张沛; 彭洪军; 高远赋; 樊忠民; 任献国; 高春林; 魏素玲; 夏正坤

doi:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.05.005

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• 泌尿生殖系统疾病 •

阿司匹林诱生型脂氧素对急性肾损伤小鼠肾脏保护功能的研究

中华实用儿科临床杂志, 2018,33(5) : 338-341. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.05.005

摘要

目的

探讨阿司匹林诱生型脂氧素(ATL)对急性肾损伤(AKI)小鼠的肾脏保护作用。

方法

将88只无特定病原体(SPF)级C57BL/6J雄性小鼠按随机数字表法随机分为脂多糖(LPS)组(再分为2 h组、4 h组、8 h组、12 h组、24 h组5个亚组)、ATL＋LPS组(再分为2 h组、4 h组、8 h组、12 h组、24 h组5个亚组)和正常对照组，每组8只。LPS组小鼠给予LPS腹腔注射进行AKI造模，ATL＋LPS组在造模前30 min先给予ATL腹腔注射干预治疗，然后再给予LPS腹腔注射进行AKI造模。各组小鼠在造模后第2、4、8、12、24小时分别收集血清和尿液标本。酶联免疫吸附试验检测各组小鼠血清肌酐、尿素氮、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和尿液中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白(NGAL)、肾损伤因子1(KIM-1)、富含半胱氨酸蛋白61(Cyr61)和神经生长因子(netrin-1)指标。

结果

ATL＋LPS组4 h、8 h、12 h、24 h小鼠肾组织病理评分[(22.32±1.04)分、(31.11±1.86)分、(18.22±0.92)分、(20.87±3.18)分]均显著低于LPS组[(35.47±2.27)分、(52.28±2.82)分、(54.99±4.56)分、(53.41±4.76)分]，差异均有统计学意义(均P<0.01)。ATL＋LPS组血肌酐[8 h：(143.07±5.02) μmol/L]、血尿素氮[12 h：(33.07±3.52) mmol/L]、血TNF-α[4 h：(196.33±14.18) ng/L、8 h：(221.77±10.11) ng/L]和血IL-1β[4 h：(50.25±2.67) ng/L]水平均低于LPS组对应时间点水平[血肌酐8 h：(227.43±11.17) μmol/L；血尿素氮12 h：(59.68±3.84) mmol/L；血TNF-α 4 h：(267.87±26.48) ng/L、8 h：(334.78±21.08) ng/L；血IL-1β 4 h：(89.45±5.87) ng/L]，差异均有统计学意义(均P<0.01)。ATL＋LPS组尿液NGAL[4 h：(56.76±4.01) μg/L，8 h：(65.44±7.81) μg/L]、KIM-1[8 h：(78.19±9.48) μg/L]和netrin-1[8 h：(40.12±2.01) ng/L、12 h：(36.87±2.87) ng/L]水平均低于LPS组对应时间点各指标水平[NGAL 4 h：(168.77±10.77) μg/L、8 h：(155.33±8.26) μg/L；KIM-1 8 h：(124.73±13.47) μg/L；netrin-1 8 h：(89.17±2.74) ng/L、12 h：(81.11±3.88) ng/L]，差异均有统计学意义(均P<0.01)。

结论

ATL可缓解LPS诱导的小鼠急性肾损伤，发挥其肾脏保护作用。

引用本文: 张沛, 彭洪军, 高远赋, 等. 阿司匹林诱生型脂氧素对急性肾损伤小鼠肾脏保护功能的研究 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2018, 33(5) : 338-341. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.05.005.

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急性肾损伤(AKI)是一种由多种原因造成的肾功能急剧下降的临床综合征，可影响机体多种器官和系统。AKI的总体发病率为2‰～3‰，且逐年上升^[1]，近几十年AKI患者的住院病死率约为50%^[2]。AKI致病因素包括缺血-再灌注损伤、炎症损伤、药物毒性损伤、血栓、内皮细胞损伤和细胞自噬作用^[3]，其中，脓毒血症和脓毒血症性休克是引起危重患者并发AKI的重要原因，重症监护患者发生AKI的病因中，脓毒血症超过50%^[4]。因此，需深入了解感染性AKI发病机制和病理生理机制，探究新的有效的治疗方法。

脂氧素(LXs)是二十烷类家族中一类花生四烯酸(AA)产物，可作用于多种细胞发挥抗感染作用。阿司匹林诱生型脂氧素(ATL)较天然的脂氧素具有更强的效能和更长的生物半衰期，体外和体内实验表明，ATL具有强效的炎症消退作用^[5,6,7]。但ATL能否减轻内毒素诱导的AKI炎性反应尚不明了。脂多糖(LPS)是革兰阴性细菌细胞壁中的一种内毒素，可诱导宿主产生早期明显的脓毒血症，并诱发AKI的发生^[8]。本研究通过LPS诱导构建小鼠AKI模型，探讨ATL对内毒素致小鼠AKI炎性反应的影响及其肾脏保护作用。现报告如下。

1　材料与方法

1.1　实验动物及分组

无特定病原体(SPF)级C57BL/6J雄性健康小鼠88只(合格证：NO.201509674)，5～7周龄，由南京军区南京总医院比较医学科提供。按随机数字表法随机分为11个组：LPS组(包括2 h组、4 h组、8 h组、12 h组、24 h组)、ATL＋LPS组(包括2 h组、4 h组、8 h组、12 h组、24 h组)和正常对照组，每组8只小鼠。

1.2　方法

1.2.1　动物模型制备

实验前禁食12 h，自由饮水。LPS各组小鼠在实验开始给予LPS 10 mg/kg(1 mg LPS溶于0.4 mL 9 g/L盐水)腹腔注射进行AKI造模；ATL＋LPS各组小鼠在实验开始前30 min给予5 μg ATL(美国Cayman公司，批号：90476)腹腔注射，30 min后给予LPS 10 mg/kg腹腔注射进行AKI造模；正常对照组在实验开始给予1.6 mL/kg 9 g/L盐水腹腔注射。

1.2.2　标本留取

尿液标本：LPS各组和ATL＋LPS各组小鼠于药物干预和造模处理后，分别在2、4、8、12、24 h给予0.1 g/L水合氯醛3.5 mL/kg行腹腔注射麻醉，行腹正中纵行切口，分离膀胱行膀胱穿刺术，收集膀胱中尿液，离心(4 000×g)15 min，取上清液置于－70 ℃冰箱中保存；血清标本：留取尿液后，打开胸腔心脏取血，离心(4 000×g)15 min，取上清液置于－70 ℃冰箱中保存；留取肾组织标本：取完血液标本后，立即仔细剥离小鼠肾皮质周围结缔组织，切下左侧肾脏，剥离肾包膜，沿矢状面剖开，切取肾皮质，予9 g/L盐水充分冲洗，无菌纱布轻轻吸干表面水分，放入40 g/L多聚甲醛中浸泡，以备染色。

1.2.3　各组实验小鼠血清及尿液中各因子表达水平的检测

采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测各组实验小鼠血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)及尿液中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白(NGAL)、肾损伤因子1(KIM-1)、富含半胱氨酸蛋白61(Cyr61)和神经生长因子(netrin-1)水平。ELISA试剂盒购自南京建成生物工程公司，严格按操作说明书进行操作。

1.2.4　各组实验小鼠肾组织病理评分

在高倍镜(×200)下每张切片随机选择10个有病变的肾小管，按100个肾小管计分，肾小管损伤程度按照以下标准评分^[9]：无损伤，计0分；轻度损伤，伴小管上皮轻度变薄和刷状缘轻度脱落，计1分；中度损伤，伴小管上皮明显变薄和刷状缘轻度脱落，不伴基底膜明显剥脱，计2分；严重损伤伴基底膜脱落，计3分。肾小管损伤范围：无损伤，计0分；上皮呈孤立、小病灶性损伤，计1分；上皮损伤融合，未见广泛融合和累及皮髓交界处，计2分；弥散性损伤并完全累及皮髓交界处，计3分。每级评分根据病变程度可取中间值，最后2项积分相加即为最后评分。

1.3　统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件进行分析。正态分布计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　实验动物观察

注射LPS的小鼠2 h后出现精神萎靡、活动迟缓、竖毛，并有发热、呼吸加快等表现。肾脏组织病理变化：肾小球及肾小管充血明显，肾小管上皮细胞体积增大，伴凋亡、空泡变性，肾小管扩张明显及肾间质大量炎性细胞浸润，提示造模成功。其中，LPS 4 h组、LPS 8 h组和ATL＋LPS 12 h组各有1只小鼠分别在实验开始3 h、2 h和8 h死亡。

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图1

各组小鼠肾脏组织病理(HE染色，×200)

Figure 1

The pathology of kidney tissue of mice in every groups(HE staining，×200)

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注：LPS：脂多糖；ATL：阿司匹林诱生型脂氧素；A：正常对照组肾小球形态和系膜细胞基本正常；B：LPS组肾小球体积增大，系膜细胞和基质增多，肾间质可见炎性细胞浸润；C：ATL＋LPS组肾小球和系膜细胞病变较轻；D：正常对照组小管基本正常，未见坏死和凋亡；E：LPS组肾小管广泛扩张，上皮细胞出现水肿、坏死和脱落，可见空泡样变性；F：ATL＋LPS组部分肾小管出现扩张，上皮细胞部分脱落，未见空泡样变性　LPS：Lipopolysaccharide；ATL：aspirin－triggered lipoxins；A：normal control group：glo-merular morphology and mesangial cells were normal；B：LPS group：glomerular volume augmented，mesangial cells and stroma proliferative，inflammatory cells infiltrative in renal interstitial area；C：ATL＋LPS group：the glomerular morphology and mesangial cells lesion were lessened；D：normal control group：there were no necrosis and apoptosis in tubules；E：LPS group：the renal tubules expanded widely，and the edema，necrosis shedding and vacuolar degeneration were observed in epithelial cells；F：ATL＋LPS group：section of the renal tubules were expanded，epithelial cells were partially detached and no vacuolar degeneration was observed

图1

各组小鼠肾脏组织病理(HE染色，×200)

Figure 1

The pathology of kidney tissue of mice in every groups(HE staining，×200)

2.2　各组实验小鼠肾组织病理评分比较

LPS组4、8、12、24 h小鼠的肾组织病理评分均高于ATL＋LPS组，差异均有统计学意义(均P<0.01)，见表1。

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表1

LPS组及ATL＋LPS组小鼠肾组织病理评分　(分，±s)

Table 1

The kidney tissue injury score of experimental mice in LPS group and ATL＋LPS group　(score，±s)

表1

LPS组及ATL＋LPS组小鼠肾组织病理评分　(分，±s)

Table 1

The kidney tissue injury score of experimental mice in LPS group and ATL＋LPS group　(score，±s)

组别	只数	2 h	4 h	8 h	12 h	24 h
LPS组	8	12.85±0.31	35.47±2.27	52.28±2.82	54.99±4.56	53.41±4.76
ATL＋LPS组	8	13.77±0.69	22.32±1.04	31.11±1.86	18.22±0.92	20.87±3.18
t值		1.35	12.47	12.77	12.98	12.74
P值		<0.17	<0.01	<0.01	<0.01	<0.01

注：LPS：脂多糖；ATL：阿司匹林诱生型脂氧素　LPS：Lipopolysaccharide；ATL：aspirin－triggered lipoxins

2.3　各组实验小鼠血清Scr、BUN、TNF-α和IL-1β表达水平比较

LPS各时间点组和ATL＋LPS各时间点组Scr、BUN、TNF-α和IL-1β水平均高于正常对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)，见表2。Scr水平在LPS组8 h达到高峰，显著高于ATL＋LPS组8 h，差异有统计学意义(P<0.01)；BUN水平在LPS组12 h达到高峰，显著高于ATL＋LPS组12 h，差异有统计学意义(P<0.01)；TNF-α水平在LPS组8 h达到高峰，显著高于ATL＋LPS组8 h，差异有统计学意义(P<0.01)；IL-1β水平在LPS组4 h达到高峰，显著高于ATL＋LPS组4 h，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

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表2

各组小鼠血清Scr、BUN、TNF-α和IL-1β表达水平比较　(±s)

Table 1

Comparison of Scr，BUN，TNF－α and IL－1β expressions in serum of experimental groups mice　(±s)

表2

各组小鼠血清Scr、BUN、TNF-α和IL-1β表达水平比较　(±s)

Table 1

Comparison of Scr，BUN，TNF－α and IL－1β expressions in serum of experimental groups mice　(±s)

组别	只数	Scr(μmol/L)	BUN(mmol/L)	TNF-α(ng/L)	IL-1β(ng/L)
正常对照组	8	15.18±0.42	6.84±0.21	132.27±9.28	23.65±2.16
LPS 2 h组	8	45.77±2.76	10.25±1.94	223.21±17.87	33.28±2.15
LPS 4 h组	7	97.27±6.76	14.33±2.35	267.87±26.48	89.45±5.87
LPS 8 h组	7	227.43±11.17	48.63±3.27	334.78±21.08	78.56±4.98
LPS 12 h组	8	191.98±16.95	59.68±3.84	310.28±24.97	70.66±5.84
LPS 24 h组	8	192.46±15.76	58.78±3.96	267.19±19.28	57.25±4.22
ATL＋LPS 2 h组	8	47.44±3.72	13.25±3.15	148.26±12.38	40.26±3.86
ATL＋LPS 4 h组	8	102.18±6.85	14.58±3.27	196.33±14.18^a	50.25±2.67^a
ATL＋LPS 8 h组	8	143.07±5.02^b	52.23±3.12	221.77±10.11^b	56.27±3.87
ATL＋LPS 12 h组	7	107.53±4.88	33.07±3.52^c	173.64±12.39	38.76±3.71
ATL＋LPS 24 h组	8	67.57±3.15	36.65±3.54	169.29±13.76	42.19±4.19

注：LPS：脂多糖；ATL：阿司匹林诱生型脂氧素；Scr：血肌酐；BUN：血尿素氮；TNF-α：肿瘤坏死因子α；IL-1β：白细胞介素-1β；^a与LPS 4 h组比较，t＝6.24，P<0.01；t＝7.35，P<0.01；^b与LPS 8 h组比较，t＝13.87，P<0.01；t＝ 8.16，P<0.01；^c与LPS 12 h组比较，t＝13.83，P<0.01　LPS：Lipopolysaccharide；ATL：aspirin－triggered lipoxins；Scr：serum creatinine；BUN：blood urea nitrogen；TNF－α：tumor necrosis factor－α；IL－1β：interleukin－1β；^acompared with the LPS 4 h group，t＝6.24，P<0.01；t＝7.35，P<0.01；^bcompared with the LPS 8 h group，t＝13.87，P<0.01；t＝8.16，P<0.01；^ccompared with the LPS 12 h group，t＝13.83，P<0.01

2.4　各组实验小鼠尿液NGAL、KIM-1、Cyr61和netrin-1表达

LPS组和ATL＋LPS组NGAL、KIM-1、netrin-1水平均高于正常对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)。NGAL水平在LPS组4 h达到高峰，显著高于ATL＋LPS 4 h组，差异有统计学意义(P<0.01)；KIM-1水平在LPS组8 h达到高峰，显著高于ATL＋LPS 8 h组，差异有统计学意义(P<0.01)；netrin-1水平在LPS组8 h达到高峰，显著高于ATL＋LPS 8 h组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

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表3

各组实验小鼠尿液NGAL、KIM-1、Cyr61和netrin-1表达水平比较　(±s)

Table 3

Comparison of NGAL，KIM－1，Cyr61 and netrin－1 expressiosn in urine of experimental groups mice　(±s)

表3

各组实验小鼠尿液NGAL、KIM-1、Cyr61和netrin-1表达水平比较　(±s)

Table 3

Comparison of NGAL，KIM－1，Cyr61 and netrin－1 expressiosn in urine of experimental groups mice　(±s)

组别	只数	NGAL(μg/L)	KIM-1(μg/L)	Cyr61(μg/L)	netrin-1(ng/L)
正常对照组	8	12.37±0.36	17.43±2.27	11.31±1.25	29.15±2.16
LPS 2 h组	8	85.87±2.29	57.76±3.29	11.24±1.36	37.77±3.87
LPS 4 h组	7	168.77±10.77	97.45±12.18	11.39±1.84	74.28±3.59
LPS 8 h组	7	155.33±8.26	124.73±13.47	12.11±1.75	89.17±2.74
LPS 12 h组	8	118.68±11.67	111.88±15.38	12.76±1.57	81.11±3.88
LPS 24 h组	8	65.38±6.27	101.49±15.87	11.65±1.27	84.79±4.28
ATL＋LPS 2 h组	8	24.27±4.28	62.28±9.29	12.31±1.28	37.47±3.19
ATL＋LPS 4 h组	8	56.76±4.01^a	72.38±10.27	13.26±1.22	58.27±3.76
ATL＋LPS 8 h组	8	65.44±7.81^b	78.19±9.48^b	12.44±1.58	40.12±2.01^b
ATL＋LPS 12 h组	7	62.98±8.87	92.28±11.63	12.12±1.37	36.87±2.87^c
ATL＋LPS 24 h组	8	67.68±7.65	73.31±12.58	12.77±1.86	42.76±3.78

注：LPS：脂多糖；ATL：阿司匹林诱生型脂氧素；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白；KIM-1：肾损伤因子1；Cyr61：富含半胱氨酸蛋白61；netrin-1：神经生长因子；^a与LPS 4 h组比较，t＝17.28，P<0.01；^b与LPS 8 h组比较，t＝19.83，P<0.01；t＝8.51，P<0.01；t＝7.67，P<0.01；^c与LPS 12 h组比较，t＝6.19，P<0.01　LPS：Lipopolysaccharide；ATL：aspirin－triggered lipoxins；NGAL：neutrophil gelatinase－associated lipocalin；KIM－1：kidney injury molecule－1；Cyr61：cysteine－rich protein 61；^acompared with the LPS 4 h group，t＝17.28，P<0.01；^bcompared with the LPS 8 h group，t＝19.83，P<0.01；t＝8.51，P<0.01；t＝7.67，P<0.01；^ccompared with the LPS 12 h group，t＝6.19，P<0.01

3　讨论

脓毒血症最初在19世纪定义为严重的、累及全身伴有免疫抑制的炎性反应综合征^[10]，其表现为炎性反应逐渐加剧和促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6浸润，其中TNF-α和IL-1β是脓毒血症的早期炎性介质，二者还可诱导靶细胞分泌额外的炎性因子，导致炎性病变的发展和加重^[11]。AKI是脓毒血症的重要并发症，近一半的脓毒血症患者可伴AKI发生^[12]。AKI发病机制较为复杂，包括炎性反应、肾小管上皮细胞损伤、血管及内皮细胞损伤，因此，炎性反应在AKI的发病和病理发展过程中起重要作用^[13]。而AA代谢产物LXs有强效的抗感染效应，被称为炎性反应的"停止信号"或"刹车信号"^[14]，其作为一种抗炎因子参与多种肾脏炎症性疾病；LXs可通过调节核因子(NF)-κB来抑制炎性因子表达，缓解AKI肾脏炎性浸润，保护肾脏^[15]。AKI的诊断有赖于肾功能损伤的生物标志物，利用蛋白组学技术得到新的、敏感的生物标志物NGAL、KIM-1和netrin-1等可实现AKI的早期诊断。

本研究中，小鼠在LPS注射后，Scr和BUN水平明显升高，与正常对照组比较差异有统计学意义，结合肾脏病理表现说明LPS致小鼠AKI造模成功。LPS组Scr和BUN分别在8 h和12 h达到峰值，给予ATL干预治疗，ATL＋LPS组相对应时间点Scr和BUN表达明显降低。同样，TNF-α和IL-1β的表现差异发生在4 h和8 h，说明TNF-α和IL-1β作为炎性因子参与AKI的发生和发展；ATL可降低血Scr和BUN水平，并抑制炎性因子浸润，起到肾脏保护作用。

另外，本研究结果表明，模型组小鼠尿液NGAL、netrin-1、KIM-1的表达在2 h后开始升高，分别在4 h和8 h达到峰值，ATL＋LPS组加入ATL干预后，各个时间点AKI生物标志物的表达低于模型组，NGAL在4 h和8 h时间点、KIM-1在8 h时间点、netrin-1在8 h和12 h时间点的表达明显低于LPS组对应的时间点，差异有统计学意义。且该3项AKI生物标志物水平表达的时间均早于Scr和BUN的升高，说明3者可作为AKI的敏感的、早期生物学标志物，且ATL可减轻肾小管损伤，保护小管上皮细胞，延缓肾脏间质病变发展。Cyr61也是近几年研究比较深入的AKI标志物，研究发现在AKI发生的3～6 h Cyr61水平升高10～20倍^[16]，而本研究中小鼠尿液Cyr61水平在各个组间比较差异均无统计学意义，究其原因：(1)本研究选择ELISA检测尿液Cyr61的表达，有研究者认为用蛋白质印迹法检测更为准确^[17]；(2)随AKI病情的进展，Cyr61表达是明显下降的^[17]。总之，实验中检测方法和检测时间的选择可能是造成Cyr61表达误差较大的原因。

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贡献者信息

张沛