探讨IBA57基因变异致多发性线粒体功能障碍综合征患儿的临床、影像特征及基因变异特点，观察综合康复治疗的效果。
对安徽省儿童医院康复科诊治的1例IBA57基因变异所致多发性线粒体功能障碍综合征患儿的4年随访临床资料进行分析。以"IBA57""脑白质营养不良"及"IBA57""leukodystrophy"为关键词，对中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、生物医学文献数据库(PubMed)建库至2017年2月收录的论文进行检索。总结IBA57基因变异患儿临床、影像特征及基因变异特点。
患儿，男，4岁8个月，因"运动障碍近4年，反复抽搐发作1.5年"于2017年2月再次入院。1岁时发热后逐渐出现运动及认知障碍，病情进行发展，头颅磁共振成像(MRI)示双侧额顶枕叶及半卵圆中心白质多发异常信号。经过康复治疗后认知及言语改善较好，运动功能逐渐改善。期间头颅MRI示双侧额顶枕叶及半卵圆中心白质多发异常信号均在减少。3岁2个月开始出现抽搐，4岁3个月和4岁6个月头颅MRI提示双侧额顶枕叶及半卵圆中心白质多发异常信号增多。多次住院被诊断为脑白质病可能，后经基因测序发现患儿存在多发性线粒体功能障碍综合征3型相关基因IBA57复合杂合变异：c.286T>C(p.Y86H)和c.1053G>A(p.W351*)，前者遗传自母亲，蛋白结构预测有害；后者遗传自父亲，变异为无义变异，可导致编码蛋白截短，均为未报道过的变异。之后给予大剂量辅酶Q10、三磷酸腺苷(ATP)、复合B族维生素等治疗，同时服用"左乙拉西坦"及"托吡酯"抗癫痫及家庭康复治疗，病情稳定。
广泛性脑白质病变的患儿临床要考虑IBA57基因突变引起多发性线粒体功能障碍综合征的可能。
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多发性线粒体功能障碍综合征(MMDS)是一种致死性的常染色体隐性遗传疾病，目前研究发现其发病机制是由线粒体内铁硫蛋白的装配异常引起，主要病理改变是脱髓鞘、空泡化和星形胶质细胞增生，症状表现为肌张力减退、精神萎靡、呼吸困难、代谢性酸中毒、高甘氨酸血症、酮尿、胼胝体发育不良、脑白质异常信号等，及早期死亡[1,2,3,4,5]。该病较罕见，患病率暂无流行病学统计，易误诊为脑炎及免疫病等，国外有报道，未检索到国内相关报道。到目前为止，MMDS分为4个亚型：MMDS1(MIM#605711)，与iron-sulfur cluster scaffold(NFU1)基因有关；MMDS2(MIM#614299)，与bolA family member 3(BOLA3)基因有关；MMDS3(MIM#615330)，与iron-sulfur cluster assembly(IBA57)基因有关；MMDS4(MIM#616370)，与iron-sulfur cluster assembly 2(ISCA2)基因有关[2,3,4,5]。现对1例2013年就诊安徽省儿童医院神经康复科先诊断为脑白质病后确诊为MMDS3的患儿，回顾4年来头颅磁共振成像(MRI)白质表现反复变化，癫痫发作，药物及康复治疗的过程，结合文献复习对该疾病临床特征、诊断、影像学及基因特点进行分析，为该病的诊治提供一些参考。
患儿，男，4岁8个月，因"运动障碍近4年，反复抽搐发作1.5年"于2017年2月再次入安徽省儿童医院。1岁时出现发热、皮疹，退热退疹后逐渐出现竖头无力、不能独坐、独站、四肢活动不灵活。运动障碍逐渐加重，同有双眼呆滞，不愿与外界交流，出现智力障碍，病情呈进行性发展。2013年7月北京某医院诊断"脑白质病(遗传代谢病可能，免疫炎症可能)"，予"丙种球蛋白"等对症治疗。2013年9月及11月，安徽省儿童医院康复科考虑脑白质病(免疫性可能)，予"丙种球蛋白""甲泼尼龙"治疗，患儿运动及智力均有改善，其后一直于安徽省儿童医院治疗，认知及言语改善较好，运动功能逐渐改善。患儿最好的运动功能达到可以自己扶行，但不能独行。3岁2个月开始出现癫痫发作，表现口角抽动、左侧上下肢抽动、双眼内侧斜视，持续约0.5 h，诊断"症状性癫痫"，予"左乙拉坦口服液"抗癫痫治疗，逐渐增加到3.5 mL，每日2次口服，癫痫缓解。4岁3个月再次癫痫发作，添加"托吡酯"联合抗癫痫治疗，"托吡酯"逐渐增加到25 mg，每日2次口服，癫痫逐步控制。病程中否认颅脑外伤病史，否认长期发热、咳喘、呕吐腹泻病史。病程中饮食可，大小便未见明显异常。出生史：第2胎，第2产，孕母42岁，足月龄剖宫产，出生体质量3 700 g，出生否认明确缺氧病史。家族史：否认有类似家族遗传病史，其父母非近亲婚配，姐姐20岁，体健。体格检查(2017年2月住院)：神志清楚，反应可，头型正常，头围50 cm，无特殊面容及手纹，听力粗检尚可，斜视，颈无抵抗。心肺腹无异常体征，四肢关节无红肿，脊柱无侧弯，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ级，双下肢近端肌张力基本正常，远端肌张力增高，双膝反射对称增强，双巴氏征(＋)，踝阵挛阳性。双手可主动抓物，俯卧位可翻身，可肘支撑，有直臂支撑，股內收肌角120°，腘窝角120°，足背屈角80°，可不协调四点跪爬，可独坐，可靠墙及扶物站立，手扶可走数步，稍有尖足，降落伞反射可引出。患儿2013年至2017年在安徽省儿童医院共住院16次。
2013年6月北京某医院脑电图(EEG)未见痫样放电；血尿代谢筛查未见明显异常。2013年9月安徽省儿童医院脑干听觉诱发电位示：两侧Ⅲ波波形分化差，波幅较低。EEG未见异常。2015、2016年多次胸片未见骨骼异常，未见主动脉扩张。2013年9月至2016年12月头颅MRI多次检查(图1)，2015年8月EEG未见明显异常放电波，背景活动偏慢。2016年9月EEG背景活动偏慢，清醒期双侧枕区及左侧颞区棘波、棘慢波发放(图2)。
Brain MRI of the proband with multiple mitochondrial dysfunction syndrome caused by IBA57 gene mutation
注：A：15月龄，MRS示：右侧半卵圆中心白质区NA峰减低，Cho峰增高；B：双侧额顶枕叶以及半卵圆中心白质多发异常信号，胼胝体受累；C：1岁9个月，双侧额顶枕叶以及半卵圆中心白质多发异常信号较前片明显好转；D：3岁2个月，侧脑室旁白质信号异常，胼胝体细伴细条状异常信号，较前片变化不显著；E：4岁3个月，双侧脑室旁白质异常信号及弥散图像高信号较前范围扩大，较前未见明显变化；F：4岁6个月，双侧脑室旁、额叶深部及半卵圆中心区异常信号，胼胝体受累伴萎缩；G：4岁6个月，弥散图像伴部分弥散受限；MRS：磁共振波谱；MRI：磁共振成像 A：MRS in this 15 months child demonstrates NA peak in the white matter area of the right semi－oval center is decreased and the Cho peak is increased.B：in the same patient，multiple frontal occipital lobes and semi－oval white central whites have multiple abnormal signals and the corpus callosum is involved.C：MRS was obtained to evaluate this 1 year old and 9 months patient.The image shows multiple abnormal signals of the bilateral frontal occipital lobe and the semi－oval central white matter were significantly improved compared with the former.D：the scan of the brain in 3 years old and 2 months child demonstrates white matter signal of the lateral ventricle was abnormal，and the thin body of the corpus callosum was finely accompanied with abnormal signals of thin strips，which was not significantly different from the former.E：MRI was performed in 4 years old and three months patient.The image shows the abnormal signals of bilateral ventricular white matter and diffusion images increased in range compared with the previous range，but no significant changes were seen before.F：the child with 4 years old and 6 months underwent MRI，the result displays abnormal signals in bilateral ventricles，deep frontal lobes，and semi－ovoid central regions.The corpus callosum was involved with atrophy；G：MRI in the 4 years old and 6 months patient shows diffuse image with partial diffusion limitation；MRS：magnetic resonance spectroscopy；MRI：magnetic resonance imaging
Brain MRI of the proband with multiple mitochondrial dysfunction syndrome caused by IBA57 gene mutation
Electroencephalograph in a 4 years old and 3 months patient with IBA57 associated multiple mitochondrial dysfunction syndrome
Electroencephalograph in a 4 years old and 3 months patient with IBA57 associated multiple mitochondrial dysfunction syndrome
外周血白细胞线粒体功能分析显示葡萄糖代谢途径无氧酵解活性值为133.8 nmol/(mg·min)[正常值<60.8 nmol/(mg·min)]，异常升高。
本研究经医院医学伦理委员会批准(批准文号：EYLL2017005)，在知情同意的前提下采集先证者及其父母各自全血2 mL[乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝]进行DNA提取，进行全外显子组测序(由北京全谱医学检验所完成)，结合先证者及其父母各变异位点的危害性、携带情况与表型信息，筛选出与患者表型高度相关的致病基因IBA57的变异：c.286T>C(p.Y86H)和c.1053G>A(p.W351*)，2个变异在国际SNP数据库(dpSNP、1000 Genomes、ExAC、ESP)分布频率均极低(<0.000 1)，86号氨基酸在物种间保守性较高，蛋白结构软件(Provean，Polyphen2，Sift，Mutationtaster，M-CAP，REVEL)均预测该错义变异有害；351号氨基酸位置提前出现终止密码子，使得蛋白截短；应用Sanger测序对先证者及其父母的该2个变异进行验证，Sanger测序与全外显子组测序结果一致(图3)。
Sanger sequencing results of patient with IBA57 associated multiple mitochondrial dysfunction syndrome
注：患儿及其母携带变异c.286T>C，患儿及其父携带变异c.1053G>A Mutant c．286T>C is inherited from his mother，c.1053G>A is inherited from his father
Sanger sequencing results of patient with IBA57 associated multiple mitochondrial dysfunction syndrome
以"IBA57""脑白质营养不良"及"IBA57""leukodystrophy"为关键词，对中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、生物医学文献数据库(PubMed)建库至2017年2月收录的论文进行检索，中文数据库空白，共检索到4篇国外IBA57相关临床报道[6,7,8,9]，其中一篇讲述IBA57与遗传性痉挛截瘫74型(MIM#616451)相关[7]。MMDS3患者共7例[6,8,9]。
线粒体病是因遗传基因的变异引起线粒体功能缺陷导致ATP合成障碍而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病。广义上包括线粒体基因(Mitochondrial DNA，mtDNA)、核基因(Nuclear genome，nDNA)的遗传缺陷以及二者之间的信号传递障碍。线粒体病的病因是基因变异造成线粒体氧化磷酸化酶的功能缺陷，降低氧摄取、呼吸链的电子流及ATP合成，出现无氧代谢增加、氧自由基产生过多和细胞凋亡[10,11]。导致线粒体病的mtDNA和nDNA的变异中，儿童主要由nDNA变异所致，占75%～95%[12,13]。MMDS3型属于nDNA变异所致的线粒体病，也是常染色体隐性遗传病，主要表现为肌张力减退、精神萎靡、呼吸困难、代谢性酸中毒、高甘氨酸血症、酮尿、脑白质异常信号、胼胝体发育不良等症状[4,6,7]。
IBA57基因位于1q42.13，含3个外显子，2个内含子，编码促成生物素合酶和乌头酸酶样线粒体蛋白合成的铁硫簇装配因子。铁硫簇由铁离子和硫离子组成，既可作为电子传递蛋白质的辅基参与能量转移，又可作为某些酶的活性基团参与各种生化反应，参与铁硫蛋白形成。铁硫蛋白靶向参与许多不同细胞途径，如iba57蛋白功能缺陷影响线粒体中如顺乌头酸酶、硫辛酸合酶等[4Fe-4S]型铁硫蛋白的成熟，当铁硫簇装配受损，许多下游生物化学过程受到影响[13,14,15,16,17,18]。具有硫辛酸合成酶缺陷型患者在轻度静态脑病至Leigh病和皮质受累的严重程度上有所不同[14]。Bolar等[6]首次确定了IBA57为MMDS3型致病基因，Torraco等[8]曾发现4个不相关的MMDS3患者携带IBA57复合杂合变异。本例患儿检测到IBA57基因存在复合杂合变异：c.286T>C(p.Tyr86His)、c.1053G>A(p.Trp351*)，这2个变异未被HGMD Pro和ClinVar数据库收录，本研究是首次报道，丰富了IBA57的变异谱。
IBA57基因突变导致的MMDS3型患者头颅MRI的检查结果往往表现为脑白质脱髓鞘、空泡化和星形胶质细胞增生及胼胝体发育不良等特征[1,2,3,4,5,6,8]。本例患儿2013年9月(1岁时)头颅MRI提示脑室旁白质及胼胝体高信号，临床开始综合康复治疗。2014年及2015年头颅MRI提示双侧额顶枕叶及半卵圆中心白质多发异常信号，较2013年明显好转。2016年9月及12月头颅MRI提示双侧脑室旁白质异常信号及弥散图像高信号较前范围扩大。患儿脑白质损害在好转2年后再次加重，后期白质异常信号有可能会进一步扩大。部分MMDS3型患者会出现癫痫性脑病、痉挛发作等症状，可能与血清甘氨酸和脑脊液甘氨酸水平升高相关[17,18]。本例患儿2015年8月第1次出现癫痫发作，口服"左乙拉西坦口服液"，癫痫缓解1年，2016年9月再次反复出现癫痫发作，联合"托吡酯"抗癫痫治疗，癫痫缓解。MMDS3型患儿往往会出现不同程度线粒体复合物的活性降低和线粒体氧化受损[6]。本例患儿线粒体功能分析提示葡萄糖代谢途径无氧活性。
MMDS3型患儿一般在0～2岁死亡[6,8]，然而本例患儿目前年龄为4岁8个月。Torraco等[8]也曾报道4个IBA57变异的线粒体患者有相似的MRI特点但临床特殊差异很大，2例从出生4个月开始发病，表现发育迟缓、周期性呕吐、喂养困难，于2岁死亡；2例1岁后出现严重精神运动倒退，姿势异常，但长期存活至12岁和16岁，随访中头颅MRI早期表现弥散性白质损害，延伸至胼胝体和内囊后肢，后期MRI表现异常信号扩大，小脑、脑干和脊髓白质也受累，并脑萎缩改变。这种差异明显的临床表现有待进一步研究，或许能为治疗提供线索。Nizon等[19]在给予1例MMDS患者6个月的硫辛酸补充治疗后没有任何效果，在试用生酮饮食后立即加剧肌张力障碍和代谢障碍急性发作，提醒生酮饮食需要被禁止。IBA57基因突变导致的MMDS目前在治疗方面尚无特效治疗的报道。本例患儿诊断为MMDS3型之后予大剂量辅酶Q10、ATP、复合B族维生素等药物治疗及家庭康复治疗后病情发展有所缓解，对癫痫发作服用"左乙拉西坦"及"托吡酯"抗癫痫治疗，避免使用干扰呼吸链药物，如丙戊酸钠、巴比妥类等。此外，线粒体病患者易出现肌肉疲劳，因此在康复过程中应注意康复强度。
MMDS3型是一种罕见的以脑白质病变为主要特征的线粒体病，诊断需与遗传代谢病及其他线粒体病等相鉴别，依据不同病史、症状、特异性阳性体征及相关辅助检查可区分。同时该疾病为常染色体隐性遗传病，患者父母若再生育仍有1/4的患病概率，应及时做好遗传咨询。总之，儿科医师对广泛性脑白质病变者，应高度怀疑MMDS，如IBA57基因突变引起的MMDS3型，有条件者可行线粒体酶活性及基因检测。本研究报道旨在提醒广大临床医师识别IBA57基因突变导致的MMDS。
志谢 感谢北京智因东方转化医学研究中心王亚健的帮助！
