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单中心激素耐药型肾病综合征患儿基因突变临床分析
中华实用儿科临床杂志, 2018,33(12) : 923-927. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.12.011
摘要
目的

分析激素耐药型肾病综合征(SRNS)患儿的足细胞基因突变情况，探讨存在基因突变患儿的临床表现及预后，为儿童SRNS的基因突变诊治提供理论依据。

方法

研究对象为2014年8月31日至2016年9月1日中山大学附属第一医院小儿肾病中心诊断为SRNS、年龄≤14岁的24例住院患儿。应用PCR扩增和DNA二代测序法对患儿进行基因检测，23例采用肾病panel对目的基因进行检测，1例采用全外显子基因测序。

结果

24例行基因检测的患儿中男14例，女10例；发病中位年龄4.7岁；单纯型9例，肾炎型15例，均为初发耐药型；20例行肾活检，其中5例微小病变(MCD)，11例局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，4例系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)。其中8例检测出基因突变，年龄(3.97±3.61)岁，男女比例为1.671.00；临床分型以肾炎型为主(6/8例)。主要突变基因分别为NPHS2 3例，NPHS1 2例，INF2 2例，MYO1E 1例；病理类型以FSGS为主(4/5例)；大部分患儿为不缓解或终末期肾病(ESRD)(6/8例)，其中2例行肾移植。基因突变组患儿24 h尿蛋白定量水平明显高于无基因突变组[195.4(166.0，262.4) mg/(kg·d)比85.4(74.5，101.3) mg/(kg·d)]，差异有统计学意义(Z＝－3.674，P<0.001)。

结论

SRNS患儿主要突变基因为NPHS2、NPHS1等；有基因突变SRNS患儿病理类型以FSGS为主，预后多为不缓解或ESRD；SRNS患儿24 h尿蛋白定量水平越高，发生基因突变可能性越大。

引用本文: 郑方芳, 陈丽植, 姜梦婕, 等.  单中心激素耐药型肾病综合征患儿基因突变临床分析 [J] . 中华实用儿科临床杂志,2018,33 (12): 923-927. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.12.011
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原发性肾病综合征(PNS)占小儿肾病综合征(NS)的90%以上，是小儿泌尿系统疾病中常见、多发病之一，年发病率为2/100 000～4/100 000[1]。10%～20%的PNS患儿表现为激素耐药。有40%的病理类型为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的激素耐药型肾病综合征(SRNS)患儿会进展至终末期肾病(ESRD)[2]。随着分子遗传学的进展，与肾脏疾病相关的基因在其病因分析方面起重要作用。目前已发现导致激素耐药的足细胞基因超过27种[3]。近年来我国开展SRNS基因突变的研究逐渐增多，有报道显示南方汉族散发性SRNS患儿存在NPHSl、CD2AP基因突变，MYO1E基因突变少见[4,5,6]，而北京、浙江、福建散发性SRNS患儿可检测到NPHS2基因突变[7]，封东宁等[8]对30例散发性SRNS患儿进行足细胞基因检测，NPHS1、WT1基因突变的检出率均为10%。NPHS2、NPHS1、CD2AP和WT1是我国较常见的可导致SRNS的单基因突变，但激素耐药基因存在区域差异。而多数足细胞基因突变导致的SRNS对各种免疫抑制剂耐药，预后不良[9]。中山大学附属第一医院小儿肾病中心自2014年对SRNS患儿常规开展耐药基因检测，本研究回顾性分析SRNS患儿的基因突变及其特点，了解其基因检测情况，分析存在基因突变患儿的临床表现及预后情况，为临床SRNS患儿基因诊断和预后提供依据。

1　资料与方法
1.1　研究对象

2014年8月31日至2016年9月1日在中山大学附属第一医院小儿肾脏病中心住院的SRNS患儿57例。其中行基因检测患儿24例。纳入标准：(1)发病年龄3个月～14岁；(2)临床诊断为SRNS，即泼尼松足量治疗(每日2 mg/kg或60 mg/m2)>4周尿蛋白仍为阳性者[10]；(3)初发耐药，初发激素足量治疗，尿蛋白持续4周以上[11]；(4)资料完整可供分析。排除紫癜性肾炎、IgA肾病、狼疮性肾炎、乙肝相关性肾炎等继发性肾炎及先天性NS患儿。本研究通过中山大学附属第一医院医学伦理委员会批准[伦审(2016)209号]。基因检测均经患儿监护人同意，并签署知情同意书。

1.2　方法
1.2.1　基因检测

取患儿枸橼酸钠抗凝外周血3 mL，应用北京迈基诺基因科技股份有限公司液相捕获试剂盒提取基因组DNA。应用PCR扩增和DNA二代测序法对患儿进行基因检测，23例采用肾病panel对NPHS2、NPHS1、WT1、PLCE1、MYO1E、LAMB2、CD2AP、SMARCAL1、INF2、TRPC6、COQ6、ITG等27～162个目的基因进行检测，1例采用全外显子基因测序。测序所得数据进行过滤、拆分、与参考序列比对、注释等得到基因突变信息和其生物学意义。

1.2.2　病理学分类

分为FSGS、微小病变(MCD)、系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)等[12]。

1.2.3　疗效判断[13]

(1)完全缓解：血生化及尿常规完全正常；(2)部分缓解：尿蛋白阳性<＋＋＋；(3)未缓解：尿蛋白阳性≥＋＋＋；(4)ESRD：内生肌酐清除率<10 mL/(min·1.73 m2)，如无肾功能替代治疗难以生存；(5)死亡。

1.3　统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行分析。定量资料采用±s或中位数(四分位间距)表示，采用t检验、方差分析(正态分布)或秩和检验分析(非正态分布)。定性资料采用百分率或构成比表示，采用χ2检验或Fisher′s确切概率法分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　SRNS患儿基因突变检测情况

24例患儿中男14例，女10例；发病年龄0.5～13.0岁，中位年龄4.7岁；单纯型9例，肾炎型15例；均为初发耐药型；10例血尿；20例行肾活检，其中5例MCD，11例FSGS，4例MsPGN。预后：完全缓解5例，部分缓解4例，未缓解7例，ESRD 8例(6例行肾移植)。其中8例(33.3%)检测出基因突变，分别为NPHS2 3例(37.5%)、NPHS1 2例(25.0%)、INF2 2例(25.0%)和MYO1E 1例(12.5%)。3例NPHS2突变基因的核苷酸变化分别为c．467dupT、c.545_546 del、c.412C>T，氨基酸变化为p.L156Ffs*11、p.K182R fs*13、p.R138X。2例NPHS1突变基因的核苷酸变化分别为c.1643T>G、c.1298de1A，氨基酸变化为p.V548G、p.K433fs。2例INF2突变基因的核苷酸变化分别为c.C1049T、c.G3638A，氨基酸变化为p.P350L、p.R1213Q。1例MYO1E突变基因的核苷酸变化为c.420G>C，氨基酸变化为p.Q140H。

8例存在基因突变的患儿发病年龄0.6～11.8岁[(3.97±3.61)岁]，男女比例为1.671.00,临床分型以肾炎型为主(6/8例)。8例患儿中5例行肾活检，其中4例病理类型为FSGS(2例NPHS2基因突变、1例NPHS1基因突变、1例MYO1E基因突变)，1例为MCD(NPHS2基因突变)。

3例患儿存在多基因突变：1例患儿存在NPHS2基因和CFI、KIF14、G6PD基因突变，但与SRNS病情相关的是NPHS2基因突变；1例患儿同时存在MYO1E和TNXB基因突变，前者与SRNS有关，后者与输尿管膀胱反流有关，而该患儿临床上除SRNS外，还伴输尿管膀胱反流；1例患儿INF1和COL4A3基因突变，结合患儿SRNS临床表现，考虑与INF基因突变有关。

6例患儿父母进行基因检测，其中1例NPHS2基因突变来源于父母；1例NPHS2基因突变来源于母亲；1例NPHS2基因突变来源于父亲；1例INF2基因突变来源于父亲；1例NPHS1基因突变来源于父亲(图1, 图2, 图3, 图4, 图5, 图6)。

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图1
例1激素耐药型肾病综合征患儿，女，4.3岁，NPHS2基因纯合突变，其父母均为杂合突变
Figure 1
The homozygous mutation of NPHS2 gene in case 1 (female, 4.3 years old) with steroidresistant nephrotic syndrome, her parents were heterozygosity mutation
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注：A:患儿；B:患儿父亲；C:患儿母亲　A:the patient; B:the father; C:the mother

图1
例1激素耐药型肾病综合征患儿，女，4.3岁，NPHS2基因纯合突变，其父母均为杂合突变
Figure 1
The homozygous mutation of NPHS2 gene in case 1 (female, 4.3 years old) with steroidresistant nephrotic syndrome, her parents were heterozygosity mutation
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图2
例2激素耐药型肾病综合征患儿，男，1.4岁，NPHS2基因杂合突变，其母为杂合突变，其父无突变
Figure 2
The homozygous mutation of NPHS2 gene in case 2 (male, 1.4 years old) with steroidresistant nephrotic syndrome, his mother had a heterozygous mutation and his father had no mutation
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注：A:患儿；B:患儿父亲；C:患儿母亲　A:the patient; B:the father; C:the mother

图2
例2激素耐药型肾病综合征患儿，男，1.4岁，NPHS2基因杂合突变，其母为杂合突变，其父无突变
Figure 2
The homozygous mutation of NPHS2 gene in case 2 (male, 1.4 years old) with steroidresistant nephrotic syndrome, his mother had a heterozygous mutation and his father had no mutation
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图3
例3激素耐药型肾病综合征患儿，男，2.3岁，INF2基因杂合突变，其父杂合突变，其母无突变
Figure 3
The homozygous mutation of INF2 gene in case 3 (male, 2.3 years old) with steroid-resistant nephrotic syndrome, his father had a heterozygous mutation and his mother had no mutation
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注：A:患儿；B:患儿父亲；C:患儿母亲　A:the patient; B:the father; C:the mother

图3
例3激素耐药型肾病综合征患儿，男，2.3岁，INF2基因杂合突变，其父杂合突变，其母无突变
Figure 3
The homozygous mutation of INF2 gene in case 3 (male, 2.3 years old) with steroid-resistant nephrotic syndrome, his father had a heterozygous mutation and his mother had no mutation
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图4
例4激素耐药型肾病综合征患儿，女，2.3岁，INF2基因杂合突变，其父杂合突变，其母无突变
Figure 4
The homozygous mutation of INF2 gene in case 4 (female, 2.3 years old) with steroidresistant nephrotic syndrome, her father had a heterozygous mutation and her mother had no mutation
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注：A:患儿；B:患儿父亲；C:患儿母亲　A:the patient; B:the father; C:the mother

图4
例4激素耐药型肾病综合征患儿，女，2.3岁，INF2基因杂合突变，其父杂合突变，其母无突变
Figure 4
The homozygous mutation of INF2 gene in case 4 (female, 2.3 years old) with steroidresistant nephrotic syndrome, her father had a heterozygous mutation and her mother had no mutation
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图5
例5激素耐药型肾病综合征患儿，男，11.8岁，NPHS2基因杂合突变，其父杂合突变，其母无突变
Figure 5
The homozygous mutation of NPHS2 gene in case 5 (female, 11.8 years old) with steroidresistant nephrotic syndrome, her father had a heterozygous mutation and her mother had no mutation
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注：A:患儿；B:患儿父亲；C:患儿母亲　A:the patient; B:the father; C:the mother

图5
例5激素耐药型肾病综合征患儿，男，11.8岁，NPHS2基因杂合突变，其父杂合突变，其母无突变
Figure 5
The homozygous mutation of NPHS2 gene in case 5 (female, 11.8 years old) with steroidresistant nephrotic syndrome, her father had a heterozygous mutation and her mother had no mutation
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图6
例6激素耐药型肾病综合征患儿，男，2.8岁，NPHS1基因杂合突变，其父杂合突变，其母无突变
Figure 6
The homozygous mutation of NPHS1 gene in case 5 (male, 2.8 years old) with steroidresistant nephrotic syndrome, her father had a heterozygous mutation and her mother had no mutation
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注：A:患儿；B:患儿父亲；C:患儿母亲　A:the patient; B:the father; C:the mother

图6
例6激素耐药型肾病综合征患儿，男，2.8岁，NPHS1基因杂合突变，其父杂合突变，其母无突变
Figure 6
The homozygous mutation of NPHS1 gene in case 5 (male, 2.8 years old) with steroidresistant nephrotic syndrome, her father had a heterozygous mutation and her mother had no mutation
2.2　基因突变患儿与无基因突变患儿临床资料比较

基因突变组患儿与无基因突变组患儿在年龄、性别、临床分型、病理分型等方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。与无基因突变组相比，基因突变组患儿血浆清蛋白水平较低、胆固醇较高，但差异均无统计学意义(均P>0.05)，24 h尿蛋白定量水平明显高于无基因突变组，差异有统计学意义(P<0.001)。结果见表1。

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表1

无基因突变与基因突变激素耐药型肾病综合征患儿临床资料比较

Table 1

Clinical comparison of steroid－resistant nephrotic syndrome children with gene mutation and non gene mutation

表1

无基因突变与基因突变激素耐药型肾病综合征患儿临床资料比较

Table 1

Clinical comparison of steroid－resistant nephrotic syndrome children with gene mutation and non gene mutation

变量是否存在耐药基因χ2/t/Z值P值
是(8例)否(16例)
性别[例(%)]  0.0001.000
 男5(35.7)9(64.3)  
 女3(30.0)7(70.0)  
发病年龄(岁，±s)3.97±3.616.33±4.391.4020.179
临床分型[例(%)]  1.0280.311
 单纯型2(18.2)9(81.8)  
 肾炎型6(46.2)7(53.8)  
局灶节段性肾小球硬化    
[例(%)]    
 是4(36.4)7(63.6)0.6060.436
 否1(11.1)8(88.9)  
血浆清蛋白(g/L，±s)16.01±4.5418.67±3.291.4730.169
胆固醇[mmol/L，中位数(四分位间距)]9.75(7.35，13.0)7.60(6.90，10.23)－1.3180.187
24小时尿蛋白定量[mg/(kg·d)，中位数(四分位间距)]195.4(166.0，262.4)85.4(74.5，101.3)－3.674 
<0.001
2.3　基因突变患儿与无基因突变患儿预后比较

8例有基因突变组完全缓解1例(NPHS1基因突变)，部分缓解1例(INF2基因突变)，未缓解2例(NPHS2突变、INF2基因突变各1例)，ESRD 4例(2例肾移植)，药物治疗有效率为25.0%；16例无基因突变组完全缓解4例，部分缓解3例，NR5例，ESRD 4例(4例肾移植)，有效率为43.8%；2组预后比较差异无统计学意义(P>0.05)。

8例存在基因突变中2例NPHS2、1例NPHS1、1例MYO1E基因突变表现为ESRD 4例(2例肾移植)。2例肾移植患儿分别为NPHS2、NPHS1基因突变，目前口服他克莫司(TAC)＋霉酚酸酯(MMF)抗排斥治疗，定期检查尿常规、肾功能均正常。1例患儿目前准备行肾移植。1例患儿(INF2基因突变)予TAC治疗18个月，当地医院随诊，目前部分缓解。1例患儿(NPHS1基因突变)予环孢素(CsA)治疗12个月，现完全缓解。其余患儿予中药或对症治疗，现未缓解。

3　讨论

1998年先天性NS芬兰型致病基因NPHS1的定位克隆，开启了遗传性NS基因研究的新时代[14]。目前，已发现超过27种肾小球足细胞和基底膜相关分子编码基因突变可导致SRNS[3]，基因突变导致的NS不仅对激素耐药，而且对各种免疫抑制剂均耐药，易快速进展为ESRD[15]。国外报道单基因突变导致的SRNS发生率约为29.5%[3]。本研究24例患儿中8例发现基因突变，检出率为33.3%，主要突变基因为NPHS2、NPHS1、INF2和MYO1E，但张瑶等[16]报道NPHS2基因突变可能并非广东地区SRNS患儿发病的主要机制。北京、浙江、福建散发性SRNS患儿NPHS2基因突变率分别为4.3%、18.2%、1.9%[7]；欧美国家NPHS2基因突变在散发性SRNS中为10.5 %～28.0%[17,18]。基因突变具有种族、区域差异性。本研究8例存在基因突变的病例中3例NPHS2，2例NPHS1，提示SRNS患儿存在NPHS1、NPHS2突变可能。

本研究8例存在基因突变的患儿中5例行肾活检，其中4例为FSGS，提示存在基因突变的SRNS患儿病理类型以FSGS为主。FSGS是一种足细胞相关疾病，足细胞损伤或丢失在FSGS的启动和发展中起关键作用[19]。导致NS耐药的基因编码蛋白均表达于肾小球足细胞，基因突变导致足细胞损伤，从而促进FSGS的发生。NPHS1突变所致的儿童期SRNS病理以MCD、FSGS为主，在成年期以FSGS为主[20]；国外报道NPHS2突变最常见的病理类型为FSGS[21]。本组3例NPHS2突变患儿，1例为MCD，2例为FSGS，与上述研究结果相符。FSGS与基因突变密切相关，本研究结果显示基因突变SRNS患儿肾脏病理表现偏重，一般对免疫抑制剂耐药，因此在治疗方面必须个体化，减少不必要的药物使用。

本研究对基因突变SRNS患儿和无基因突变SRNS患儿进行比较，结果显示基因突变组24 h尿蛋白定量高于无基因突变组。推测24 h尿蛋白定量越高，基因突变的可能性越大。NPHS1基因突变或基因敲除均会破坏裂孔隔膜(SD)的结构和功能，导致大量蛋白尿。NPHS2基因突变破坏SD结构及其屏障功能的完整性，从而导致大量蛋白尿发生[22]。存在基因突变的SRNS患儿对药物反应差，预后不佳。本研究结果显示，基因突变组患儿治疗有效率为25.0%，无基因突变组有效率为43.8%，差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与例数过少有关，但也表明存在基因突变的SRNS预后差。因此建议在条件允许的地区对SRNS患儿开展基因筛查，以减少不必要的药物使用及其不良反应。基因突变导致的SRNS一般对免疫抑制剂无效，但本研究8例患儿中1例NPHS2基因突变，病理表现FSGS的患儿，使用CsA治疗12个月获完全缓解，1例INF2基因突变的患儿使用TAC 18个月获部分缓解。文献报道少部分基因突变所致的SRNS对CsA治疗有效[9]。但是目前大部分基因突变的SRNS患儿对药物治疗效果欠佳，覃幼玲和林栩[7]曾报道绝大部分NPHS2基因纯合或复合杂合突变引起的NS患者对激素治疗耐药，对其他免疫抑制剂治疗亦疗效较差，肾移植是治疗基因突变所致SRNS患儿的主要方法之一。本研究1例NPHS2基因突变、1例NPHS1基因突变患儿行肾移植术，目前随访尿常规正常，一般情况良好。肾移植是儿童肾脏疾病最有效的替代疗法之一，然而原发病复发是肾移植后面临的巨大挑战。约30%的SRNS患儿肾移植后出现原发病复发，而病理类型为FSGS的患儿出现复发高达30%～50%[23]。但Santin等[24]报道了3例由NPHS2基因突变所致成人期SRNS患者，进行肾移植术后均未出现复发。NPHS1突变引起的SRNS肾移植后肾病复发率约为16.7%～28.7%[25]，较SRNS移植复发率低。

综上，本研究提示对SRNS患儿进行基因检测有较大临床意义，可进行病因诊断、指导治疗、判断预后，对患儿父母再生育进行遗传咨询、对移植后复发等情况进行预测。但本研究结果来自单中心，地域局限，且数据样本量较少，可能存在部分偏倚，在今后的工作中需要多中心协作验证上述结果。

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肾病综合征
激素耐药型
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儿童
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肾炎
激素耐药型肾病综合征
肾移植
NPHS2基因