分析百日咳患儿的临床特征，为诊治百日咳提供参考。
回顾西安地区2015年1月至2016年12月百日咳患儿病历资料，收集人口学资料、症状、体征、辅助检查及治疗转归等信息，应用描述性方法进行流行病学特征分析。
857例百日咳患儿来自城区183例(21.3%)，农村674例(78.7%)；男女比例为1.211.00；全年各月均有病例，7－9月和2－4月较多，分别占41.5%(355/857例)和25.4%(218/857例)；<6月龄患儿473例(55.2%)；已接种百白破疫苗者479例(55.9%)；有明确的家庭内咳嗽接触史者492例(57.4%)。患儿均以咳嗽为主要表现，从发病至确诊百日咳中位时间为20 d；有痉挛性咳嗽者836例(97.5%)、面色涨红806例(94.0%)、口周发绀308例(35.9%)、气喘269例(31.4%)、鸡鸣样回声248例(28.9%)、呼吸暂停46例(5.4%)；肺部查体有湿啰音761例(88.8%)；发热159例(18.5%)。白细胞计数升高505例(58.9%)，外周血淋巴细胞比例升高702例(81.9%)，降钙素原(PCT)升高36例(4.2%)，高敏C反应蛋白(hsCRP)升高17例(2.0%)；胸部影像学示肺炎673例(78.5%)；血气分析提示低氧血症50例(5.8%)，呼吸衰竭9例(1.1%)。857例患儿中，59例为重症百日咳(6.9%)。经治疗，1周内痉挛性咳嗽症状消失者515例(60.1%)，明显缓解者198例(23.1%)，无死亡病例。
西安地区百日咳全年散发，7－9月和2－4月多见，农村儿童多见，<6月龄未完成基础免疫者发病多见，家庭成员是儿童百日咳的重要传染源，其临床表现主要以痉挛性咳嗽为主，一般预后良好。
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百日咳是由百日咳鲍特杆菌(Bp)引起的急性呼吸道传染病，是儿童下呼吸道尤其是重症肺炎的主要病原菌之一[1]。临床以阵发痉挛性咳嗽、咳嗽伴鸡鸣样回声、咳嗽后呕吐为典型表现，病程数周甚至3个月左右。部分患儿临床表现不典型，易合并肺炎、脑病、继发肺动脉高压，甚至出现心肺衰竭而严重威胁生命健康[2,3]。虽然百日咳疫苗接种使发病率大幅减少，但近年来全球发病又有逐步上升的趋势，此现象被称为"百日咳再现"。中国疾病预防和控制中心发布的2015年、2016年全国百日咳病例数分别为6 819例和5 683例，均较2014年的3 408例明显增加，提示国内也有百日咳再现迹象。因此，本研究对西安市2015年1月至2016年12月确诊的857例百日咳患儿的临床资料进行分析，以期为临床诊治提供参考。
选择2015年1月至2016年12月西安市儿童医院和西安市疾病预防控制中心实验室确诊的百日咳患儿，回顾其病历。使用的2015年和2016年全国百日咳病例数来源于中国疾病预防和控制中心统计年报资料。
百日咳诊断标准：参照我国现行百日咳诊断标准(WS274－2007)[4]：阵发性、痉挛性咳嗽，持续2周以上；婴儿反复发作的呼吸暂停、窒息、发绀和心动过缓症状，或有间歇的阵发性咳嗽，结合实验室确诊：Bp鼻咽拭子PCR检测、血清中百日咳毒素特异性IgG抗体(PT－IgG)中任一阳性即确诊。具有上述临床表现的患儿(28 d<入院时年龄<14周岁)，入院后采集双份鼻咽拭子标本做Bp核酸检测和/或血清百日咳毒素抗体检测。核酸检测试剂盒(荧光PCR)由德国Qiagen公司提供；PT－IgG检测试剂盒(酶联免疫吸附试验)选自德国欧蒙医学实验诊断股份公司，结果判定：PT－IgG≥100 000 IU/L为阳性，40 000 IU/L≤PT－IgG<100 000 IU/L为可疑，PT－IgG<40 000 IU/L为阴性。
回顾患儿住院病历，收集确诊百日咳患儿的临床资料，如年龄、性别、个人史、病史、临床症状、体征、疫苗接种史以及辅助检查和治疗等信息；回顾性分析患儿的一般状况、流行病学资料、临床表现、实验室检查、治疗及预后的情况。重症百日咳以出现反复的呼吸暂停、低氧血症、百日咳脑病、心血管功能障碍之一者为依据[2]。
应用Excel 2007建立数据库，描述性流行病学方法分析百日咳病例资料。研究数据利用Excel及Prism 5.0统计软件进行处理分析，符合正态分布的计量资料以
±s表示，不符合正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，计数资料以例(%)表示，P<0.05为差异有统计学意义。
857例百日咳患儿中，618例PCR阳性，239例依据血清PT－IgG水平确诊。2种检测方法结果见表1。
百日咳857例患儿PCR和PT－IgG检测结果
The results of PCR and PT－IgG detection in 857 children with pertussis
百日咳857例患儿PCR和PT－IgG检测结果
The results of PCR and PT－IgG detection in 857 children with pertussis
| 检查方法 | PCR(例) | 合计(例) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 阳性 | 阴性 | 未测 | |||
| PT－IgG(×103 IU/L) | ≥100 | 122 | 72 | 167 | 361 |
| ≥40～<100 | 84 | 0 | 0 | 84 | |
| <40 | 250 | 0 | 0 | 250 | |
| 未测 | 162 | 0 | 0 | 162 | |
| 合计 | 618 | 72 | 167 | 857 | |
注：PCR：聚合酶链反应；PT－IgG：百日咳毒素特异性IgG抗体 PCR：polymerase chain reaction；PT－IgG：specific antibody IgG for pertussis toxin
全国2015年和2016年全年各月均有百日咳病例报告，7－9月为发病高峰。2015年1月至2016年12月西安地区确诊百日咳857例，每月均有报告，也是7－9月为高峰，报告355例(41.5%)；在2－4月还有一个小高峰，报告218例(25.4%)。2次高峰报告病例占全年的66.9%，见图1。
857例百日咳患儿均来自西安市及其周边地区。来自城区183例(21.4%)，来自周边农村674例(78.6%)。
857例百日咳患儿中(不包括新生儿)，男469例，女388例，男女性别比为1.21.0。入院时年龄最小31 d，最大11岁1个月，中位年龄5.2(3.3，11.4)月龄。其中≤3月龄169例(19.7%)，>3～6月龄304例(35.5%)，>6月龄～1.5岁245例(28.6%)、>1.5～3岁59例(6.9%)，>3～14岁80例(9.3%)。
结果见表2。
西安地区857例百日咳患儿临床特征[例(%)]
Clinical features of 857 cases with pertussis in Xi′an[cases(%)]
西安地区857例百日咳患儿临床特征[例(%)]
Clinical features of 857 cases with pertussis in Xi′an[cases(%)]
| 临床特征 | 总计(857例) | 重症百日咳(59例) | 普通型百日咳(798例) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 个人史 | |||||
| 百白破疫苗接种 | |||||
| 未接种 | 361(42.1) | 50(84.7) | 311(38.9) | ||
| 未完成基础免疫 | 121(14.1) | 4(6.8) | 117(14.7) | ||
| 完成基础免疫 | 358(41.8) | 5(8.5) | 353(44.2) | ||
| 不详 | 17(2.0) | 0(0.0) | 17(2.1) | ||
| 有家人咳嗽接触史 | 492(57.4) | 45(76.3) | 447(56.0) | ||
| 症状和体征 | |||||
| 咳嗽 | |||||
| 有痉挛性表现 | 836(97.5) | 52(88.1) | 784(98.2) | ||
| 伴面色涨红 | 806(94.0) | 57(96.6) | 749(93.8) | ||
| 伴面色口周发绀 | 308(35.9) | 54(91.5) | 254(31.8) | ||
| 伴气喘 | 269(31.4) | 12(20.3) | 257(32.2) | ||
| 伴鸡鸣样回声 | 248(28.9) | 16(27.1) | 232(29.1) | ||
| 伴憋气呼吸暂停 | 46(5.4) | 46(77.9) | 0(0.0) | ||
| 发热 | |||||
| 无发热 | 698(81.5) | 46(77.9) | 652(81.7) | ||
| 低热(37.5～38 ℃) | 46(5.4) | 3(5.1) | 43(5.4) | ||
| 中热(38.1～39 ℃) | 87(10.1) | 7(11.9) | 80(10.0) | ||
| 高热(>39.0 ℃) | 26(3.0) | 3(5.1) | 23(2.9) | ||
| 肺部湿啰音 | 761(88.8) | 58(98.3) | 703(88.1) | ||
| 百日咳脑病 | 2(0.2) | 2(3.4) | 0(0.0) | ||
| 辅助检查 | |||||
| 并肺炎支/衣原体感染 | 125(14.6) | 4(6.8) | 121(15.1) | ||
| 并呼吸道病毒感染 | 109(12.7) | 11(18.6) | 98(12.3) | ||
| 并EB病毒感染 | 32(3.7) | 2(3.4) | 30(3.7) | ||
| 血常规 | |||||
| WBC正常 | 352(41.1) | 4(6.8) | 348(43.6) | ||
| WBC计数升高a | 505(58.9) | 55(93.2) | 450(56.4) | ||
| WBC(15～30)×109/L | 348(40.6) | 32(54.2) | 316(39.6) | ||
| WBC>30×109/L | 46(5.4) | 20(33.9) | 26(3.3) | ||
| 淋巴细胞比例升高 | 702(81.9) | 43(72.9) | 659(82.6) | ||
| CRP升高b | 21(2.5) | 4(6.8) | 17(2.1) | ||
| hsCRP升高c | 17(2.0) | 6(10.2) | 11(1.4) | ||
| 降钙素原升高d | 36(4.2) | 3(5.1) | 33(4.1) | ||
| 低氧血症e | 50(5.8) | 50(84.7) | 0(0.0) | ||
| 呼吸衰竭 | 9(1.1) | 9(15.2) | 0(0.0) | ||
| 转氨酶升高f | 121(14.1) | 16(27.1) | 105(13.2) | ||
| 心肌酶升高g | 253(29.5) | 17(28.8) | 236(29.6) | ||
| 胸部影像学示肺炎 | 673(78.5) | 58(98.3) | 615(77.1) | ||
| 肺气肿 | 28(3.3) | 3(5.1) | 25(3.1) | ||
| 肺不张 | 12(1.4) | 1(1.7) | 11(1.4) | ||
| 肺实变 | 5(0.6) | 1(1.7) | 4(0.5) | ||
| 心脏B超：先天性心脏病 | 40(4.7) | 10(16.9) | 30(3.8) | ||
| 治疗 | |||||
| 大环内酯类抗生素 | 857(100.0) | 59(100.0) | 798(100.0) | ||
| 静脉丙种球蛋白 | 95(11.1) | 33(55.9) | 62(7.8) | ||
| 1周内痉挛性咳嗽消失 | 515(60.1) | 7(11.8) | 508(63.7) | ||
| 1周内痉挛性咳嗽明显减轻 | 198(23.1) | 10(16.9) | 188(23.6) | ||
注：WBC：白细胞；CRP：C反应蛋白；hsCRP：高敏C反应蛋白；a：血WBC>12×1012/L；b: CRP>5 mg/L；c: hsCRP>0.5 mg/L；d：降钙素原>0.1 μg/L；e：血气动脉氧分压<80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；f：丙氨酸转氨酶> 40 U/L或天冬氨酸氨基转移酶> 40 U/L；g：肌酸激酶>229 U/L或肌酸激酶同工酶> 28 U/L WBC：white blood cell；CRP：C－reactive protein；hsCRP：high sensitivity C－reactive protein；a：WBC>12×1012/L; b: CRP> 5 mg/L；c：hsCRP>0.5 mg/L；d: procalcitonin>0.1 μg/L；e: blood partial pressure of oxygen<80 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa); f：alanine aminotransferase>40 U/L or aspartate aminotransferase>40 U/L; g：creatine kinase>229 U/L or creatine kinase isoenzyme>28 U/L
完全未接种疫苗者占42.1%(361/857例)，未完成3针基础免疫者占14.1%(121/857例)，完成3针基础免疫者占41.8%(358/857例)，其中完成加强免疫者占9.6%(82/857例)，而完成免疫接种程序仅2例，占0.2%(2/857例)。另有2.0%(17/857例)接种史不详。
发病前有明确家庭内成员咳嗽接触史者占57.4%(492/857例)。
患儿均以阵发性咳嗽为主要症状，入院时咳嗽病史2～61 d，中位数为15 d[(12，21) d]；从发病到实验室确诊为百日咳时间中位数为20 d[(15，24) d]，从住院到实验室确诊中位数为2 d[(0，4) d]。病程中有痉挛性咳嗽者占97.5%(836/857例)，伴鸡鸣样回声者占28.9%(248/857例)。
24.5%(210/857例)的患儿同时并其他病原体感染，其中14.6%(125/857例)为肺炎支/衣原体感染，有呼吸道流感、合胞病毒感染分别占12.5%(107/857例)、8.6%(74/857例)；6.5%(56/857例)后并感染上述多种病原。血常规白细胞(WBC)计数增高者占58.9%[WBC(12.1～66.1)×109/L]，分类淋巴细胞增高占0.819。炎性指标C反应蛋白(CRP)、高敏C反应蛋白(hsCRP)及降钙素原(PCT)仅少数增高。体液免疫异常21例(2.5%)，其中IgA降低13例，IgG降低5例，IgE升高3例。胸部影像学检查多伴肺炎改变。
患儿均予注射用红霉素抗感染治疗[30～50 mg/(kg·d)，7～14 d为1个疗程]，病情缓解后改为口服红霉素或阿奇霉素；所有患儿静脉红霉素使用时间为(9.46±3.52) d。45例(5.3%)红霉素疗程14 d后咳嗽症状无明显缓解的患儿则停用红霉素，继续口服阿奇霉素[10 mg/(kg·次)，1次/d，吃3 d停4 d为1个疗程]，平均口服1.35个疗程，病情亦逐渐好转。本组11.1%因反复感染、疗效欠佳、体质弱，予静脉丙种球蛋白支持治疗。经综合治疗1周后，痉挛性咳嗽消失占60.1%(515/857例)，痉挛性咳嗽明显减轻占23.1%(198/857例)，无死亡病例，住院(8.8±3.1) d。
重症百日咳59例，占全部病例的6.9%，男23例，女36例，男女比例为1.01.6；中位年龄2.9(1.97，4.8)个月，其中<6月龄50例，占重症百日咳的84.7%(50/59例)；未接种百日咳疫苗者占84.7%(50/59例)。与普通型百日咳比较，痉挛性咳嗽仍为主要表现，鸡鸣样回声者同样少见，但出现憋气呼吸暂停的比例明显增高，部分患儿出现呼吸衰竭(Ⅰ型2例，Ⅱ型7例)和百日咳脑病(2例)，血常规WBC增高更明显，而住院时间[(12.1±3.9) d]也明显延长，但经综合治疗，预后均良好，无后遗症及死亡病例出现。
完成基础免疫358例(41.8%)，年龄中位数17.0(9.7，39.0)个月，男女比例为1.01.5，来自农村266例(74.3%)，来自城市92例(25.7%)，其中仅5例(8.5%)为重症百日咳。部分患儿具有特殊的个体情况：55例(15.4%)患儿平时体质较弱(近半年来患病次数≥3次)；36例(10.1%)既往有气喘病史，40例(11.2%)为过敏体质；20例(5.6%)有先天性心脏病；79例(22.1%)本次患病同时并肺炎支原体感染；44例(12.3%)并呼吸道病毒感染，16例(4.5%)并EB病毒感染。住院时间(8.0±2.6) d。
百日咳是一种具有较强传染性的呼吸道传染病，从1974年全球实施扩大免疫规划接种百白破三联疫苗(DTP)以来，百日咳得到了有效控制，其发病率和病死率也有了大幅度下降，但近年来百日咳在全球又出现复燃的趋势。
本研究结果显示，百日咳发病呈全年散发、每月均有的特点，但有2个明显的发病高峰时间段，均处于季节交替之际，尤其以夏秋季7－9月最明显。地区分布上农村多于城市。本研究42.1%的患儿(包括84.7%的重症患儿)均未接种DTP疫苗，说明未接种的儿童具有较高的暴露感染率，且感染后病情易加重。但需警惕的是，本研究41.8%的患儿完成了DTP基础免疫但仍然感染百日咳，说明疫苗的保护效应存在一定的局限性。有研究发现其中一个重要原因是Bp流行变异株的出现，由于不同菌株百日咳毒素、黏附素和凝集原存在多态性[5,6,7,8]，使得疫苗产生的保护性抗体无法抵御变异株的感染；此外，个体状况可能也是引起此类儿童再感染的重要原因，如体质差、有过敏和气喘史、先天性心脏病、并其他病原感染等均可能增加百日咳感染的风险；农村患儿较多，不除外农村地区因基础免疫合格接种率低所导致的无效免疫可能[9]。本研究57.4%的患儿发病前有家庭人员咳嗽接触史，与有关调查相似，在欧美成人和青少年百日咳占发病数的50%，已成为婴幼儿发病的重要传染源，尤其来源于家庭成员的比例达76%～83%，而我国天津曾报道的百日咳家庭聚集性发病率也高达100%[10,11,12,13]，说明家庭成员是儿童百日咳的重要传染源。
百日咳临床表现易受患儿发病年龄、疫苗接种情况、病程持续时间、接受治疗等情况的影响而有所不同[14]。本研究中97.5%的患儿表现为痉挛性咳嗽，鸡鸣样回声较少见(28.9%)。与国内有关调查相似，高达79.1%～96.4%的患儿存在阵发性痉挛性咳嗽，尤其<3月龄的患儿中92.5%可出现阵发性痉挛性咳嗽，而具有鸡鸣样回声者仅占7.4%～24.7%[15,16]。提示儿童尤其是小婴儿出现典型百日咳症状已较少见，早期诊断较为困难。有研究报道，因咳嗽而初次就诊的百日咳误诊率可高达95.1%，尤其成人/青少年百日咳的临床表现不典型，误诊率可高达100%[17,18]。而误诊误治可能会导致患儿反复感染、病情迁延加重，给后续治疗带来一定困难，也会因未能及时确诊隔离而引起更广泛的传播。因此，对于婴幼儿百日咳要有足够的警惕和认识。根据全球百日咳行动和《中国儿童百日咳诊断及治疗建议》[19,20]，对于具有无热/一过性低热、咳嗽和非脓性鼻炎者就应该积极开展实验室检测，以便及时进行防治处理。
本研究中，百日咳患儿炎性指标如CRP、hsCRP、PCT等很少增高，54%出现WBC增高，81.9%的患儿外周血以淋巴细胞升高为主，这与百日咳毒素促进淋巴细胞增殖有关，一般在发病第1周末开始升高，痉挛性咳嗽期升高最明显，因此，动态监测血常规的变化，也可为早期诊断提供有价值的依据。更重要的是，WBC显著增高在重症患儿中更多见，往往与不良预后有关[21]。此外，早期确诊百日咳还需要病原学检测。西安市儿童医院目前主要采取患者鼻咽拭子核酸PCR检测和血清百日咳PT－IgG检测来进行病原诊断，而从住院到实验室确诊平均需时2 d，说明PCR和PT－IgG更能够为患儿提供及时诊断。有研究认为，对疑似病例在发病2周左右采用PCR方法检测，特异性可高达90.2%；当病程超过3周时可检测血清PT－IgG水平，能显著提高百日咳的诊断率[22,23]。《中国儿童百日咳诊断及治疗建议》也指出，核酸PCR检测是诊断百日咳最敏感的方法，培养法虽有特异性，但受限因素较多，在不能做PCR检测时采用或为其补充，PT－IgG可作为早期诊断的参考，但要注意患儿年龄和免疫状态[20]。
对百日咳的治疗现多主张早期应用抗生素，尤其在卡他期应用能够有效缩短病程，减轻症状，进入痉挛性咳嗽期用只能缩短传染期及减轻传染性。大环内酯类抗生素是治疗百日咳的首选药物，但已有美国、法国、伊朗及我国报道了Bp耐大环内酯类抗生素的现象，Wang等[24]在西安市儿童医院2012年至2013年百日咳患儿中分离出14例耐红霉素菌株，发现23SrRNA基因的A2047G位点突变是其耐药的主要机制，并认为西安地区红霉素耐药Bp已较普遍。但本研究中患儿在予红霉素治疗后，大部分在1周内能达到痉咳症状明显缓解或消失，说明红霉素治疗百日咳仍能取得较好的临床治疗效果。不过也有45例患儿在红霉素足疗程后无明显效果，推测可能与红霉素耐药有关。除红霉素外，阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、复方磺胺甲
唑、喹诺酮类等也可用于百日咳的治疗。但治疗时需要关注相关的不良反应和禁忌证，如红霉素在新生儿使用有引起肥厚性幽门狭窄的风险，而阿奇霉素静脉制剂在16岁以下患者使用的安全性尚不清楚，口服制剂也只在6月龄～16岁年龄组通过了临床试验测试，但仍有引起致命性心律失常的风险。此外，百日咳治疗中还需关注患儿年龄，本组患儿中84.7%的重症患儿<6月龄，这是由于<6月龄的婴儿易出现呼吸衰竭、脑病、肺动脉高压，甚至心血管功能障碍等情况，仍然是重症百日咳及百日咳死亡的最主要人群[25,26,27]，临床诊治中应重点加强对<6月龄患儿的病情监测，尽早诊断和治疗，防止病情加重。
