－中东亚型(c.563 C>T，1311 C>T，IVS11 nt 93 T>C)^[2,3]和G6PD地中海印度－巴基斯坦亚型(c.563 C>T，1311 C，IVS11 nt 93 T)^[4,5]。G6PD地中海－中东亚型主要在地中海和中东国家患者中发现，而G6PD地中海印度－巴基斯坦亚型主要在印度和巴基斯坦2个国家患者中发现，以前这2个G6PD地中海亚型在中国从未被报道。现报道在中国发现的1例G6PD基因缺陷的G6PD缺乏症地中海－中东亚型汉族患儿。

患儿，男，2岁，汉族，因"进食蚕豆后出现茶色尿1 d，全身皮肤巩膜黄染0.5 d"入院。祖籍贵州省毕节市大方县，患儿祖父母为汉族。患儿在进食蚕豆后出现急性黄疸、贫血、葡萄酒色样尿。辅助检查：血常规示白细胞13.93×10⁹/L，中性粒细胞10.40×10⁹/L，淋巴细胞2.53×10⁹/L，红细胞(RBC)1.08×10¹²/L，血红蛋白36 g/L，血小板310×10⁹/L；血生化：超敏C反应蛋白970 mg/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT) 30 U/L，天冬氨酸转氨酶180 U/L，尿素氮8.88 mmol/L，总胆红素139.85 μmol/L，结合胆红素19.35 μmol/L，未结合胆红素120.5 μmol/L，肌酸激酶349 U/L，肌酸激酶同工酶28.16 U/L，乳酸脱氢酶1 917 U/L；G6PD/6PGD比值定量0.62︰1.00；尿常规：RBC＋＋＋＋。该患儿本次为首次发生的急性血管内溶血性贫血，临床诊断为G6PD缺乏症。急诊入院后行抗氧化、输血等治疗后治愈出院。且该患儿有唇腭裂。患儿父母及亲属中无急慢性贫血家族史。患儿基因测序分析证实在G6PD基因第6外显子中第563位核苷酸C突变为T (c.563C>T)，导致188位丝氨酸替换为苯丙氨酸；第11外显子1 311位核苷酸C突变为T (c.1311C>T)，导致同义突变；合并11内含子93 (T>C)变异(c.1376 G>T，c.1311 C>T，IVS11 nt 93 T> C) (图1A,图1B,图1C)，未发现其他变异位点。该患儿母亲G6PD基因测序结果为c.1376 G>T、1311 C>T、IVS11 nt 93 T>C基因复合变异携带者(图1D,图1E,图1F)。患儿父亲基因型正常(图1G,图1H,图1I)。本研究G6PD基因突变分析获贵州医科大学附属医院伦理委员会批准(批准文号：201011)，并获患儿监护人的知情同意并签署知情同意书。

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图1

G6PD缺乏症患儿及其父母葡萄糖－6－磷酸脱氢酶基因检测结果

Figure 1

Result of glucose 6－phosphate dehydrogenase gene of child with G6PD deficiency and his parents

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注：G6PD：葡萄糖－6－磷酸脱氢酶；A：G6PD缺乏症患儿G6PD基因c.563 C>T突变；B：G6PD缺乏症患儿G6PD基因1311 C>T同义突变；C：G6PD缺乏症患儿G6PD基因IVS11 nt 93 T>C变异；D：G6PD缺乏症患儿母亲G6PD基因c.563 C>T突变携带者；E：G6PD缺乏症患儿母亲G6PD基因1 311 C>T同义突变携带者；F：G6PD缺乏症患儿母亲G6PD基因IVS11 nt 93 T>C多态携带者；G－I：患儿父亲的正常G6PD基因序列　G6PD：glucose 6－phosphate dehydrogenase；A：c.563 C>T in exon6 in the patient is shown by an arrow；B：c.1311 C>T in exon11 in the patient is shown by an arrow；C：IVS11 nt 93 T>C in the patient is shown by an arrow；D：heterozygous c．563 C>T in exon6 in the patient′s mother as a carrier；E：heterozygous c．1311 C>T in exon11 in the patient′s mother as a carrier；F：heterozygous IVS11 nt 93 T>C in the patient′s mother as a carrier；G－I：the patient′s father had not the mutation and variants

图1

G6PD缺乏症患儿及其父母葡萄糖－6－磷酸脱氢酶基因检测结果

Figure 1

Result of glucose 6－phosphate dehydrogenase gene of child with G6PD deficiency and his parents

G6PD缺乏症是G6PD基因突变引起的人类最常见的酶缺陷病，该病在我国南方各省高发，如广东、广西、云南、贵州、海南、台湾等地。G6PD基因突变类型多为点突变，G1376T、G1388A及A95G是中国人群最常见的3种G6PD基因突变类型，且仅在华人中存在，世界其他各民族未见报道。本例中国汉族患儿符合G6PD缺乏症临床诊断标准^[6]。G6PD基因突变分析揭示出在中国贵州省毕节市大方县G6PD缺乏症的这个家系中，患儿基因突变为G6PD复合变异(c.563 C>T，1311 C>T，IVS11 nt 93 T> C)，这个复合变异被命名为G6PD地中海－中东亚型，此亚型患者一般有较低的红细胞G6PD活性，与蚕豆病和服用氧化类药物或感染引起的急性溶血相关^[7]，本例患儿进食蚕豆后引起的严重急性溶血表型和其基因型高度相关。基因检测结果提示该例患儿G6PD基因致病突变来自于其母亲，且患儿G6PD复合变异均来源于其母亲，并非新生自发突变，确认患儿该变异是源自遗传传递。因女性G6PD基因突变携带者及男性基因型正常者表型一般均正常，故未查患者父母G6PD活性。另外，本例患儿发现有唇腭裂，以前发现G6PD缺乏与病毒性肝炎、白血病、上呼吸道感染、出血性疾病、骨关节炎、类肉瘤病、各种肿瘤甚至衰老的发生有关^[8]。G6PD基因是一个看家基因，即在许多组织均能表达的基因。G6PD基因缺陷可能会在特殊情况下引起特异的器官、组织的发育异常，可能为伴唇腭裂的病因，但具体原因不清，值得探讨。

每种G6PD基因缺陷变异均有特征性地区和种族分布，中国人群G6PD基因缺陷变异与地中海和中东地区国家人群有着明显区别。中国贵州人群是相对封闭的，此地区的人群被大山阻隔，无与外界通婚的历史。既往国外曾在尼泊尔加德满都发现2例G6PD缺乏症患者，他们的基因型也是G6PD地中海－中东亚型^[9]。G6PD地中海－中东亚型在地中海和中东地区国家人群G6PD缺乏症患者中是普通的，但在中国以前是没有被报道的，本例患儿为首例我国汉族人由此基因型引发的G6PD缺乏症。从地理位置角度来讲，中国贵州和尼泊尔加德满都更靠近印度和巴基斯坦，而与地中海和中东地区国家相对较远，但这些地区G6PD缺乏症患者至今没有发现有G6PD地中海印度－巴基斯坦亚型，中国和尼泊尔G6PD地中海－中东亚型的发生不能用G6PD基因流学说或共同民族起源祖先解释。

以前研究在健康中国人群中复合变异1 311 C>T，IVS11 nt 93 T>C发生率为6%^[10]，此复合变异在中国人中有一定比例，故理论上G6PD基因复合变异单倍型c.563 C>T，1311 C>T，IVS11 nt 93 T>C在G6PD缺乏症患者中应有一定的比例，可扩大规模进行筛查。从中国贵州和尼泊尔加德满都这3例G6PD地中海－中东亚型G6PD缺乏症来看，G6PD地中海－中东亚型中的致病突变c.563 C>T是G6PD基因易发生的自发突变，复合变异1 311 C>T，IVS11 nt 93 T> C可能是这种易发自发突变的分子背景，G6PD地中海型是世界范围内广泛分布的自发突变。本例患儿的G6PD基因复合变异单倍型，比G6PD基因单独位点突变携带有更多的遗传信息，各地区可进一步进行大规模G6PD缺乏症基因筛查，确定基因复合变异单倍型是独立散发还是外地迁入，可为研究我国各地区及民族人民的起源、变迁及进化提供重要的人类遗传学资料。