总结神经元蜡样质脂褐质沉积症(NCL)的临床和脑电图特点。
回顾性分析北京大学第一医院儿科2000年2月至2015年8月确诊为NCL患儿的临床表型和脑电图检查结果。
30例患儿中，男18例，女12例；发病年龄9个月～7岁；首发症状为癫痫发作22例，智力运动发育落后或倒退7例，视力下降1例。临床表现包括进行性智力运动倒退29例，癫痫发作28例(其中17例有多种发作类型，肌阵挛发作23例，局灶性发作16例，不典型失神发作5例，强直阵挛发作3例，失张力发作1例，强直痉挛发作1例)，视力下降19例，共济失调20例，锥体束征阳性13例。21例眼底检查，其中黄斑变性7例，视神经萎缩8例，视网膜色素变性2例，正常8例。30例头颅磁共振成像(MRI)检查均显示脑萎缩，其中大脑皮质及小脑弥散性萎缩14例，仅有小脑萎缩6例，脑萎缩伴侧脑室旁白质T2W高信号10例。脑电图(EEG)检查27例，背景均为弥散性慢波，睡眠期无顶尖波及睡眠纺锤波7例；局灶性痫样放电15例，广泛性痫样放电6例，兼广泛性和局灶性痫样放电6例，广泛性慢波阵发4例；闪光刺激诱发痫样放电3例；10例监测到临床发作，其中肌阵挛发作4例，不典型失神发作3例，局灶性发作3例，失张力发作1例，强直痉挛发作1例。外周血酶学检查13例，其中三肽基肽酶(TPP1)缺乏8例，棕榈酰蛋白硫酯酶(PPT1)缺乏1例。28例患儿进行了皮肤和/或肌肉电镜活检，皮肤和/或肌肉电镜检查见曲线体15例、嗜锇颗粒2例、指纹体2例、曲线体及直线体1例、指纹体及嗜锇颗粒1例。3例患儿行NCL相关基因检测，分别发现1例CLN6基因复合杂合突变及2例TPP1基因纯合突变。30例患儿依据发病年龄、酶学检查及皮肤和肌肉病理检查结果分为婴儿型5例、晚婴型20例及少年型5例。
儿童NCL的临床特点为多种类型的癫痫发作(肌阵挛发作最常见)、智力运动发育落后或倒退、视力下降、共济失调和锥体束征阳性；头颅MRI特点为脑萎缩，伴或不伴脑白质病变；脑电图背景为弥散性慢波，痫样放电可为局灶性和/或广泛性；特异性酶学或皮肤、肌肉病理检查或基因检测可明确诊断。
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神经元蜡样质脂褐质沉积症(neuronal ceroid lipofuscinosis，NCL)是一种少见的神经系统遗传病，多数在儿童期发病，符合常染色体隐性遗传。本病的主要病因为溶酶体蛋白酶的基因缺陷及结构蛋白的功能失调，导致神经细胞和/或皮肤上皮细胞、肌细胞和淋巴细胞内脂褐素沉积，确诊需特异性酶学检查或皮肤、肌肉活检病理检查。NCL的主要临床表现为进行性智力运动倒退、癫痫发作、视力下降。国内曾有学者对本病的神经影像学和病理特点进行描述[1,2,3]，为提高临床医师对本病的认识，现总结本病的临床特点及确诊手段。
选择2000年2月至2015年8月在北京大学第一医院儿科神经门诊及病房就诊的NCL患儿30例。其中男18例，女12例；发病年龄为出生9个月～7岁，有本病家族史者5例。
对30例患儿的临床资料进行分析。辅助检查：30例均行头颅磁共振成像(MRI)检查。27例在北京大学第一医院行脑电图检查(25例视频脑电图、2例动态脑电图)。皮肤、肌肉活检22例，外周血淋巴细胞超微结构检查5例。棕榈酰蛋白硫酯酶(palmitoyl protein thioesterase 1，PPT1)和三肽基肽酶(tripeptidyl peptidase 1，TPP1)活性检查13例，眼底检查21例，视觉诱发电位检查14例，听觉诱发电位检查8例。诊断标准[4]见表1。
神经元蜡样质脂褐质沉积症的诊断标准
The diagnostic criteria of neuronal ceroid lipofuscinosis
神经元蜡样质脂褐质沉积症的诊断标准
The diagnostic criteria of neuronal ceroid lipofuscinosis
| 分型 | 起病年龄 | 临床症状 | 电镜下病理改变 | 酶活性 |
|---|---|---|---|---|
| INCL | 6～24个月 | 认知/运动功能下降，视力丧失，惊厥 | GROD | PPT1缺乏 |
| LNCL | 2～8岁 | 惊厥、认知/运动功能下降，视力丧失 | CV | TPP1缺乏 |
| JNCL | 4～10岁 | 视力丧失，认知/运动功能下降，惊厥 | FP |
注：INCL：婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积症；LNCL：晚婴型神经元蜡样质脂褐质沉积症；JNCL：少年型神经元蜡样质脂褐质沉积症；GROD：噬锇颗粒沉积；CV：曲线体；FP：指纹体；PPT1：棕榈酰蛋白硫酯酶；TPP1：三肽基肽酶 INCL：infantile neuronal ceroid lipofuscinosis；LNCL：late－infantile neuronal ceroid lipofuscinosis；JNCL：juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis；GROD：granular lipopigment；CV：curvilinear bodies；FP：fingerprint profiles；PPT1：Palmitoyl protein thioesterase 1；TPP1：Tripeptidyl peptidase 1
在30例患儿中，首发症状为癫痫发作22例，智力运动发育落后2例，智力运动发育倒退5例，视力下降1例。
本组30例患儿中，有癫痫发作28例，具有多种发作类型17例，其中肌阵挛发作23例(7例仅有肌阵挛发作)，局灶性发作16例(4例仅有局灶性发作)，不典型失神发作5例，强直阵挛发作3例，失张力发作1例，强直痉挛发作1例；视力下降19例，其中失明5例；智力运动发育落后或倒退29例；共济失调20例；锥体束征阳性13例。
30例患儿均有脑萎缩，其中表现大脑皮质及小脑弥散性萎缩14例(图1)，仅有小脑萎缩6例，弥散性脑萎缩伴侧脑室旁白质T2W高信号10例，2例伴双侧内囊后肢T2W高信号，1例伴大脑角T2W高信号。
注：NCL：神经元蜡样质脂褐质沉积症；MRI：头颅磁共振成像；T1WI(A、C)和T2WI(B、D)均可见弥散性脑萎缩 NCL：neuronal ceroid lipofuscinosis；MRI：magnetic resonance imaging；diffuse brain atrophy was observed on both T1WI (A，C) and T2WI (B，D)
本组30例中，其中27例在北京大学第一医院行脑电图检查，背景均表现为弥散性慢波，无枕区优势节律8例，无正常睡眠周期且顶尖波及睡眠纺锤波消失7例；发作间期表现为广泛性放电6例，局灶性放电15例，兼有广泛性和局灶性痫样放电6例，广泛性慢波阵发4例；10例监测到临床发作，其中肌阵挛发作4例(其中3例为肌阵挛持续状态)，不典型失神发作3例，局灶性发作3例，失张力发作1例，强直痉挛发作1例；非快速眼动睡眠期(NREM期)出现癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during slow sleep，ESES)1例，闪光刺激诱发痫样放电3例(图2为1例晚婴型NCL患儿的EEG改变)。本组有2例尚未出现癫痫发作的患儿，EEG均显示有多灶性痫样放电。
注：NCL：神经元蜡样质脂褐质沉积症；EEG：脑电图；A：EEG显示背景弥散性慢波，无枕区优势节律；B：发作间期EEG显示广泛性2.5～3.0 Hz棘慢波阵发，右侧颞区显著；C：睡眠期EEG显示少量多灶性尖波发放 NCL：neuronal ceroid lipofuscinosis；EEG：electroencephalogram；A：EEG showed diffuse slow wave background，without predominant rhythm in the occipital region；B：interictal EEG showed generalized 2.5－3.0 Hz spike and slow wave burst，notable in the right temporal area；C：EEG showed a few multifocal spike waves during sleep
30例患儿中，13例行外周血酶学检查，其中PPT1缺乏1例，TPP1缺乏8例，4例酶学结果正常。
本组30例中，皮肤、肌肉活检或外周血淋巴细胞电镜检查23例。皮肤及肌肉电镜检查见嗜锇颗粒2例；皮肤、肌肉或外周血淋巴细胞电镜检查见曲线体15例，皮肤内曲线体及直线体1例；皮肤电镜检查见指纹体2例，皮肤及外周血淋巴细胞电镜检查见指纹体和嗜锇颗粒1例；皮肤肌肉活检正常2例。
1例患儿外周血酶学检查提示TPP1缺乏，随后进行TPP1基因Sanger测序发现TPP1基因c.177_180delAAGA(p.E59DfsX21)纯合突变，父母双方均为该位点杂合变异。另2例患儿采用靶向捕获癫痫基因包检测NCL相关基因，分别发现1例为TPP1基因c.515delG(p.G172DfsX11)纯合突变，父母双方均为该位点杂合变异；1例为CLN6基因c.184C>T(p.R62C)和c.41delG(p.G14AfsX19)复合杂合突变，父亲基因型为c.184C>T(p.R62C)和c.41G野生型，母亲基因型为c.41delG(p.G14AfsX19)和c.184C野生型(图3为1例TPP1基因纯合突变患儿家系的测序图)。
注：先证者为TPP1基因c.515delG(p.G172DfsX11)纯合突变，父母双方均为该位点杂合变异 The proband was with homozygous mutation c．515delG (p.G172DfsX11) in TPP1 gene，and both of the parents were he－terozygous in this locus
21例行眼底检查，黄斑变性7例，视神经萎缩8例，视网膜色素变性2例，正常8例。
视觉诱发电位检查13例，均有VEP潜伏期延长；听觉诱发电位检查8例，2例双耳通路外周段传导延迟，1例双耳听神经通路脑干上段损害，1例左耳听通路脑干上段轻度传导延迟，右耳听通路脑干上段及下段传导延迟，4例听觉诱发电位正常。
本组患儿依据发病年龄、特异性酶学检查及皮肤和肌肉病理检查结果进行临床分型。婴儿型5例，其中TPP1酶缺乏2例，皮肤、肌肉电镜检查见嗜锇颗粒2例，PPT1酶缺乏1例；晚婴型20例，包括皮肤、肌肉和/或外周血淋巴细胞电镜检查见曲线体13例，TPP1酶6例，皮肤内见曲线体及直线体1例；少年型5例，其中皮肤电镜检查见曲线体1例、指纹体2例，皮肤及外周血淋巴细胞内见指纹体和嗜锇颗粒1例。
NCL于1826年由Stenge首次报道。当患儿临床出现智力运动倒退、癫痫发作、进行性视力下降、头颅MRI提示弥散性脑萎缩时应考虑NCL的可能。根据发病年龄、酶学分析结果、外周血淋巴细胞或皮肤及肌肉超微结构检查进行分型，可将本病分为婴儿型(infantile NCL，INCL)、晚婴型(late－infantile NCL，LINCL)、少年型(juvenile NCL，JNCL)、成年型(adult NCL，ANCL)。在不同的国家或种族之间NCL各个亚型的发病率有很大的差异，在芬兰INCL较常见，意大利LNCL常见，而在德国以JNCL居多。北京大学第一医院神经内科袁云等[5]曾报道在我国明确诊断的患者中以JNCL居多，但本组病例中以LINCL居多，分析原因可能与到神经内科就诊的患者以青少年为主有关。
文献报道，INCL以智力运动发育落后为首发症状，LINCL的首发症状大多数为癫痫发作[5,6]。本组5例INCL中，4例以智力运动发育落后为首发症状；20例LINCL中，16例以癫痫发作为首发症状，该结果与文献报道一致。本组5例JNCL患者均以癫痫发作为首发症状，而后出现视力下降、智力运动倒退，这不同于既往报道的JNCL患者以视力下降为首发症状[7,8]。
癫痫发作是NCL的常见症状，2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)在修订的癫痫和癫痫综合征分组中，将其归为进行性肌阵挛癫痫的病因中。本组研究结果表明，本病可有多种癫痫发作类型，多数患儿可出现肌阵挛发作，但少数患儿可仅表现为局灶性发作。本组28例有癫痫发作的患儿中，17例具有多种发作类型，23例有肌阵挛发作，其余5例无肌阵挛发作的患儿中，4例仅出现局灶性发作，1例表现为强直阵挛发作和不典型失神发作。本组有1例LINCL患儿观察到强直痉挛发作，这在既往的国内外文献[6,9]报道并未提及。本组2例尚未出现癫痫发作的患儿，EEG显示有多灶性痫样放电，还需进一步随访是否出现癫痫发作。
NCL的EEG背景通常为弥散性慢波，发作间期痫样放电可表现为广泛性和/或局灶性。在Binelli等[10]报道中，发现INCL患儿EEG睡眠期无顶尖波及睡眠纺锤波，但本组除2例INCL外，尚有4例LINCL及1例JNCL患儿EEG睡眠期也无顶尖波及睡眠纺锤波，提示这种EEG改变可见于任何一种类型的NCL患儿。NCL患儿EEG特点为广泛性棘慢波、多棘慢波暴发，并可出现多灶性棘慢波发放[11,12,13]。本组患儿EEG结果符合上述特点。本组1例LINCL患儿观察到NREM期放电指数>80%，另1例INCL患儿发作间期有高度失律倾向，这在既往的国内外文献中未见报道。Binelli等[10]报道LINCL患儿闪光刺激时1～5 Hz低频刺激可诱发后头部同步的棘波发放，而本组病例观察到2例患者6～18 Hz闪光刺激时诱发双侧枕区及后头部不规则中高波幅2～3 Hz棘慢波、多棘慢波间断阵发，与之存在差异性。
NCL的头颅MRI特点包括弥散性脑萎缩、皮质变薄、大脑白质在T2W相可出现信号轻度增高、丘脑在T2W相低信号[14,15]。头颅MRI的改变随病程呈进行性加重，在病程晚期脑萎缩更加显著。文献报道，JNCL主要表现为疾病晚期的大脑和小脑萎缩，可能与病程较长、脑萎缩的进展比较缓慢有关；丘脑损害主要出现在INCL和LINCL[16]。
NCL的初筛可选择外周血淋巴细胞光镜检查，若发现有淋巴细胞空泡变性，应高度怀疑本病，进一步行淋巴细胞电镜检查或皮肤、肌肉病理检查[2]。对于4岁以前发病的患儿，可首选PPT1和TPP1酶活性检查，出现酶活性下降可明确诊断。上述酶学检查对患儿创伤小且成本相对较低，对于4岁前起病的患儿，可作为首选。如果上述酶活性正常或发病年龄在4岁以后者，明确诊断可行皮肤、肌肉病理检查[5]。皮肤肌肉病理检查属于有创检查，近年来由于二代测序基因检测技术在临床的广泛应用及成本的降低，对于临床高度疑诊NCL的患儿也可采用靶向捕获癫痫基因包检测NCL相关基因明确诊断。先证者基因检测明确诊断，对于父母再生育产前诊断具有重要的意义。神经遗传病或代谢病的常见特点是智力运动发育落后或倒退，不明原因的癫痫发作，当头颅MRI出现弥散性脑萎缩时，应考虑到NCL的可能，进一步行相关的酶学检查或皮肤、肌肉病理检查或基因检测明确诊断。NCL要注意与其他神经遗传病或代谢病鉴别，由于NCL常有肌阵挛发作，要特别注意与线粒体病中的肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(myoclonic epilepsy associated with ragged red fiber，MERRF)和Lafora病鉴别，必要时行血尿代谢筛查除外其他遗传代谢病。
NCL预后不良，目前尚无特异性治疗手段，可给予对症治疗改善症状，如有癫痫发作，应给予抗癫痫药物治疗。许多新的治疗策略，如酶替代治疗、基因治疗、神经干细胞移植疗法等均有报道，这些治疗方法对NCL是否能阻断病情恶化或改善生活质量、延续生存时间，目前正处于临床试验阶段[17,18]。
儿童期发病的NCL均为常染色体隐性遗传，为阻止母亲再生育本病患儿，对于酶学检查或基因检测诊断明确的先证者，母亲再生育时应进行产前诊断，行羊水酶学检查和相关基因检查[19,20]。
