分析胸闷变异性哮喘患儿与咳嗽变异性哮喘和典型支气管哮喘患儿气道高反应性和呼出气一氧化氮(FeNO)的特点。
选取2012年1月至2015年6月以胸闷为唯一或主要临床表现被确诊为不典型支气管哮喘患儿37例为研究对象(胸闷变异性哮喘组)，选取同期初诊为咳嗽变异性哮喘患儿100例及初诊为典型支气管哮喘患儿100例为对照组。3组患儿在初诊时均完成FeNO检测和肺功能检测，且均具备支气管激发试验阳性或支气管舒张试验阳性。对比3组数据以分析其FeNO水平及肺功能差异。
胸闷变异性哮喘组FeNO值为11.0(6.0，33.0) ppb，其水平显著低于支气管哮喘组28.0(16.0，52.0) ppb，差异有统计学意义(P<0.05)；胸闷变异性哮喘组第1秒用力呼气容积(FEV1)下降20%时吸入的乙酰甲胆碱累积剂量(PD20－FEV1)为0.480(0.145，0.663) mg，其水平显著高于支气管哮喘组[0.180(0.097，0.463) mg]，差异有统计学意义(P<0.05)。咳嗽变异性哮喘组FeNO值和PD20－FEV1值分别为18.5(8.0，34.0) ppb和0.330(0.120，0.730) mg，与胸闷变异性哮喘组相比，差异均无统计学意义(均P>0.05)。
胸闷变异性哮喘患儿气道高反应性及FeNO水平均低于支气管哮喘患儿，与咳嗽变异性哮喘患儿相近。
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支气管哮喘是儿童时期最常见的慢性呼吸道疾病之一，以胸闷或胸痛为主要临床表现的支气管哮喘近年来逐渐被发现和认识，Shen等[1]提出胸闷变异性哮喘的诊断。在成人及年长儿童中其临床症状主要表现为胸闷[1,2]，但年幼儿童不能准确描述其胸闷症状，常因频繁长叹气或叹气样呼吸被家属发现而就诊[3]。这部分以胸闷为主诉的支气管哮喘患者，不合并发作性喘息、咳嗽、呼吸困难及肺部哮鸣音等典型支气管哮喘特点，有研究显示成人胸闷变异性哮喘患者具有典型的嗜酸性粒细胞浸润、基底膜增厚等支气管哮喘病理改变，存在气道高反应性，且经哮喘药物治疗后其第1秒用力呼气容积(FEV1)下降20%时吸入的乙酰甲胆碱累积剂量(accumulated provocative dose resulting in a 20% decrease in FEV1，PD20－FEV1)下降、胸闷评分减轻[1]，儿童病例呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)水平较健康儿童升高[3]。但目前对该病的认识仍处于探索阶段，在儿童中尚无明确诊断标准，因此在本研究中暂将儿童中此类疾病称为胸闷变异性哮喘。本研究通过比较胸闷变异性哮喘患儿与咳嗽变异性哮喘患儿和典型支气管哮喘患儿，探讨其FeNO水平的差异及气道高反应性特点。
选取2012年1月至2015年6月中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸专业门诊就诊的以胸闷或长叹气为唯一或主要临床表现，且经治疗和随访最终确诊为胸闷变异性哮喘37例患儿为研究对象。其中男20例，女17例；年龄7(6，9)岁；体质量指数(body mass index，BMI)为17.10(15.87，19.48) kg/m2。对照组选取同期就诊的咳嗽变异性哮喘患儿100例。其中男58例，女42例；年龄7(6，8)岁；BMI值16.60(15.04，19.42) kg/m2。典型支气管哮喘患儿100例。其中男54例，女46例；年龄7(6，9)岁；BMI为16.90(15.30，19.80) kg/m2。3组儿童年龄、性别及BMI值比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。
胸闷变异性哮喘患儿入选标准：(1)以反复胸闷或长叹气为唯一或主要临床表现就诊，且病程≥8周；(2)年龄6～14岁，可配合完成肺功能及FeNO相关检测；(3)无发作性咳嗽、喘息病史，肺部未闻及哮鸣音，排除肺部感染，心肌酶谱及心电图检查正常；(4)接受肺功能及FeNO检测，且支气管激发试验阳性或支气管舒张试验阳性；(5)既往无慢性心肺疾病病史，无喘息病史；(6)初诊后因疑诊支气管哮喘而接受吸入性糖皮质激素＋短效β2受体激动剂或吸入性糖皮质激素＋长效β2受体激动剂治疗，经过门诊随访0.5年，对于胸闷或长叹气症状明显改善并最终确定诊断为支气管哮喘者。根据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[4]，对于临床表现不典型者需至少具备以下1项：(1)支气管激发试验或运动激发试验阳性；(2)证实存在可逆性气流受限：①支气管舒张试验阳性或②抗哮喘治疗有效：使用支气管舒张剂和口服(或吸入)糖皮质激素治疗1～2周后，FEV1增加≥12%；(3)最大呼气流量(peak expiratory flow，PEF)每日变异率(连续监测1～2周)≥20%。本研究中患儿均具备以上3条之一，并初步除外引起胸闷的其他疾病，且经随访后对治疗有效者回顾性诊断为支气管哮喘，纳入研究；对于疗效不佳者予排除。
对照组患儿入选标准：(1)年龄6～14岁；(2)确诊为咳嗽变异性哮喘或支气管哮喘，诊断标准符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[4]；(3)初诊时，即抗支气管哮喘药物治疗前均接受FeNO及肺功能检测，且均具备支气管激发试验阳性或支气管舒张试验阳性。
在肺功能及气道反应性检查前进行，参照美国胸科协会2005年推荐的儿童FeNO的测量标准[5]，应用NIOX可移动式FeNO测定系统(瑞典Niox公司)，采用单次呼出气实时测定方法测量。
采用德国Jaeger公司MasterScreen Pediatric肺功能测定系统。应用肺量测定法获得最大气流－容积曲线，得到用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1占预计值百分比(the percentage va－lue of forced expiratory volume in 1 second predicted，FEV1 pred)、1秒率(the ratio of forced expiratory volume in 1 second to forced vital capacity，FEV1/FVC%)、峰流速(peak expiratory flow，PEF)、用力呼气25%、50%、75%肺活量时呼气流速(forced expiratory flow at 25% vital capacity，FEF25; forced expiratory flow at 50% vital capacity，FEF50; forced expiratory flow at 75% vital capacity，FEF75)和最大呼气中期流量(maximum midexpiratory flow，MMEF)，以25%～75%实测值占预计值百分比表示，选择3次连贯测量中的最高值。小气道功能下降严重程度判定参考《儿童肺功能检测及评估专家共识》[6]。
受试者接受基础肺功能检测后，对于FEV1>70%者，采用乙酰甲胆碱为激发剂进行激发试验，吸入乙酰甲胆碱剂量依次为0.015 mg、0.060 mg、0.240 mg、0.960 mg。FEV1较基础值下降>20%为激发试验阳性；若吸入最大浓度仍未达到上述标准，则为阴性，气道反应性正常。以PD20－FEV1为定量指标。试验结束后予患儿雾化吸入沙丁胺醇以缓解患儿症状，用药后10 min再次测定肺功能，指标恢复基础值后终止试验。
受试者接受基础肺功能测定后，对于FEV1≤70%者进行支气管舒张试验，予雾化吸入5 g/L硫酸沙丁胺醇溶液：6～<8岁0.50 mL；8～12岁0.75 mL；>12岁1.00 mL，用药后15 min再次测量肺功能，FEV1改善率≥12%为舒张试验阳性。
采用SPSS 21.0统计软件，计量资料用中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示，多组间资料比较采用Kruskal－Wallis H检验，组间两两比较采用Mann－Whitney U检验；计数资料采用例数表示，多组间比较采用行×列表资料的χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
胸闷变异性哮喘组FeNO低于典型支气管哮喘组，差异有统计学意义(P<0.05)，与咳嗽变异性哮喘组相比差异无统计学意义(P>0.05)；胸闷变异性哮喘组FVC值分别高于咳嗽变异性哮喘组及支气管哮喘组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。3组间FEV1%pred及FEV1/FVC%比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。
各组肺功能值及FeNO值比较
Comparison of lung function and FeNO level among different groups
各组肺功能值及FeNO值比较
Comparison of lung function and FeNO level among different groups
| 组别 | 例数 | FeNO [M(P25，P75)，ppb] | FVC [M(P25，P75)] | FEV1%pred [M(P25，P75)] | FEV1/FVC% [M(P25，P75)] | 激发试验例数 | PD20－FEV1 [M(P25，P75) mg] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 支气管哮喘组 | 100 | 28.0(16.0，52.0) | 92.3(81.7，101.1) | 94.9(83.3，104.2) | 101.3(94.0，106.7) | 86 | 0.180(0.097，0.463) |
| 咳嗽变异性哮喘组 | 100 | 18.5(8.0，34.0)a | 95.3(86.8，104.2) | 94.2(88.6，103.3) | 100.6(96.4，105.5) | 100 | 0.330(0.120，0.730)a |
| 胸闷变异性哮喘组 | 37 | 11.0(6.0，33.0)a | 100.3(92.9，109.9)ab | 103.3(88.0，109.9) | 99.0(93.2，106.2) | 36 | 0.480(0.145，0.663)a |
| H值 | 20.098 | 13.354 | 7.037 | 1.057 | 8.996 | ||
| P值 | 0.001 | 0.001 | 0.030 | 0.589 | 0.011 |
注：FeNO：呼出气一氧化氮；FVC：用力肺活量；FEV1：第1秒用力呼气容积；FEV1%pred：FEV1占预计值百分比；FEV1/FVC%：1秒率；PD20－FEV1：FEV1下降20%时吸入的乙酰甲胆碱累积剂量；与支气管哮喘组比较，aP<0.05；与咳嗽变异性哮喘组比较，bP<0.05 FeNO：fractional exhaled nitric oxide; FVC：forced vital capacity；FEV1：forced expiratory volume in 1 second; FEV1%pred：the percentage value of FEV1；FEV1/FVC%：the ratio of forced expiratory volume in 1 second to forced vital capacity；PD20－FEV1：accumulated provocative dose of methacholine which resulted in a 20% fall in FEV1；compared with typical asthma group，aP<0.05；compared with cough variant asthma group，bP<0.05
初诊时支气管激发试验阳性的病例：胸闷变异性哮喘组36例，咳嗽变异性哮喘组100例，支气管哮喘组86例，其余病例均因初诊时FEV1≤70%而接受支气管舒张试验。胸闷变异性哮喘组PD20－FEV1水平显著高于支气管哮喘组，差异有统计学意义(P<0.05)，与咳嗽变异性哮喘组相比差异无统计学意义(P>0.05)。咳嗽变异性哮喘组PD20－FEV1水平也显著高于支气管哮喘组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
3组间FEF50、FEF75及MMEF比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。小气道功能下降者比例：胸闷哮喘组为45.9%(17/37例)，咳嗽变异性哮喘组为42.0%(42/100例)，支气管哮喘组为48%(48/100例)，3组间比较差异无统计学意义(χ2＝1.620，P>0.05)。对其严重程度进行分层分析发现，支气管哮喘组小气道功能重度下降者占比高于胸闷变异性哮喘组及咳嗽变异性哮喘组，分别为37%(18/48例)、18%(3/17例)及14%(6/42例)，差异有统计学意义(χ2＝7.015，P<0.05)。
各组小气道功能比较[中位数(四分位间距)]
Comparison of small airway function among three groups[M(P25，P75)]
各组小气道功能比较[中位数(四分位间距)]
Comparison of small airway function among three groups[M(P25，P75)]
| 组别 | 例数 | FEF50 | FEF75 | MMEF |
|---|---|---|---|---|
| 支气管哮喘组 | 100 | 72.3(61.3，87.9) | 65.3(50.9，82.6) | 72.1(59.2，88.9) |
| 咳嗽变异性哮喘组 | 100 | 74.4(64.1，89.8) | 67.1(52.6，85.6) | 74.5(63.5，90.7) |
| 胸闷变异性哮喘组 | 37 | 77.9(63.1，94.1) | 69.1(54.9，86.5) | 74.6(59.6，97.7) |
| H值 | 1.249 | 1.015 | 1.304 | |
| P值 | 0.536 | 0.602 | 0.521 |
注：FEF50：用力呼出50%肺活量的呼气流量；FEF75：用力呼出75%肺活量的呼气流量；MMEF：最大呼气中段流量 FEF50：forced expiratory flow at 50% vital capacity; FEF75：forced expiratory flow at 75% vital capacity; MMEF：maximum midexpiratory flow
胸闷是一个非特异的临床症状，年长儿童常可自行描述胸部憋闷感、透不过气等，年幼儿童主要表现频繁长叹气或叹气样呼吸，因而长叹气是反映儿童胸闷的一个不容忽视的表现。典型支气管哮喘患者虽有胸闷表现，但除此之外常合并其他呼吸道症状，如发作性咳嗽、喘息、气短等。因而仅以胸闷为唯一临床表现的患者，易被认为患心血管系统疾病而非呼吸系统疾病，目前也有研究发现儿童期胸闷、胸痛症状为心源性的并不多见[7]，需要注意的是支气管哮喘[8]。故胸闷变异性哮喘在儿童中较为隐匿，易被漏诊。
支气管哮喘的本质改变为慢性气道炎症，胸闷变异性哮喘患者的气道炎症类型已有报道。Shen等[1]对6例胸闷变异性哮喘患者进行支气管活检发现了典型的哮喘病理改变，如嗜酸性粒细胞浸润、基底膜增厚及上皮细胞炎症等。而Taniguchi等[9]对11例反复发作性胸闷、胸痛经吸入支气管扩张剂可缓解，且无典型哮喘发作的患者进行研究发现，其支气管活检镜下表现为显著的淋巴细胞及巨噬细胞浸润，嗜酸性粒细胞水平未见升高。因而胸闷变异性哮喘患儿的气道炎症类型目前尚无定论。本课题组前期研究显示，胸闷变异性哮喘患儿FeNO水平高于健康对照组[3]，提示该类患儿存在嗜酸性气道炎症。本研究发现胸闷变异性哮喘患儿FeNO水平显著低于支气管哮喘组，与咳嗽变异性哮喘组相比差异无统计学意义，提示胸闷变异性哮喘患儿嗜酸性粒细胞性气道炎症水平可能低于支气管哮喘患儿，与咳嗽变异性哮喘患儿相近。
FeNO检测在支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘的诊断、鉴别诊断及预测治疗反应方面均具有潜在价值。Yi等[10]研究发现高水平的FeNO值(≥31.5 ppb)提示慢性咳嗽患者可能对激素治疗反应好；而FeNO水平低、痰嗜酸性粒细胞正常且缺乏特应性体质提示慢性咳嗽患者对激素反应不佳。但Song等[11]研究未发现强有力的证据支持在慢性咳嗽患者中应用FeNO检测预测吸入性糖皮质激素的反应性。而FeNO在胸闷变异性哮喘中是否具有预测价值目前未见报道，有待进一步研究。
气道高反应性是支气管哮喘的重要特征，可通过支气管激发试验反映支气管平滑肌收缩及气流受限情况。有研究指出，气道高反应性是儿童慢性咳嗽发展为支气管哮喘的高危险因素[12]，也是发展为成人支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的危险因素[13]，咳嗽变异性哮喘患者经吸入性糖皮质激素治疗后3个月其气道高反应即出现明显改善，且改善程度大于典型哮喘组[14]。本研究通过以乙酰甲胆碱为激发剂的支气管激发试验得到PD20－FEV1值来反映胸闷变异性哮喘患儿的气道高反应性，结果发现其PD20－FEV1水平显著高于典型支气管哮喘组，但与咳嗽变异性哮喘组相比差异无统计学意义。提示其气道高反应性低于支气管哮喘患儿，与咳嗽变异性哮喘患儿相近。有学者认为咳嗽变异性哮喘是典型支气管哮喘的前驱阶段[15]，Nishimura等[12]对92例慢性咳嗽患儿长达10年的随访发现其中45%最终发展为支气管哮喘。而本研究发现胸闷变异性哮喘组FeNO水平及气道高反应性均与咳嗽变异性哮喘组无显著差异，那么胸闷变异性哮喘是否为典型支气管哮喘的另一前驱表现，仍有待进一步的长期随访研究。此外，本研究发现咳嗽变异性哮喘组PD20－FEV1水平显著高于支气管哮喘组，提示其气道高反应低于支气管哮喘组。Obase等[16]得到了类似的结果，其将CVA患者与未经哮喘药物治疗的哮喘患者对比发现，CVA患者在气道阻塞程度、嗜酸性气道炎症及气道高反应性方面均低于中度支气管哮喘患者，与轻度间歇性支气管哮喘患者相近。
小气道功能下降在哮喘中具有重要意义，是咳嗽变异性哮喘患儿重要的病理特征，与支气管哮喘患者经脉冲震荡评价的气道高反应性密切相关[17]。Sposato等[18]研究发现，哮喘发作时FEF25－75基线下降，FEV1及FEV1/FVC正常，可预测气道高反应性。本课题组前期研究发现胸闷为主诉的不典型支气管哮喘患儿的主要肺功能改变即为小气道功能下降[3]，本研究结果提示3组患儿小气道功能指标FEF50、FEF75及MMEF差异均无统计学意义，且3组均存在相近程度的小气道功能损伤，但典型支气管哮喘患儿小气道功能重度下降者占比明显增高。
目前对于胸闷变异性哮喘的认识仍处于探索阶段，本研究结果提示胸闷变异性哮喘患儿FeNO水平及气道高反应性均低于典型支气管哮喘患儿，与咳嗽变异性哮喘患儿相近。由于本研究为回顾性研究，对症状诱发因素、发作频次、胸闷评分等描述不详，也未能加入精神心理因素评估，有待更多前瞻性研究来探索该病发病机制、临床表现特点及诊治策略。
