肌阵挛－失张力癫痫(MAE)，过去称为肌阵挛－站立不能性癫痫，1970年首次由德国医师Hermann Doose作为独立的癫痫综合征描述，故又称Doose综合征^[1]。MAE是一种全面性癫痫综合征，发病率约为1/10 000，占9岁以下儿童癫痫的1%～2%，经典发作形式包括肌阵挛、失张力发作、肌张力－失张力发作^[2]。遗传因素在MAE的发生中有重要作用，其家族中特发性癫痫的发生率较一般人群高，近年在散发病例中发现多个基因突变与MAE表型相关^[3]。部分MAE患儿通过多种抗癫痫药物治疗可控制发作，丙戊酸钠常作为首选药物；对于药物难治性MAE，可使用激素治疗或生酮饮食(KD)，有较好疗效^[2]。本病转归多样，部分患者病程具有自限性，部分患者出现轻度－重度精神发育迟滞。目前，国内关于MAE的遗传学检查和KD治疗的报道尚少，本研究总结7例MAE患儿的临床表现、治疗方法、疗效及预后，为病因诊断、治疗方案选择及预后评估提供参考。

MAE是儿童时期的癫痫综合征，起病高峰年龄为3～4岁，男女比例21，初次发作大多数在5岁内，24%的患儿在1岁内发病。本组患儿起病年龄1岁4个月～4岁4个月，7例中5例为男性，与既往报道一致^[2]。遗传因素在MAE的发生中起很重要作用，30%～40%的患儿有热性惊厥\癫痫家族史。本组患儿无热性惊厥和癫痫家族史和既往史，均为散发病例。文献陆续报道SCN1A、SCN1B、GABRG2、GABRA1、CHD2、SLC2A1、SLC6A1、STX1B、LAMC3、KCNA2基因突变与MAE有关^{[3,5,6,7,8,9,10,11]}。其中，钠离子通道亚单位基因(SCN1A、SCN1B)突变和γ－氨基丁酸(GABA)受体γ2亚单位基因(GABRG2)突变分别在全面性癫痫伴热性惊厥附加症、儿童失神癫痫和热性惊厥的家系中发现。CHD2基因编码染色质解旋酶结合蛋白2，其突变可导致肌阵挛失神癫痫、LGS、Dravet综合征和MAE等多种表型。光敏感性是CHD2基因突变表型的显著特征，在接触到环境光源如电视机屏幕的情况下，部分患儿就可能出现发作^[6]。SCN1A、SCN1B、GABRG2、GABRA1和CHD2基因均与Dravet综合征有关^[3]，这可能是MAE常需要与Dravet综合征鉴别的原因。Mullen等^[7]在84例MAE患者中发现4例SLC2A1基因突变，患儿2岁前发病，KD治疗后发作消失，其中2例在儿童期有运动诱发的肌张力不全。SLC2A1是葡萄糖转运子1缺乏综合征(GLUT－1 DS)的致病基因，而KD是GLUT－DS首选的治疗方案。Carvill等^[8]对160例MAE患者行目标基因靶向捕获检测，7例患者中发现6个SLC6A1基因突变，提示SLC6A1是MAE的重要致病基因。SLC6A1编码电压依赖性GABA转运体－1(GAT－1)，GAT－1主要分布在GABA能中间神经元的轴突和神经末梢，通过其对GABA高亲和的重摄取功能调节突触间隙神经递质GABA的平衡浓度。Carvill等^[8]推测SLC6A1基因突变导致GAT－1功能丧失影响GABA的重摄取，进而细胞外GABA不能正常进入突触前端。本组发现1例SLC6A1新发突变(c.714＋1G>A)，进一步扩充了表型－基因型资料。Itoh等^[12]曾报道1例神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)男性患儿，表现为肌阵挛－失张力和GTCS。本组1例患儿为CLN6基因突变(c.434A>T)，该患儿起病前发育基本正常，病初颅脑MRI正常，之后出现双侧小脑萎缩；提示NCL在起病初期与MAE表型有一定重叠。目前基因诊断只能解释小部分MAE的病因，遗传学检测的广泛应用有助于明确更多散发MAE的病因，指导临床个体化精准治疗。

MAE发作的表型多样，特征为肌阵挛－失张力发作，突然的皮层肌阵挛或肌阵挛，之后突然失去肌肉控制，导致下跌或倒地。在清晨睡眠时发作更多，所有发作类型均可能导致癫痫持续状态，包括非惊厥性癫痫持续状态、肌阵挛持续状态、失神持续状态。MAEEEG起初为正常或背景θ节律，随后出现典型EEG改变为广泛棘慢波、多棘慢波发放^[12]，棘波对应肌阵挛成分，慢波对应失张力成分；由于肌阵挛－失张力发作的时间很短暂，准确诊断有赖于同步的体表EEG记录。本组患儿发作和EEG表现均符合MAE的特征性改变，并在行EEG时记录到多次发作，但均未出现过癫痫持续状态。本病需与婴儿良性肌阵挛癫痫、Dravet综合征、LGS和晚发型癫痫性痉挛鉴别。MAE与LGS鉴别有一定难度，LGS以睡眠中强直发作为典型发作类型，缺乏大量肌阵挛发作和肌阵挛持续状态，EEG常见睡眠期棘波节律，预后多不良。治疗应依据发作类型选用药物，对所有发作形式的癫痫最有效的药物是VPA、乙琥胺、地西泮，必要时可多种抗癫痫药物联合应用^[2]。VPA和LTG被认为在MAE的治疗上有协同作用；另外TPM和LEV也有一些治疗有效的报道，可作为TPM效果不佳时的联合治疗^[2]。文献报道卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠会导致MAE的抽搐加重，应避免使用^[2]。本组患儿7例使用VPA，6例使用苯二氮类药物(NEP)。CLB在儿童癫痫性脑病如LGS、婴儿痉挛症、MAE中作为添加治疗的效果已得到证实^[13]。本组有1例SLC6A1基因突变的患儿使用VPA联合CLB即达到无发作，考虑CLB通过结合GABA受体发挥抗惊厥作用，提示CLB对SLC6A1基因突变导致的MAE具有一定效果。

发作形式多样的MAE患儿对抗癫痫药物有明显的抗药性，控制困难，可以尝试ACTH或KD。早在1970年Doose就提到使用高剂量地塞米松或ACTH治疗MAE，Oguni等^[14]推荐在难治性非惊厥性癫痫持续状态使用ACTH，也有研究认为激素无效。激素治疗最大的问题在于停药后复发和长期使用的显著不良反应，因此很难作为长期治疗的手段。Oguni等^[14]研究证实，在其他多种疗法均失败的情况下，KD治疗的MAE患儿中58%无发作，35%发作减少，其余也有轻度改善。在实际应用中，由于KD存在操作复杂、患儿不耐受、影响生长发育等缺点，常作为难治性MAE患儿的最后选择。但越来越多的证据表明，KD是MAE应用最广泛也是效果最好的疗法，KD对多种发作形式均有效，且能够达到完全控制^[15]。基于研究证据，2009年，专家指南将MAE列为KD的8个最佳适应证之一^[16]。部分专家还提出，KD对MAE临床和EEG的改善均是非常有效的，提出应将KD作为MAE的一线治疗，而不是最后的选择^[17]。KD是GLUT1－DS目前唯一疗效肯定的治疗方法，因此SLC2A1基因突变导致的MAE，应尽快选择KD治疗。近期病例报道1例SLC6A1基因突变的MAE患儿对KD高度敏感，提示KD对GAT－1功能障碍引起的突触GABA失衡也有一定作用^[18]。本组患儿7例中4例使用ACTH治疗，2例达到无发作，另外2例在激素减量过程中再次发作，使用KD得到控制。说明激素对少数难治性MAE有一定效果，而KD疗效更加明确。

MAE转归多样，预后不良的因素包括在18个月内出现热性或无热GTCS、强直和失神发作、轻微发作持续状态、持续的4～7 Hz节律、背景枕区节律慢化和无规律的棘波和慢波长程爆发^[14]。Oguni等^[14]报道89%的MAE患儿在1～3年肌阵挛和/或站立不能发作消失，但GTCS倾向于持续存在。MAE患儿在发病之前，生长发育正常，无器质性脑功能病变。如果抽搐得到有效控制，MAE患儿的认知功能基本正常。Guerrini和Aicardi^[19]的一项随访期为108个月的研究结果显示，81例患者中80%在最终的评估达到正常智商水平。如果抽搐控制不佳，部分难治性患儿会出现认知损伤。本组7例患儿癫痫发作控制较为理想，预后相对好，发作控制后仅有轻度认知障碍。认识MAE临床和EEG特点，早期明确诊断，并合理选择治疗方案、尽早控制发作是取得良好预后的关键。