患儿，男，4岁，因"双下肢无力1.5个月"入院。该患儿1岁时曾确诊患有X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。近1.5个月来逐渐出现活动后易疲劳、不能蹦跳、不能跑步、走路慢、步态不稳、语速减慢，运动功能进行性损伤。颅脑磁共振成像提示脑白质区多发异常信号及脑萎缩。脑脊液中寡克隆区带阳性。在应用丙种球蛋白及激素治疗后，短期内患儿下肢运动功能及语速有轻微改善。经过1年的随访，患儿病情加重，不能独坐、吞咽困难、无语言交流，查体示假性球麻痹及四肢痉挛性瘫痪。提示XLA患者出现神经系统症状并不多见，临床中应积极行病理检查明确病因。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
患儿为学龄前男童，主因"双下肢无力1.5个月"入院。该患儿有X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)病史，逐渐出现神经系统症状，并伴影像学上明显的脑萎缩和脑白质损伤。病变的性质难以确定，结合脑脊液检查结果，并权衡考虑多种可能的致病因素后，经验性应用丙种球蛋白(IVIG)和免疫抑制治疗，患儿症状得到改善。1年后随访患儿病情加重。本研究通过对这一罕见疾病的总结，旨在提高临床医师对XLA伴神经系统病变的认识。
患儿，男，4岁8个月，主诉：双下肢无力1.5个月。1.5个月前出现不能蹦跳、活动后易疲劳，当时上下楼梯及行走、跑步能力均未见异常。1个月前，患儿因发热住院治疗(输注IVIG 20 g)，住院期间，逐渐出现不能跑步、语速慢，后逐渐出现走路慢、步态不稳；并出现疑似癫痫发作，表现为愣神、呼之不应，不伴肢体抖动及发绀，持续可达0.5 h。7 d前再次发热，反复出现4次愣神发作，予口服左乙拉西坦治疗(0.25 g，2次/d)。
1岁1个月时因"咳嗽、发热"就诊，发现体液免疫功能低下：免疫球蛋白(Ig)A 0.02 g/L，IgM 0.04 g/L，IgG 0 g/L；后行基因检测发现Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)基因突变c.1766A>G(p.E589G)(该突变已有文献[1]报道)，确诊为XLA；后每0.5年输注IVIG支持治疗。2岁2个月时曾因"发热伴睡眠增多"行颅脑磁共振成像(MRI)检查，未见明显异常(图1)。
注：A～D：横断位T2压水相；E～H：矢状位T2相 A－D：transverse section in T2 flair；E－H：sagittal section in T2 flair
8月龄会叫"奶奶"，可扶物站立；1岁4个月会走。家族中无遗传性疾病病史。
步态不稳、宽基底步态，下蹲起立困难；眼球活动灵活、无眼球震颤。双上肢肌力 Ⅴ 级，双下肢肌力 Ⅳ 级。四肢肌张力正常。双膝腱反射(＋＋＋＋)，双侧巴氏征(＋)。持物无手抖，无意向性震颤。
血常规：白细胞(WBC) 12.46×109/L，中性粒细胞比例0.718，血红蛋白126 g/L，血小板328×109/L。肝肾功能正常。
EB病毒、结核杆菌定量均阴性。
体液免疫功能：IgA<0.26 g/L，IgM<0.19 g/L，IgG 6.27 g/L。细胞免疫功能：CD3＋T淋巴细胞比例0.84，CD3＋CD4＋T淋巴细胞比例0.42，CD3＋CD8＋细胞比例0.37，CD3－CD19+细胞比例0.001 6，CD3－CD(16+56)+细胞比例0.11。
常规检查、生化检查正常；脑脊液寡克隆阳性，血寡克隆阴性。
颅脑MRI提示双额颞顶叶、双半卵圆中心、放射冠多发异常信号，脑萎缩(以小脑半球为著)(图2)，脊髓MRI未见异常。
注：MRI：磁共振成像；A、B：2017年2月26日颅脑MRI，A图为矢状位T2相，B图为冠状位T2压水相；C、D：2017年3月14日颅脑MRI，C图为矢状位T2相，D图为冠状位T2压水相 MRI：magnetic resonance imaging flair；A，B：brain MRI in February 26th，2017，figure A shows sagittal section in T2，figure B shows coronal section in T2 flair；C，D：brain MRI in March 14th，2017，figure C shows sagittal section in T2 flair，figure D shows coronal section in T2 flair
未见异常。
弥散性δ波发放，右额极偶见棘波发放。
入院后应用IVIG总量2 g/kg，分3 d应用；后应用甲泼尼龙，第1周剂量为6 mg/(kg·d)，第2周内逐渐减量至0.5 mg/(kg·d)。目前行走能力及蹲下起立动作较入院时灵活，仍不愿跑步；语速较前变快。神经系统查体同入院。
继续口服左乙拉西坦0.25 g，2次/d，未再有愣神发作。
(1)免疫性脑炎？(2)XLA。
该患儿有先天性免疫缺陷病病史，近期出现双下肢无力伴步态异常，隐匿起病，并伴明显影像学改变。诊断：(1)XLA：患儿体液免疫检测提示血清IgG、IgA、IgM明显下降，细胞免疫中B淋巴细胞比例减低，T淋巴细胞比例正常；基因检测到BTK基因的错义突变，且该突变既往已有文献[1]报道，XLA诊断明确。(2)免疫性脑炎？结合查体及影像学定位病变范围广，累及大脑皮层、白质、小脑：①步态不稳、宽基底步态，MRI示小脑萎缩，提示小脑病变；②双下肢肌力 Ⅳ 级，腱反射亢进，病理征阳性，结合颅脑MRI，提示脑室周围及半卵圆中心白质病变；③可疑癫痫发作及影像学示大脑皮质的轻度萎缩，提示皮质病变。定性诊断考虑有以下几种可能：①免疫性？起病隐匿，既往有发热感染病史，脑白质出现脱髓鞘样改变及脑萎缩，血寡克隆阴性，脑脊液寡克隆阳性，免疫性病变可能性大；②感染性？患儿有免疫缺陷疾病，易并各种病原体感染，但脑脊液细胞学及生化检查未见明显异常，可暂不考虑；③毒物因素？患儿曾经多次输注IVIG，是否是IVIG的不良反应？因此查询了相关文献，确实有报道先天性免疫缺陷病患者在频繁多次输注IVIG后出现脑萎缩[2]。但报道中患者IVIG输注频率为3～4周1次，远远高于本例患儿的输注频率；因此IVIG造成脑损伤的依据不足。最后，该患儿经大剂量IVIG和激素治疗后，患儿症状有减轻，支持免疫性脑炎的诊断。
该患儿神经系统定位诊断明确，定性诊断有一定难度。XLA患儿最突出的临床症状是反复严重细菌性感染，对一般病毒的抵抗能力尚好，但对某些肠道病毒，如埃可病毒、柯萨奇病毒及脊髓灰质炎病毒的抵抗能力差。患儿脑脊液常规检查及生化检查正常不支持细菌性感染，但不能排除病毒感染。中枢神经系统的慢性肠道病毒感染是XLA患者出现神经系统损伤和后遗症的重要原因。当XLA患儿出现进行性神经系统退行性改变时，应高度怀疑肠道病毒脑炎：临床上可出现脑膜刺激征、头痛、共济失调、惊厥、易激惹、运动障碍等；影像学上通常表现为类似于脑白质病或免疫介导的脱髓鞘样疾病[3,4]；脑脊液检查可见淋巴细胞增多，蛋白增高；脑脊液检查也可以完全正常，特别是在疾病的早期；脑脊液标本通过反转录聚合酶链反应(RT-PCR)可能检测到肠道病毒，但该方法并不敏感[5]；因此很多情况下依赖于活检取脑组织检测病毒，当然除肠道病毒，同时还需检测麻疹病毒、巨细胞病毒、JC病毒、疱疹病毒、人类免疫缺陷(HIV)病毒等。XLA患者不愿意行脑组织活检可导致延误病情。遗憾的是，该病即使确诊，目前也无特效药物。经确诊的患者，可应用大剂量IVIG或脑室内应用IVIG，并配合使用一些抗病毒药物，可能起到一定疗效。免疫抑制剂如激素则会加重病情。因此，对于本例患儿，还是需鼓励患儿积极行脑组织活检。
患儿颅内病变性质考虑：(1)XLA患者除易反复感染外，15%～20%的患者会发生过敏性和自身免疫性疾病，如自身免疫溶血性贫血、类风湿关节炎、蛋白质丢失性肠病、淀粉样病变等。根据既往文献报道[2]，原发性免疫缺陷病出现脑白质病变、脑萎缩的病例中，并非每例患者均能找到病毒感染的确切依据，自身免疫反应是出现中枢神经系统退行性病变的可能机制。该患儿脑脊液细胞学及生化均正常，脑脊液寡克隆阳性，提示免疫反应是导致神经系统病变的原因。BTK基因不仅存在于B淋巴细胞中，也存在于脑内小胶质细胞[6]，虽然BTK基因缺陷会导致小胶质细胞免疫应答反应减低，但脑内的星形胶质细胞仍可以处理抗原并传递给T淋巴细胞，产生细胞免疫；也可以产生多种细胞因子，参与炎性反应。(2)是否可能合并其他可能导致脑白质病变和脑萎缩的基因病？如神经节苷脂贮积病、神经元蜡样脂褐质沉积症、线粒体病也可出现脑萎缩、脑白质病变这样的影像学改变。但该患儿的临床症状与这些疾病不相符，且同一患者同时存在2种基因病的可能性基本不存在。因此这些基因病不考虑。
XLA是由于B淋巴细胞中的信号转导分子BTK基因缺陷引起。该激酶的主要作用是促使前B淋巴细胞向成熟B淋巴细胞转化，因此BTK基因缺陷导致CD19+B淋巴细胞缺如。根据该患儿低丙种球蛋白血症、CD19+B淋巴细胞比例低于0.02，BTK基因突变，XLA诊断明确。自从IVIG应用以来，XLA患者的生存质量和生存时间得到很大改善。但即使有足够IVIG支持治疗，仍有肠道病毒感染的病例，往往表现为慢性脑膜脑炎、慢性肝炎，或类似皮肌炎的症状。颅内肠道病毒感染往往难以治疗，现有方法有静脉大剂量IVIG、鞘内注射IVIG及各种抗病毒药物，但并不能提供可靠且持久的疗效。国际上也有采用造血干细胞移植改善XLA免疫功能的成功病例[7]。对于XLA患者，早期一经确诊，可通过以下几种方法预防感染：(1)长期应用IVIG；(2)注射灭活的疫苗可能刺激T淋巴细胞介导的免疫功能；(3)建议在患者家庭成员中注射传染性疾病的疫苗，可减少患者感染的概率。
该例患儿明确诊断为XLA并出现神经系统退行性病变，首先应考虑是否与病毒感染有关，自身免疫机制也可能参与其中。无论病因是这两者中的哪一种，IVIG治疗均有益处；如果经验性同时应用干扰素可能对病情有帮助；激素及其他免疫抑制治疗应当小心谨慎。该患儿应定期复诊并复查颅脑MRI，如果病情加重，应鼓励患儿积极行脑组织活检，以明确病变性质。
2017年3月14日复查颅脑MRI提示脑白质多发常信号及脑萎缩，与2月26日比较无明显变化(图2)。
(1)自身免疫性脑炎？(2)病毒性脑炎？(3)XLA。
1年后随诊，患儿神经功能退化明显：不能独坐、不能行走、无语言交流、不能听从指令、吞咽缓慢。查体：被动仰卧体位，眼球震颤，咽反射减弱，下颌反射增强，四肢肌力Ⅳ级，四肢肌张力增高，双膝腱反射(＋＋＋＋)，双侧霍夫曼征(＋)，双侧巴氏征(＋)。颅脑MRI提示脑萎缩进一步加重。
患儿主因运动功能减退入院，神经系统症状、体征与影像学检查结果相符合，定位诊断明确，定性诊断有难度。因患儿有XLA这一基础病，病毒感染及自身免疫反应均可能是引起颅脑病变的原因。脑脊液常规及病原学检查在判定颅内病变性质方面有一定指导作用，但并不能确定病变的性质。经验性的治疗并定期随诊，及时行脑组织活检对治疗可提供帮助。
原发性免疫缺陷患者并中枢神经系统疾病往往会导致严重的残疾，甚至致死。国外文献近年来报道了一些XLA患者出现进行性脑病。临床表现为认知行为改变、言语困难、步态异常、共济失调、不自主运动、痉挛状态、无法生活自理、直至数年后死亡[2]。MRI检查可发现脑萎缩及脑室旁白质异常信号。对于XLA患者出现进行性脑病，病因主要有以下2个方面：(1)病毒感染。此类患者脑脊液中往往很难检测出病毒，但通过PCR法可检测出脑组织中的肠道病毒。曾有作者应用氟西汀治疗XLA患者的慢性肠道病毒脑炎取得效果[3]。Bearden等[5]应用抗肠道病毒药Pocapavir治疗后患儿神经系统症状得到长期改善。(2)推测为自身免疫反应。20%的原发性免疫缺陷病患者可患自身免疫性疾病[8]。XLA患者虽然缺乏抗体，但仍然可以同时罹患如川崎病[9]、皮肌炎、关节炎等自身免疫性疾病。通过对进行性脑病患者的脑组织活检，发现大脑皮质和软脑膜存在CD8＋T淋巴细胞，说明是T淋巴细胞介导了神经系统的免疫反应[10,11]。XLA患者出现进行性神经系统疾患后往往不愿意行脑组织活检，延误了查找病因和治疗的时机。及早行脑组织活检对患者的治疗及此类疾病的发病机制的研究可提供帮助。
