了解全国儿科血浆置换治疗溶血尿毒综合征(HUS)的现状，为进一步规范诊疗共识提供参考依据。
中国医师协会儿科医师分会血液净化专家委员会讨论并制定调查表，以问卷调查的形式，收集22家单位2012年1月至2017年12月住院的146例行血浆置换的HUS患儿的病历资料进行统计学分析。
1．共收集数据146例，其中男91例，女55例；平均年龄5.68岁(2个月～18岁)；病因主要为感染(60例，41.1%)，其次为补体缺陷(18例，12.3%)、药物(15例，10.3%)、风湿性疾病(9例，6.2%)及遗传代谢病(6例，4.1%)等。2.血液置换前患儿主要表现为少尿或无尿(101例)，其次为意识障碍(45例)、高血压(58例)、消化道出血(42例)等症状，置换后明显缓解。3.血浆置换前实验室指标主要表现为血红蛋白[(68.26±18.17) g/L]、红细胞计数[(2.43±0.70) ×109/L]、血小板计数[(77.49±72.93) ×109/L]、补体C3[(0.70±0.26) g/L]、肾小球滤过率(GFR) [(26.98±17.16) mL/1.73 m2]下降，总胆红素[(44.33±42.07) μmol/L]、非结合胆红素[(30.78±26.68) μmol/L]、纤维蛋白降解产物(FDP)[(12.52±14.97) mg/L]、D-二聚体[(2 306.20±2 354.97) μg/L]、肌酐[(305.45±290.19) μmol/L]、24 h尿蛋白[(2.17±2.55) g/d]升高，置换后以上指标均显著好转[分别为(85.08±18.98) g/L、(2.80±0.98)×109/L、(183.80±131.95)×109/L、(0.85±0.25) g/L、(98.58±66.02) mL/1.73 m2、(19.71±33.24) μmol/L、(9.60±10.00) μmol/L、(7.33±9.81) mg/L、(1 322.05±1 595.23) μg/L、(139.28±163.75) μmol/L、(1.46±2.03) g/d]，差异均有统计学意义(均P<0.05)。4.出现并发症5例，2例低血压休克，管路堵塞、血小板减少、贫血加重各1例。5.经治疗后好转130例(89%)，死亡16例(11%)。
血浆置换治疗儿童HUS在国内已较广泛开展，有效性和安全性已得到证实，其治疗时机有待循证医学进一步证实。
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溶血尿毒综合征(HUS)是以微血管病性溶血性贫血、急性肾衰竭、血小板减少为特点的临床综合征[1,2]，此病具有发病急、病死率高的特点。临床上根据HUS发病诱因分为典型HUS和非典型HUS(aHUS)，典型HUS又称腹泻相关性HUS(D＋HUS)，主要由产志贺类毒素(SLT)的埃希大肠杆菌O157：H7引起，而aHUS则指非腹泻相关HUS，被认为是多因素疾病，由基因(补体调控蛋白基因突变等)易感性与感染或细胞毒素等环境因素共同激活补体系统，引起aHUS发病[3]，近年来有增多趋势，其预后差，进展至终末期肾病比例高。HUS的保守治疗主要包括纠正水及电解质紊乱、控制高血压、必要时输注浓缩红细胞及血小板、保证足够营养支持等，目前已得到公认。然而有些重症或难治性HUS患儿病情进展迅速，保守治疗往往不能帮助他们安全渡过高危期。近年来血浆置换治疗越来越广泛应用于HUS的治疗，且2003年英国血液病学会制定的血栓性微血管病血浆置换治疗指南[4]、2009年欧洲儿童HUS研究协会发表的aHUS诊断和治疗指南[5]、2014年欧洲儿科学组发表的HUS临床指南分析[6]中均认为血浆置换是有效的治疗措施。2016年美国净化学会制定的治疗性血浆置换临床应用指南规定血浆置换治疗补体因子H(CFH)相关的HUS推荐等级为Ⅰ级(以血浆置换作为一线治疗的，既可以单独应用也可以联合应用)，白细胞表面膜辅助蛋白(MCP)突变及志贺菌感染相关的HUS的推荐等级为C(强烈推荐、低质量或极低质量的证据)[7]。目前，欧洲、日本、韩国相继出台了相应的诊疗指南和共识。随着儿童HUS病例的逐渐增多，亟待出台我国儿童HUS的诊治指南以指导临床诊治，国内儿科肾病专家积累了丰富的HUS临床诊治经验，但尚未建立统一、规范的诊疗标准，因此中国医师协会儿科医师分会血液净化专家委员会组成专家组，对我国22家医院HUS患儿行血浆置换的现况进行了调查，为制定国内指南或共识提供依据。现报告如下。
以中国医师协会儿科医师分会血液净化专家委员会组织的22家医院为调查中心，对2012年1月至2017年12月住院的146例行血浆置换的HUS患儿的病历资料进行回顾性分析。了解行血浆置换患儿的病例特点及其疗效。所纳入研究对象的监护人在进行血液净化之前均被告知，并签署知情同意书。
血液净化专家委员会专家反复讨论后制定《溶血尿毒综合征登记表》，在参与单位反馈意见后再次修改，最终确定登记表。
(1)基本信息：医院、性别、年龄、诊断、病因、发病到住院时间及行血浆置换的时间、结局、住院费用；(2)血浆置换信息：血浆置换前临床表现(意识障碍、少尿或无尿、消化道出血、高血压等)、血浆置换前后实验室指标[血红蛋白、红细胞计数、血小板计数、总胆红素、非结合胆红素、纤维蛋白原、纤维蛋白降解产物(FDP)、D-二聚体、肌酐、24 h尿蛋白、补体C3、肾小球滤过率(GFR)]、血浆置换次数及并发症(低血压、血小板减少、过敏、栓塞、出血倾向、管路堵塞等)。
每家医院选择1名负责人管理登记表填写，并作为该登记表的联系人。
统一发放和收集各医院登记表，由中国医科大学附属盛京医院对登记表填写情况进行审核，选择信息完整登记表纳入统计，建立数据库。
采用SPSS 23.0软件分析数据，计量资料采用
±s表示，计数资料采用百分率(%)表示，血浆置换前后的实验室指标进行配对样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
22家医院提交了调查表，共收集病例146例。其中男91例，女55例，男女比为1.651.00；平均年龄为5.68岁(2个月～18岁)，其中<3岁42例，3～7岁52例，>7～<10岁30例，≥10岁22例。病因：感染60例(41.1%)，其中肠道感染34例，肺部感染20例(其中肺炎链球菌感染1例)，上呼吸道感染6例；可疑药物导致HUS 15例(10.3%)；补体缺陷18例(12.3%)，其中有2例为CFH缺乏，其余16例未注明何种补体因子缺乏；遗传代谢病6例(4.1%)，均为甲基丙二酸血症(MMA)；风湿性疾病9例(6.2%)，其中1例为系统性红斑狼疮；其他38例病因不详(表1)。从发病到住院中位时间为5 d(0.5～60.0 d)，从发病到血浆置换的中位时间为7 d(2～67 d)，中位住院时间为20 d(7～130 d)，平均住院费用为69 053.36元(2 001.43～742 007.50元)。
HUS病因(例)
The cause of HUS(case)
HUS病因(例)
The cause of HUS(case)
| 病因 | 典型HUS | 非典型HUS | 病因 | 典型HUS | 非典型HUS |
|---|---|---|---|---|---|
| 感染 | 53 | 7 | 遗传代谢病 | 6 | 0 |
| 可疑药物 | 11 | 4 | 风湿性疾病 | 6 | 3 |
| 补体缺陷 | 12 | 6 | 不详 | 26 | 12 |
注：HUS：溶血尿毒综合征 HUS：hemolytic uremic syndrome
血浆置换前45例出现意识障碍，置换后15例(33.4%)完全缓解，19例(42.2%)明显缓解，5例(11.1%)轻度缓解，5例无缓解(11.1%)，1例(2.2%)缓解程度不详。少尿或无尿101例，置换后22例(21.8%)完全缓解，55例(54.5%)明显缓解，17例(16.8%)轻度缓解，7例(6.9%)不缓解。高血压58例，置换后11例(19.0%)完全缓解，29例(50.0%)明显缓解，12例(20.7%)轻度缓解，6例(10.3%)不缓解。消化道出血42例，置换后17例(40.5%)完全缓解，15例(35.7%)明显缓解，4例(9.5%)轻度缓解，6例(14.3%)不缓解。
溶血不缓解61例(41.8%)，少尿49例(33.6%)，高血压13例(8.9%)，意识障碍8例(5.5%)，消化道出血6例(4.1%)，急性肾功能不全5例(3.4%)，无尿4例(2.7%)。
血浆置换后血红蛋白、红细胞计数、血小板计数、补体C3、GFR升高，总胆红素、非结合胆红素、FDP、D-二聚体、肌酐、24 h尿蛋白均较血浆置换前下降，差异均有统计学意义(均P<0.05)；尿素氮、纤维蛋白原与血浆置换前比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(表2)。
溶血尿毒综合征患儿血浆置换前后实验室指标变化(
±s)
The index changes before and after plasma exchange in children with hemolytic uremic syndrome(
±s)
溶血尿毒综合征患儿血浆置换前后实验室指标变化(±s)
The index changes before and after plasma exchange in children with hemolytic uremic syndrome(±s)
| 时间点 | 血红蛋白(g/L，145例) | 红细胞计数(×109/L，144例) | 血小板计数(×109/L，145例) | 总胆红素(μmol/L，130例) | 非结合胆红素(μmol/L，107例) | 纤维蛋白降解产物(mg/L，46例) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 血浆置换前 | 68.26±18.17 | 2.43±0.70 | 77.49±72.93 | 44.33±42.07 | 30.78±26.68 | 12.52±14.97 |
| 血浆置换后 | 85.08±18.98 | 2.80±0.98 | 183.80±131.95 | 19.71±33.24 | 9.60±10.00 | 7.33±9.81 |
| t值 | －7.806 | －3.694 | －9.136 | 7.163 | 8.699 | 2.206 |
| P值 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.033 |
| 时间点 | D-二聚体(μg/L，88例) | 肌酐(μmol/L，142例) | 24 h尿蛋白(g/d，49例) | 补体C3(g/L，51例) | 肾小球滤过率(mL/1.73 m2，20例) | 纤维蛋白原(mmol/L，94例) | 尿素氮(mmol/L，141例) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 血浆置换前 | 2 306.20±2 354.97 | 305.45±290.19 | 2.17±2.55 | 0.70±0.26 | 26.98±17.16 | 2.44±1.15 | 28.39±15.45 |
| 血浆置换后 | 1 322.05±1 595.23 | 139.28±163.75 | 1.46±2.03 | 0.85±0.25 | 98.58±66.02 | 2.22±1.28 | 20.33±55.23 |
| t值 | 3.803 | 6.625 | 2.788 | －3.993 | －5.288 | 2.370 | 1.753 |
| P值 | 0.000 | 0.000 | 0.008 | 0.000 | 0.000 | 0.115 | 0.082 |
置换1次36例(24.7%)，2次43例(29.5%)，3次32例(21.9%)，4次12例(8.2%)，5次12例(8.2%)，≥6次11例(7.5%)。
血浆置换过程中共有5例出现并发症，1例出现管路堵塞，被迫终止；1例出现血小板减少，予血小板输注；2例出现低血压休克，立即予快速输注9 g/L盐水，同时将废液泵减速；1例出现贫血加重，予输注红细胞，未停止操作(表3)。
溶血尿毒综合征患儿血浆置换并发症情况
Complications of plasma exchange in children with hemolytic uremic syndrome
溶血尿毒综合征患儿血浆置换并发症情况
Complications of plasma exchange in children with hemolytic uremic syndrome
| 病例 | 性别 | 年龄(岁) | 并发症 | 预后 |
|---|---|---|---|---|
| 病例1 | 男 | 0.50 | 血小板减少 | 好转 |
| 病例2 | 女 | 9.67 | 贫血加重 | 好转 |
| 病例3 | 男 | 2.25 | 低血压 | 死亡 |
| 病例4 | 男 | 2.80 | 低血压 | 好转 |
| 病例5 | 男 | 3.30 | 管路堵塞 | 好转 |
好转130例(89.0%)，死亡16例(11.0%)。
HUS是血栓性微血管病(TMA)的一种，经典的TMA主要指HUS及血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，TTP与HUS在病因、临床表现上有诸多相似之处，其区别主要在于HUS是以儿童为主的疾病，肾功能损害更明显，而TTP主要发生于成人，神经系统症状更为突出。典型HUS成人年发病率为2/10万，5岁以下儿童年发病率为6.1/10万[8]，约占HUS的90%，可散发或流行，本次流行病学调查146例患儿中典型HUS患儿有114例，主要原因是典型HUS临床表现较轻，且预后好，急性期病死率<5%，70%具有较好的长期预后[9]，血浆置换治疗仅作为典型HUS急性期抢救生命的手段[10]。aHUS占HUS的5%～10%，一般无腹泻病史，可呈家族聚集或散发，并有复发倾向。近年随着对aHUS发病机制认识的逐渐增加，国际上出现了新的分类方法，将HUS分为感染诱发(包括腹泻后HUS和肺炎链球菌相关HUS)，补体调控异常相关、Thrombomodulin遗传缺陷相关、维生素B12代谢缺陷相关HUS及其他类型[11]。补体调控异常相关的HUS主要包括遗传性补体调控缺陷、获得性补体调控缺陷，其中获得性补体调控缺陷多与抗H因子自身抗体相关，主要是通过激活补体旁路途径而致病[12,13]。参与补体旁路途径活化的成分为C3、C5～C9、H、I、B、P、D因子等[14]。生理状态下，调控处于平稳状态，但当上述因子功能出现异常时，则可引起补体在内皮细胞表面出现过度激活，从而造成内皮细胞损伤[15]，因为肾脏血管内皮细胞对补体活化更为敏感，所以此类患者肾脏受累突出。研究表明60%～70%的aHUS患者存在补体系统异常[16,17]，但本次调查中仅18例存在补体缺陷，虽然欧洲关于HUS指南建议对任何aHUS患儿均应行全面的血浆补体成分CFH、补体因子I(CFI)、补体因子B(CFB)、补体C3、补体C4水平、MCP表达及CFH抗体检测，还应对补体调节蛋白相关基因检测[18]，但由于我国国土辽阔，医疗资源不平衡，部分医院实验室检测能力有限，不具备检测条件，其检出率明显低于既往文献报道[16,17]，因此，部分医院检验能力尚有待提高。
HUS发病急、病死率高，血浆置换的应用大大降低了HUS的病死率。本次流行病学调查结果提示血浆置换治疗HUS有助于患儿临床症状缓解、肾功能恢复、血小板上升及控制溶血，其有效性得到充分体现。既往研究虽对血浆置换治疗aHUS疗效存在争议[10,18]，但对aHUS疗效较肯定。此外，欧洲儿童HUS研究协会2009年发表的aHUS诊断和治疗指南也建议aHUS一经诊断，血浆置换治疗是第一选择[5]。Igarashi等[19]于2014年发表的《溶血尿毒综合征诊治指南》更是建议确诊为aHUS后应尽快进行血浆置换治疗，并推荐每次儿童血浆量为50～100 mL/kg，建议每日行血浆置换至溶血控制后逐渐减至每周3～5次。本次流行病学调查病例中置换1次36例(24.7%)，2次43例(29.5%)，3次32例(21.9%)，4次12例(8.2%)，5次12例(8.2%)，6次及6次以上11例(7.5%)。
HUS常导致多系统损害，包括肾脏、消化道、中枢神经及心血管系统。本病预后和严重程度与多种因素有关，严重的肾外损害通常是致死的主要原因，尤以并发中枢神经系统症状者为重，此时血浆置换作为急性期挽救生命手段显得尤为重要。由于HUS累及多系统，肾外表现多样，且严重程度不一，虽指南建议aHUS一经诊断，需立即行血浆置换治疗，但由于血浆置换治疗的有创性及经济原因等多方面限制，国内大多数医院仅将血浆置换作为重症HUS急性期治疗手段。本次流行病学调查病例行血浆置换前均严格控制出入液量，维持水电解质平衡，给予洗涤红细胞输注，甲泼尼龙、丙种球蛋白及免疫抑制剂等药物治疗，保守治疗效果不佳时选择血浆置换，另外，血浆来源紧缺也限制了尽早选择血浆置换。本次流行病学调查选用问卷的方式了解选择血浆置换的原因，主要原因包括溶血不缓解61例(41.8%)，少尿49例(33.6%)，高血压13例(8.9%)，意识障碍8例(5.5%)，消化道出血6例(4.1%)，急性肾功能不全5例(3.4%)，无尿4例(2.7%)。提示临床上以症状的严重程度为主，并未以临床诊断为典型和非典型为主。血浆置换并发症主要包括低血压、血小板减少、过敏、栓塞、出血倾向、管路堵塞等，本次流行病学调查146例患儿中仅5例出现并发症，除管路堵塞患儿被迫中途停止，余4例均积极处理并发症后顺利完成血浆置换。此外，近年来随着血浆置换技术的发展，可适应年龄逐渐减小，本次流行病学调查年龄最小为2个月婴儿，其操作过程顺利，由此可见血浆置换安全性好。
本次流行病学调查146例患儿中，6例有机酸或基因学检测证实MMA。MMA是一种常染色体隐性的先天性有机酸代谢障碍性疾病，是由于甲基丙二酰辅酶A代谢过程中的甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM)或辅酶(VitB12)代谢缺陷而导致的血及尿中甲基丙二酸异常增高所致的疾病[20]，是遗传性有机酸代谢障碍中较常见的疾病之一。甲基丙二酸异常蓄积于体内可致多系统器官受累，可于婴儿甚至新生儿期发病，表现为喂养困难、反复呕吐、惊厥、肌张力异常、智力低下等，是儿科常见的复杂遗传性疾病之一，误诊率及漏诊率极高。其中MMA相关的HUS近年来被人们所了解，其诊断率逐年增高。其机制可能与高浓度的同型半胱氨酸损伤内皮细胞，使一氧化氮依赖的抑制血小板凝集作用被损害，内皮细胞的促凝血状态加重加快了血栓形成[21,22]及线粒体内能量代谢异常，无法形成正常的琥珀酰辅酶A进入三羧酸循环，导致肾脏损害等因素有关[23,24]。MMA一经诊断，其治疗主要包括羟钴胺、左旋肉碱、甜菜碱、叶酸等，目前尚无证据支持血浆置换对于MMA导致的HUS有效。但由于目前技术限制，国内大多数有机酸检测时间为1～2周，且急性期血浆置换可清除血液内的高MMA和半胱氨酸，本次流行病学调查中6例患儿行血浆置换治疗后临床症状及实验室检查均有改善，在确诊前血浆置换仍可作为急性期抢救生命手段。
对于肺炎链球菌所致HUS是否行血浆置换治疗，目前尚无统一观点，有学者认为对于肺炎链球菌引起的重型HUS应尽早应用血浆置换[25]。但近年有学者认为对于肺炎链球菌感染引起的HUS，血浆置换治疗是禁忌的，原因是Thomsen-Freidrenreich抗原(TF抗原)正常情况下被神经氨酸覆盖，肺炎链球菌产生的神经氨酸酶可水解细胞表面的N-乙酰神经氨酸，TF抗原暴露后与宿主IgM抗体结合引发的抗原-抗体反应可导HUS一系列的临床表现[26]。虽然血浆置换理论上可清除神经氨酸酶等致病因子或替代缺陷的因素[27]，但血清中含有针对TF抗原的抗体可能会加重病情[28,29]。本次流行病学调查中1例肺炎链球菌所致HUS，患儿，男，1.67岁，血浆置换前有少尿、高血压及消化道出血的临床表现，置换4次后临床症状明显缓解，预后好转。
血浆置换不但能用功能蛋白替补补体调节因子[30]，还可清除血浆中的体内抗原、内毒素及突变的CFH、CFI、CFB、C3和CFH自身抗体等多种致病因子，同时血浆置换可清除血浆中抑制前列环素(PGI)合成的物质，恢复其活性，减少微血栓形成，此外血浆置换还能调节免疫系统功能如改善单核巨噬细胞系统功能，调节独特型和抗独特型抗体系统的平衡[4]。2009年前血浆置换一直作为HUS，特别是aHUS的主要治疗手段。近年来对TMA的认识有了很大进展，并有了更精确的分子分类，更注重在明确发病机制的基础之上，给予个体化处理[31]，对于血浆置换无效或依赖的患儿，应用C5单抗(其代表药物Eculizumab)、重组纯化CFH等生物制剂具有一定疗效[32,33,34,35,36,37]。
总之，本次调查发现血浆置换治疗HUS在全国范围内已广泛开展，且众多重症医学及小儿肾脏科医师及护士经过专业培训，操作规范。通过统计分析其安全性有效性得到肯定，但目前不同医院对血浆置换治疗HUS的时机判断不统一，有待于进一步商榷。
志谢 感谢中国医师协会儿科医师分会血液净化专家委员会及各参与单位对本次流行病学调查的大力支持；感谢专家组在表格设计以及调研实施中做出的积极贡献；感谢中国医科大学临床流行病学教研室郑黎强教授及其研究生郑佳给予本次流行病学调查的统计学指导
