垂体柄阻断综合征(PSIS)是指垂体柄明显变细或缺如、垂体前叶发育不良和垂体后叶异位，使下丘脑分泌的激素不能通过垂体柄输送到垂体所致的临床系列症候群。PSIS发病机制目前尚不清楚，围生期损伤和先天性下丘脑垂体发育不良可能是导致PSIS的病因。随着遗传学技术的发展，到目前为止已有10种点突变及多种染色体微缺失或微重复导致PSIS的报道。现就PSIS的病因学研究进展进行综述。
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垂体柄阻断综合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)由Fujisawa等[1]在1987年首次提出，是指垂体柄明显变细或缺如，垂体前叶发育不良并垂体后叶异位，下丘脑分泌的激素不能通过垂体柄输送到垂体所致的临床系列症候群。PSIS临床表现为孤立或联合垂体前叶功能减退，是一种罕见的内分泌疾病，发病率为0.5/10万[2]。发病机制目前尚不清楚，现通过围生期损伤和先天性下丘脑-垂体发育不良2个层次来阐述PSIS的病因和发病机制，以预防围生期的脑损伤，减少本病的发生；通过对本病发病机制的阐述，尽可能找出其相关的致病基因。
围生期损伤也指围生期不良事件。一部分学者认为围生期损伤是发生PSIS的主要原因，包括臀位产、肩先露、足先露、产钳助产、外伤及窒息等，其中臀位产报道率最高。目前，大部分临床研究均显示PSIS的围生期事件显著高于健康人群。Cruikshank[3]研究发现PSIS患者中臀位产约占60%，远高于普通人群(4%)。Maghnie等[4]报道22例PSIS患者，其中15例(68.1%)为臀位产。Guo等[5]报道45例患者有40例(88.9%)臀位产。Wang等[6]报道2004年至2014年75例PSIS患者，臀位产及足先露比例高达90.7%；难产及产时窒息比例为54.6%。韩白玉等[7]总结114例PSIS患者中，异常胎位(包括臀先露、肩先露)分娩91例，占79.8%。Bar等[8]分析67例法国PSIS患者，臀位产、剖宫产及新生儿窒息比例均高于普通人群，分别为19%、34%和26%。臀位产导致PSIS的可能机制包括2个方面[3,4,5,6,7,8]：(1)垂体柄处于伸展状态，臀位产时瞬间缺氧或机械损伤，导致垂体柄受损断裂；(2)宫内垂体发育不良，导致垂体前叶激素分泌减少，从而引发胎儿旋转不良，继而发生臀位产。目前报道的临床资料和假说无法明确解释臀位产和PSIS发生的因果关系，也没有提供由于臀位产伤导致垂体柄纤细或断裂的明确证据。此外，垂体柄连接下丘脑和垂体，本身结构纤细，可在外伤或外力作用下出现断裂，在尸检大脑时可见到垂体柄易于发生横断[9]。本课题组诊治1例16岁男性患儿，2岁内生长发育正常，2岁时坠深井，后逐渐生长发育缓慢[10]，不排除垂体柄机械性断裂的可能。
除围生期事件可导致PSIS，很多学者推测PSIS可由基因突变导致。PSIS的男女比例为2.3∶1.0～8.5∶1.0[5,6,7,11]，男性患者显著多于女性患者，似乎提示X连锁遗传方式的可能。随着医学遗传学技术的不断发展，关于PSIS的遗传学病因研究也逐渐增多。到目前为止，约95%的患者未发现致病基因，明确基因突变导致脑垂体胚胎发育异常仅见于5%的患者[11,12,13]。
导致PSIS的基因是一系列胚胎发育基因网络，不同突变可导致不同的临床表现。实验表明敲除老鼠的ES细胞表达同源盒1(HESX1)、LIM同源盒转录因子2(LHX2)、NKX2、RAX、TBX3、HEX1或HEX5基因可导致其垂体柄不发育[14,15]。到截稿为止，已经报道导致人类PSIS的基因有10个，见表1。
人类PSIS致病基因
Pathogenic genes of human PSIS
人类PSIS致病基因
Pathogenic genes of human PSIS
| 基因 | OMIM | 影响信号通路 | 遗传方式 | 特殊临床表现 |
|---|---|---|---|---|
| LHX3/LHX4 | OMIM 600577 OMIM 602146 | Wnt信号通路 | AR/AR，AD | 颈部活动受限、Chiari畸形、失聪、骨骼畸形 |
| OTX2 | OMIM 600037 | Wnt信号通路 | AD | 眼部畸形，如斜视 |
| PROP1 | OMIM 601538 | Notch信号通路 | AR | 无特殊 |
| HESX1 | OMIM 601802 | Wnt信号通路 | AR，AD | 视隔发育不良、前脑无裂畸形 |
| PROKR2 | OMIM 607123 | 前动力蛋白旁路 | 无特殊 | |
| TGIF | OMIM 602630 | Wnt信号通路 | AR | 前脑无裂畸形，单切牙等中线结构异常 |
| GPR161 | OMIM 612250 | Shh信号通路 | AR | 脱发、上睑下垂 |
| CDON | OMIM 614226 | Shh信号通路 | AD | 前脑无裂畸形 |
| ROBO1 | 尚未收录 | Notch信号通路 | AD | 斜视、眼睑下垂 |
注：LHX3/LHX4：LIM同源盒转录因子3/LIM同源盒转录因子4；OTX2：Orthodenticle同源异型框蛋白质2；PROP1：垂体特异性转录因子祖先蛋白1；HESX1：ES细胞表达同源盒1；PROKR2：前动力蛋白受体2；TGIF：转化生长影响因子；GPR161：G蛋白偶联受体161；CDON：细胞黏附分子相关/原癌基因控制基因；ROBO1：slit2跨膜受体蛋白1；OMIM：在线人类孟德尔遗传；AR：常染色体隐性遗传；AD：常染色体显性遗传 LHX3/LHX4：LIM/homeobox protein Lhx3/LIM/homeobox protein Lhx4；OTX2：orthodenticle homeobox 2；PROP1：homeobox protein prophet of PIT－1；HESX1：homeobox expressed in ES cells 1；PROKR2：prokineticin receptor 2；TGIF：TG－interacting factors；GPR161：G protein－coupled receptor 161；CDON：cell adhesion molecule－related/down－regulated by oncogenes；ROBO1：roundabout homolog 1；OMIM：online mendelian Inheritance in Man；AR：autosomal recessive inheritance；AD：autosomal dominant inheri-tance
LIM为同源盒转录因子，其中LIM同源盒转录因子3(LHX3)和LIM同源盒转录因子4(LHX4)在垂体器官发育过程中起到至关重要的作用，LHX3和LHX4基因突变可以导致多发垂体前叶功能减退[14]。在一个家系的5例PSIS患者中3例有LHX3基因突变，患者均有生长激素缺乏、性腺发育不良、不同程度甲状腺功能减退，有颈粗及颈部活动受限。但是，所有患者的促皮质素(ACTH)分泌均正常[16]。Machinis等[17]报道1例LHX4基因突变导致的PSIS，患者临床表型复杂，除具有全垂体功能减退表现外，还有肺发育不良、Chiari畸形、小脑扁桃体和蝶鞍发育不良。
Orthodenticle同源异型框蛋白质2(OTX2)在神经及感觉系统，包括脑组织、眼睛、鼻子和耳朵表达。OTX2基因敲除小鼠在胚胎中期由于脑发育不良而死亡。Ashkenazi-Hoffnung等[18]报道1例患有先天性视神经发育不良的男性PSIS患者，OTX2基因发生c.270A(p.Arg90Ser)杂合突变，突变来自于父亲。在这个家系中，母亲曾4次因孕检发现胎儿眼发育障碍而终止妊娠，父亲家系多为矮小成员。由于未能完成家系基因测序，发病机制尚不明确。
LHX3、LHX4、HESX1及OTX2这些早期垂体发育转录因子基因的突变可能造成除垂体功能异常以外的发育异常；而垂体特异性转录因子祖先蛋白1(PROP1)属于垂体发育晚期转录因子，临床表现往往只有垂体激素异常，也是目前报道导致全垂体功能减退的常见基因之一[19]，具有地域和种族差异，在葡萄牙、巴西、俄罗斯发病率高，而在西欧、澳大利亚及日本发病率低[20]。De Rienzo等[20]对意大利126例垂体发育不良患者进行PROP1基因检测，发现3例致病性突变，其中1例患者为PSIS。
HESX1是成对转录因子，参与胚胎早期发育，对调控垂体前叶激素(生长激素、ACTH、促黄体生成素、促卵泡刺激素等)的分泌至关重要，同时对垂体后叶的生成具有一定调控作用，是导致人和动物联合垂体前叶激素缺乏及视隔发育不良的主要因子[14]。Reynaud等[21]在69例PSIS患者中发现1例男性HESX1纯合无义突变(c.325COT，p.Arg109X)。患者表现为联合垂体前叶功能减退，却没有视隔发育不良的表现。
前动力蛋白受体2(prokineticin receptor 2，PROKR2)为含有7个跨膜结构域的G蛋白偶联受体。PROKR2和PROK2参与下丘脑和垂体的新生血管迁移，对于垂体的形成起重要作用。韩白玉等[22]在59例PSIS患者中检出6例患者发生PROKR2变异，5例为c.991G>A，1例为c.1057C>T，提示PROKR2可能是PSIS发生的易感基因。Reynaud等[21]研究也发现PROR2突变在PSIS患者中可能与垂体发育不良有关。
转化生长影响因子(TGIF)基因定位于18p11，属于同型结构域TALE家族，参与多种生物的发育过程。TGIF基因突变致功能失活后，能引起人前脑无裂畸形[23]。Tatsi等[23]在30例PSIS和垂体发育不良的患者中进行前脑无裂基因的筛查，发现1例PSIS患者，具有单切牙表现，发生TGIF杂合无义突变(c.799 C_T，p.Gln267X)，患者父亲发生相同突变，但无临床症状，提示PSIS的临床异质性；1例18P-综合征患者同时有PSIS，联合垂体前叶功能减退、智力低下等表现，TGIF基因正好位于缺失区域。以上证据提示PSIS可能是轻型前脑无裂畸形的一种表现形式。
Karaca等[12]报道2例同胞PSIS患者，16岁的姐姐和4岁的妹妹同患PSIS，母亲孕期顺利，患儿出生时无窒息。临床表现除垂体功能减退外，还有脱发、上睑下垂、塌鼻、第五手指短小等。通过全外显子测序的方式，发现2例患者均发生G蛋白偶联受体161(GPR161)纯和错义突变(c.56T_A；p.Leu19Gln)。GPR161与GLI2、GLI3及SHH旁路途径相关。这些通路均与中线发育不良(包括垂体发育异常)关系密切。
Bashamboo等[15]通过全外显子测序发现1例PSIS患者细胞黏附分子相关原癌基因控制基因(CDON)杂合无义突变。CDON是细胞表面的SHH的结合蛋白，可提高SHH通路活性。其母亲携带相同基因变异，除有先天性斜视外无垂体功能减退的表现。在400例对照人群未发现该突变。CDON基因突变可导致前脑无裂畸形，而这例患者无前脑无裂畸形，提示相同基因变异有不同临床表现，原因可能与环境因素有关，也不除外其他基因参与调控。在家族性HESX1和LHX4变异的病例中也可见到这种现象，基因变异者的外显率不同，增加了关于致病性基因的分析难度。当只有CDON基因突变或只有乙醇暴露，129S6老鼠仅表现为轻度异常或完全正常的表型，而当这2种因素同时存在时，则会出现前脑无裂畸形[24]。这是一个环境和基因共同参与致病的模型，似乎可作为PSIS家系中外显率不同的解释。
跨膜受体蛋白1基因(ROBO1)位于2号染色体，是神经系统中控制胚胎轴突引导和分化的基因。ROBO1突变导致的神经病变常伴斜视及眼睑下垂[25]。ROBO1受体是脊椎动物和无脊椎动物轴突引导和细胞迁移的重要调控因子。ROBO1-/-小鼠一出生就死亡，可发现产前有轴突和皮质神经元间迁移缺陷，ROBO单倍剂量不足可导致PSIS。Bashamboo等[26]报道2个家系5例PSIS患者，应用二代测序发现ROBO1基因移码、无义及错义突变3种形式，在同一家族中的表现不同，同样的基因改变有不同外显率。ROBO导致PSIS的机制不明，推测可能影响了NORCH效应基因HEX1，而HEX1突变小鼠可导致垂体前叶发育不良。
McCormack等[27]新近报道1例男性患者，出生后即发生反复低血糖，联合垂体前叶功能减退，诊断为PSIS。经全外显子基因检测发现该患者具有双基因突变，其WDR11(c.1306A>G；p.Ile436Val)及PROKR2(c.253C>T；p.Arg85Cys)，分别来自于父母。PROKR2已被证实可导致PSIS，WDR11编码的WD重复蛋白家族参与广泛的细胞活动过程，这2个基因对于垂体发育均至关重要，也在同一条信号通路上发挥作用。双基因杂合突变的遗传模式也见于色素视网膜炎、面部肌肉萎缩症[28]及某些特发性低促性腺激素性性腺功能减退症[29]。提示在研究PSIS这一复杂疾病时，非常规基因机制可能也参与其中。
除点突变可导致PSIS外，染色体微缺失、微重复导致PSIS也有报道。El Chehadeh-Djebbar等[30]报道1例26个月男童，发育迟缓、小睾丸、特殊面容、室间隔缺损、喂养困难等，垂体影像学显示PSIS征象，同时有严重胼胝体发育不良，通过芯片检测，在17q发现493 kb微缺失，为新生突变。这部分缺失基因涵盖MAPT、STH、IMP5及CRHR1基因，其中CRHR1基因编码促肾上腺皮质激素释放激素的受体。Woods等[31]报道Xq27.1区域685.6 kb微重复导致PSIS，这个微重复区域包含SOX3基因，并提出SOX3基因的剂量增多或减少都可导致垂体前叶发育不良。Nolen等[32]报道1例14号染色体断裂异位46，XY，t(3；14) (q28；q23.2)导致9.66mb缺失(缺失部分含有OTX2基因)的PSIS患者，临床有双侧视神经及视隔缺失。Vetro等[33]报道1例4岁垂体柄阻断男童，肌张力低下、特殊面容、智力运动发育落后，经芯片检测发现2p25重复及2q37缺失。以上这些微缺失和微重复的患者往往涉及多个致病基因或并其他临床综合征。到目前为止报道很少，但是为PSIS的病因学研究提供了新的思路。
总之，针对PSIS病因学的研究还有很长的路要走。目前大部分研究来自于单中心，病例数较少，开展多中心合作是完成具有循证依据、高质量的临床研究工作的必行之路。此外，鉴于PSIS致病突变基因的复杂性，既有点突变，也有微缺失、微重复；可以独立致病，也可能伴随临床综合征，加强临床医师对于PSIS临床复杂性的认识，注意环境因素可能对于表型有影响，采集完整家系信息，应用下一代测序联合基因芯片技术，是进一步阐述病因学的可行方法。随着对于PSIS遗传基础的不断了解，复杂的遗传模式和分析变异的意义将是临床医师面临的两大挑战。
