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《儿童血浆置换临床应用专家共识》(简称《共识》)中提及血浆置换(plasma exchange，PE)在儿童神经系统疾病中的应用。PE广泛应用于神经系统疾病的治疗，尤其对神经系统免疫性疾病如重症肌无力、吉兰－巴雷综合征(Guillain－Barré syndrome，GBS)、急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)、感染相关脑病、自身免疫性脑炎、视神经脊髓炎谱系疾病、慢性脱髓鞘疾病[如多发性硬化(multiple sclerosis，MS)]及异型蛋白相关性神经病等均有不同程度的效果，而到目前为止，关于儿童神经系统疾病PE治疗的研究还缺乏大规模流行病学资料和高质量的临床研究。近些年来我国临床医师多次报道过PE在儿童神经系统疾病中的应用，但多数是回顾性临床分析，样本量也较小，效果评估无严格的金标准对照。临床使用PE治疗免疫损伤相关的儿童神经系统疾病仍处于摸索阶段，《共识》中提及的3种主要疾病是有代表性的儿童神经系统免疫损伤性疾病，包括重症肌无力(myasthenia gravis，MG)、GBS和ADEM，这样的病种安排的目的是除了提供这3种疾病的具体PE外，也为其他发病机制主要是免疫损伤的脱髓鞘病变提供参考。
GBS主要包括急性感染性脱髓鞘多神经根神经病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP)，影响运动和感觉外周神经，表现为急性进行性弛缓性麻痹。其余类型根据病原及临床表现分为急性运动轴索神经病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)、急性运动感觉轴索性神经病(acute motor and sensory axonal neuropathy，AMSAN)、Miller－Fisher综合征及急性自主神经病，不同类型的患者其自身抗体分布不同[1]，不同的临床分型及特异抗体见表1。前驱感染，如空肠弯曲菌感染可能与人有交叉抗原抗体，从而引起疾病，不过抗体的不同与预后不良无直接关系[2]。
儿童吉兰－巴雷综合征临床分型特点[3]
Clinic characteristics of classified Guillain－Barré syndrome in children
儿童吉兰－巴雷综合征临床分型特点[3]
Clinic characteristics of classified Guillain－Barré syndrome in children
| 临床分型 | 发生频率 | 相关的IgG抗体 |
|---|---|---|
| 急性感染性脱髓鞘多神经根神经病 | 常见 | GM1 (少数) |
| 急性运动轴索神经病 | 常见 | GM1，GD1a |
| 急性运动感觉轴索性神经病 | 不常见 | GM1，GD1a |
| Miller－Fisher综合征 | 不常见 | GQ1b，GT1a |
| 咽颈臂丛变异型 | 罕见 | GT1a，GQ1b，GD1a |
| 多发颅神经炎 | 罕见 | GQ1b，GT1a |
| 急性感觉神经病 | 非常罕见 | GQ1b，GT1a |
| 急性自主神经病 | 非常罕见 | |
| 急性眼肌瘫痪 | 非常罕见 | GQ1b，GT1a |
注：G：神经节苷脂 G：ganglioside
GBS的发生与自身抗体对外周神经磷脂的损伤有关。PE能加速运动功能恢复，减少危重患者呼吸机治疗时间，加快临床恢复过程。如法国的一项合作研究显示，采用PE撤离呼吸机的中位时间是18 d，而常规治疗撤离呼吸机时间为31 d。北美的研究提示，PE与常规治疗组患者能够独立行走的中位时间分别是53 d和85 d。2017年Cochrane数据库[4]对包含上千例数个临床队列研究进行综述，结论是中度质量的证据显示PE治疗GBS的效果较包括静脉用丙种球蛋白(intravenous immune globulin，IVIG)在内的支持治疗效果更好，不良反应不显著；且提示PE治疗是GBS患者6～12个月再次复发的高危因素，但1年后，PE治疗的患者后遗症以及肢体活动障碍的概率却更小。美国神经学会提供的循证证据指出，采用PE或IVIG治疗GBS疗效相当，然而IVIG治疗的费用可能是PE的2倍。IVIG失败的病例采用PE疗效有限，且费用更高。因此IVIG治疗后是否采用PE应该根据不同病例认真评估。近期的一项对40例儿童GBS的PE治疗研究结果表明，40例患者共实施122次PE，平均每例3次左右，可促进瘫痪肢体的肌力进步，提示PE用于儿童GBS有效或可以作为联合治疗手段；且不良反应发生率很低，其中最常见的是深静脉置管不通畅，比例为11/40例[5]。一项包括儿童在内的63例神经系统疾病的PE治疗研究中，22例为GBS，PE并发症发生率为10.8%，多数为轻度可控制的反应，如变应反应和低血压；总有效率为81%，与IVIG治疗组相似[6]。
《共识》中设定的重症时最常见危及生命的情况，支配呼吸肌肉的颈部运动神经根受累是呼吸衰竭常见原因，有时病变累及颅神经导致呼吸衰竭；自主神经功能严重失常导致血压和心率异常，可导致组织灌注不足的严重后果，也需要及时干预；个别情况下，病变进展十分迅速，估计短时间累积呼吸也可以考虑PE；有些患者自主呼吸可以维持通气换气，不过肺部感染导致分泌物增多，排痰能力低下，窒息风险很高，可以态度积极一些。
典型的ADEM是单相病程，预后良好，复发型和多相型需注意与MS相鉴别。ADEM的发生与年龄相关，儿童多见，推测可能与儿童中枢神经系统髓鞘发育不成熟或免疫应答与成人不同有关。70%～93%的患者发病前数周有感染史或疫苗接种史。可能与麻疹病毒、水痘－带状疱疹病毒、风疹病毒、肠病毒、EB病毒、疱疹病毒－6、单纯疱疹病毒、甲型和乙型流感病毒腺病毒、A和B型肝炎病毒、支原体等病原体感染相关，多数在感染后1～4周出现临床表现，30%的患者可能无前驱感染表现[10]，医源性因素亦是致病原囚之一，如肾移植、应用脑组织提取物等，也有部分患儿与疫苗接种有关。ADEM的主要病理改变为多发性大脑、脑干、小脑、脊髓播散性脱髓鞘改变，以脑室周围白质、颞叶、视神经最为显著，也可表现为脑病[11]。严重者可遗留长期后遗症，包括智力低下、认知和记忆障碍、视觉能力下降、性格内向等[12]。本病需要与病毒感染脑炎或脑病、MS、视神经脊髓炎、原发性中枢神经系统血管炎等鉴别。
临床主要表现为多灶性神经功能异常，可以表现为病理征阳性、各种形式瘫痪、共济失调、颅神经(包括视神经)病变、感觉障碍、癫痫发作等。重症患者表现为：昏迷和去脑强直发作，可有痫性发作，脑膜受累出现头痛、呕吐和脑膜刺激征等；脑干及颈段脊髓病变严重累及呼吸和/或循环者；更甚者可表现为急性坏死性出血性脑脊髓炎，又称为急性出血性白质脑炎，被认为是ADEM暴发型，起病急骤，病情凶险，病死率高。6%～29%的ADEM发展为MS[13]，≤10%的患者临床经过为双相性，有2次发作过程，成为多时相ADEM[14]。
ADEM病理表现为小静脉周围"袖套样"脱髓鞘并有巨噬细胞为主的浸润[15]；目前的证据表明，ADEM是自身T淋巴细胞激活导致针对髓鞘或其他自身抗原的短暂性自身免疫反应。患者血清中可检测到抗髓鞘碱性蛋白(myelin alkaline protein，MBP)和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体，后者在儿童患者中更为多见，经治疗后血清抗MOG抗体可消失，若持续存在，最终可转变为MS。近来研究显示，ADEM中辅助性T淋巴细胞(Th)1和Th2相关细胞因子选择性生成增多[16]。与儿童ADEM相关自身抗体NMO的研究也较多，NMO抗体可以发现于多种神经系统脱髓鞘病变，包括MS、GBS、脊髓炎视神经谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)等，报道不一，一项生物标志物组研究了200例儿童急性脱髓鞘病理类型，其中ADEM 60例，临床独立综合征101例，MS 37例，NMOSD 12例[17]；对60例儿童神经系统MRI表现为脱髓鞘病变且NMO抗体阳性者分析，其中36例为ADEM[18]；而另一项英国多中心研究发现102例NMO抗体阳性者中，40例主要表现为ADEM[19]。近来关于PE治疗儿童ADEM的研究主要集中在临床队列研究，缺少有价值的RCTs。一项包括3例ADEM、2例NO、5例MS的对照研究显示，PE有较好的免疫耐受性和治疗效果[20]；一项5例ADEM患儿PE治疗研究显示，3例无症状恢复，效果理想[21]。
《共识》中ADEM的PE治疗指征相对严格，基于疾病的发病机制和病程进展快速的特点，临床诊断和治疗手段(如激素或IVIG)选择的干预因素较多等，开始PE的时机还有待商榷。
儿童MG有3种类型：一过性新生儿肌无力、先天肌无力综合征和青少年重症肌无力(Juvenile myasthenia gravis，JMG)；本节关注的儿童MG主要是JMG。儿童MG是一种以乙酰胆碱受体(acetylcholine receptors，AChR)抗体(AChR－Ab)介导的、细胞免疫依赖的、补体参与的神经－肌肉接头(neuromuscular junction，NMJ)的自身免疫反应性疾病。参与MG的自身抗体分为致病性抗体和相关抗体。前者主要包括：AChR－Ab、肌肉特异性酪氨酸激酶抗体(muscle－specific kinase, MuSK－Ab)、横纹肌抗体(Titin－Ab、RyR－Ab)、突触前膜抗体(PsM－Ab)、低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体(lipoprotein receptor－relatedmembraneprotein4，LRP4－Ab)、二氢吡啶受体抗体(DHPR－Ab)、瞬时受体电位通道3抗体(TRPC3－Ab)；后者包括：抗热休克蛋白70抗体(HSP70－Ab)、葡萄糖调节蛋白94抗体(GRP94－Ab)、电压门控钾离子通道抗体(Kvl.4－Ab)、13－肾上腺素能受体抗体(13AR－Ab)。目前和儿童MG相关的抗体主要是AChR－Ab和MuSK－Ab[24,25,26]，约18%的患儿可检出LRP4－Ab[27]。正常的神经肌肉接头突触传导为轴索去极化并传导至轴突终末。压力门控钙离子通道开放，包涵乙酰胆碱的小泡与突触细胞膜融合释放出乙酰胆碱，通过突触间隙，乙酰胆碱与骨骼肌AChR结合，诱导钠离子通道开放，肌肉纤维运动终板去极化。胆碱酯酶降解乙酰胆碱，钠离子通道关闭，肌肉纤维复极化。自身抗体作用于运动终板，妨碍了正常突触传递，导致肌无力。估计人口MG的发病率为(1.7～3.0)/(1 000 000·年)，约每百万人中患者77.7例[28,29]。儿童MG的发病率约为(1.0～5.0)/(1 000 000·年)，占全部患者的10%～15%[28,30]。亚洲人群儿童患者约占50%[31,32]。儿童MG的类别，目前临床通常采用改良的Osserman分型：Ⅰ眼肌型，Ⅱa轻度全身型，Ⅱb中度全身型，Ⅲ重症激进型，Ⅳ迟发重症型，Ⅴ伴肌萎缩型。该分型是根据受累范围和进展快慢进行分类，能很好地反映MG对患者生活和生命的影响，但较主观，且存在类型转化。也有根据美国MG协会于2000年提出其分型将受累肌群主要分为眼外肌、肢体肌和口咽呼吸肌等3组，并根据不同部位受累严重程度分型，但临床操作困难，不同医师之间评估差异较大。MG患者可伴发胸腺异常和多种自身免疫性疾病。2007年我国湖北省通过MRI扫描发现1.5%的儿童和20.0%的成人患者合并胸腺瘤[31]。另有我国学者通过对中国南部大量患者的研究发现，约66.45%的MG患者合并胸腺增生，14.8%有胸腺瘤，约7.0%的MG患者合并其他免疫系统疾病，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、白癜风、系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜、风湿性关节炎、干燥综合征、结节病、银屑病、肾病、多发性肌炎、GBS等，其中合并甲状腺功能亢进者占5.8%[33]。多数合并症与免疫相关。儿童患者疾病进展累及呼吸系统肌肉，可以危及生命，为重症儿童MG。
MG属于神经肌肉自身免疫性，确切的抗体或相关抗体与疾病的发生和进展明确相关。目前对于儿童MG的免疫治疗包括糖皮质激素、IVIG和PE，激素长期治疗的不良反应较多；而上述的多数研究表明IVIG和PE对MG治疗有效，且效果相当。PE可以清除自身抗体和其他病理性体液因子，如免疫复合物、毒素和细胞因子[34]；20世纪70年代，PE治疗MG即有报道[35]。特别是对于重症MG、胸腺切除术围手术期以及肌无力危象时，PE治疗起效更快，24 h内即可有明显效果，有时也可在1周时显效，效果持续时间为2～4周[35]。对于MuSK－Ab阳性者，疾病早期PE效果优于IVIG。
《共识》中推荐的胆碱酯酶抑制剂(溴吡斯的明)的用法参考了英国儿童MG的治疗方案，而美国的建议略有不同，儿童的口服日剂量为每日7 mg/kg，分5、6次服用。免疫抑制剂除糖皮质激素外，其次可以考虑但缺乏用药经验者还有：硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素、他克莫司、环磷酰胺或者利妥昔单抗等。关于胸腺切除我国儿童患者应用不多，主要因为我国MG患儿半数以上发病年龄<3岁。
对于选择IVIG或者PE各有说法，2001年对12例MG成人患者做的关于IVIG和PE交叉对照控制研究发现，同一患者应用2种治疗方案1周和4周时无临床区别，但PE治疗后临床好转的更快[36]；而之前对54例重症MG患者IVIG和PE治疗的回顾性研究发现，PE治疗的患者2周时呼吸机使用和1个月时功能恢复好于IVIG治疗患者，但PE的不良反应较多[37]。近几年的研究观点多是IVIG和PE效果相当：2007年Zinman等[38]对50例MG患者的RCT研究证实IVIG治疗有效；4年后Barth等[39]的一项84例MG患者的PE和IVIG的随机对照研究表明，2种治疗效果相当；一项关于64例MG患者的前瞻性研究表明使用重症肌无力严重评分衡量IVIG和PE的治疗效果相当[40]；一项历时33年关于54例儿童MG的IVIG和PE治疗回顾性研究表明(证据等级Ⅲ)，2种治疗的有效反应均很好，可以作为儿童MG合理治疗选择，PE有效的一致性较IVIG好[41]。当然也有不同的声音，一项关于3 808例成人MG患者IVIG和PE治疗的回顾性研究表明，IVIG治疗病死率和并发症发生率更低，并且住院时间和费用也更低[42]。另一项RCT表明，IVIG对MG患者准备胸腺切除前的疗效优于PE[43]。分析1997年至2009年美国住院儿童数据库(Kids′ Inpatient Database，KID)和1992年至2010年美国国家住院数据(National Inpatient Survey，NIS)数据库中所有儿童MG治疗，发现除2006年(KID)和2007年至2009年(NIS)外，接受PE治疗的患者明显多于IVIG，二者治疗效果相当，但PE治疗者住院时间长、费用明显高[44]。
免疫相关的神经系统疾病日益受到重视，归因于临床认证和自身抗体或者基因检测技术的快速发展，作为传统的治疗方案，激素、IVIG，甚至其他种类免疫抑制剂一直是首选用药，PE作为能够快速清除自身抗体的手段也不断地在重症或者急剧变化的病情中得到应用。不过目前还是缺少大型高质量的临床研究。是否还有其他的血液净化手段能达到PE相似的或者更好的效果，也必将成为未来儿童重症免疫相关神经肌肉疾病研究的热点之一。
