据统计，全球约2.4亿慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌^[1,2]。我国HBV感染者目前约有9 300万人，慢性乙型肝炎(CHB)患者约2 000万例^[3]。成人期的慢性HBV感染大多起源于儿童期^[4,5]，我国15岁以下儿童HBV感染目前约160万^[6]，大部分为免疫耐受期患儿。对这些患儿是否需要治疗尚存争议，现对儿童免疫耐受期乙型肝炎(乙肝)的诊断及治疗作一综述。

HBV感染后，在婴儿期约90%、5岁以前25%～50%、青少年或成人5%～10%会进展至慢性乙肝。垂直感染的儿童中3岁以下自发乙肝e抗原(HBeAg)血清转化率每年<2%，3岁以上每年4%～5%。水平感染的儿童(在围生期后)有更高的自发HBeAg血清转化率，感染持续20年以上70%～80%发生了HBeAg血清学转换^[5]。根据免疫发病机制，2016年版的美国肝病研究学会(AASLD)^[7]、2015年版亚太肝脏研究学会(APASL)^[8]和我国慢性乙肝防治指南^[3]，将慢性HBV感染自然史分为免疫耐受期、免疫清除期或应答期(HBeAg阳性CHB)、免疫控制期[低复制期、非活动性乙肝表面抗原(HBsAg)携带状态]、免疫逃逸期(HBeAg阴性CHB)及HBV感染已恢复或既往HBV感染。但近年研究显示，慢性HBV感染过程中的免疫学变化与上述分期并不完全吻合，如在免疫耐受期患者体内存在针对HBV的特异性T淋巴细胞应答，只是不能有效清除病毒。因此2017年欧洲肝脏研究协会为了避免既往分期命名与免疫学变化不能真正对应的问题，根据病毒感染性指标(HBsAg、HBeAg、抗－HBe状态和HBV DNA水平)以及肝脏炎症指标(转氨酶水平和/或肝脏炎症坏死及纤维化)，将HBV感染自然史分为5个阶段：HBeAg阳性慢性感染(免疫耐受期)、HBeAg阳性慢性肝炎(免疫清除期)、HBeAg阴性慢性感染(非活动携带期)、HBeAg阴性慢性肝炎(再活动期)及HBsAg阴性患者(隐匿性HBV感染)^[9]。一般来说，围生期感染HBV的大多数儿童和青少年处在免疫耐受期^[10]，肝损伤轻或无损伤，且进展慢^[11,12]；有报道在出生时感染HBV的儿童和青少年通过肝穿刺1.7%～4.5%确诊为肝硬化^[13,14]。

免疫耐受期的定义或诊断标准一直存在争议，2016年AASLD对免疫耐受期诊断标准为血清丙氨酸转氨酶(ALT)正常(男性<30 U/L，女性<19 U/L，而不是当地实验室参考范围)，HBeAg阳性，HBV－DNA高载量(>1×10⁹ IU/L)，肝组织学炎症轻微或正常，在此期一般不予抗病毒治疗^[7]。2015年版中国指南在乙肝病毒载量上要求HBV－DNA>2×10⁸ IU/L^[3]。2015年APASL要求HBV－DNA>1×10⁷ IU/L，但增加年龄在30岁以下^[8]。免疫耐受期的诊断标准有4个关键点，缺一不可。而4个关键点之一是血清ALT水平的定义，Chang^[4]认为儿童在此期ALT正常或轻度升高，但要求肝脏组织学炎症轻微或正常。2009年^[15]，2010年^[5]美国、2017年^[9]欧洲儿童乙肝专家建议中均要求ALT正常。2018年AASLD对免疫耐受期标准仍要求ALT正常，并建议采用男童ALT 35 U/L，女童25 U/L作为正常值上限^[16]。但D′Antiga等^[17]在免疫耐受期儿童治疗中定义为ALT正常或轻度升高；同样Poddar等^[18]在其研究中免疫耐受期定义为ALT<2正常值高限(ULN)。研究中免疫耐受期的诊断标准不一样，可能有些免疫耐受期患者并不是真正的"免疫耐受"，导致研究结果不一致和不被确认。

既往免疫耐受期的定义中并没有任何一个有关免疫的相关指标，而是将ALT升高作为判断HBV特异性免疫应答的关键因素之一，这是导致免疫耐受期定义争议的主要原因。既往认为儿童和年轻的成人在免疫耐受期缺乏HBV特异的适应性免疫应答，因此不推荐治疗，实际上此期并不是真正的免疫耐受。Kennedy等^[19]通过分析儿童和年轻的成人(12～30岁)在免疫耐受期总的T淋巴细胞因子谱，T淋巴细胞耗竭标志物的表达和HBV特异性T淋巴细胞来研究真实的免疫状态，发现免疫耐受期的儿童和年轻人的HBV特异性T淋巴细胞具有产生和增殖抗病毒作用的细胞因子，阐明了不能仅依据乙肝血清标志物和生化学反应来确定乙肝的免疫状态。张鸿飞等^[20]研究结果表明，21.3%的ALT正常患儿的病理有明确的活动性病变，提示已进入了免疫活动期，需要进行抗病毒治疗。ALT正常的动物模型中发现在肝脏中有活动性HBV相关的特异性T淋巴细胞免疫应答^[21]。在患者中发现ALT正常的肝脏中检测到特异性T淋巴细胞的增殖^[22]。不同的机制研究均支持早期介入治疗^[23]。

免疫耐受期一般持续10～30年，90%以上的免疫耐受期患者最终会进展至免疫清除期引起肝组织损伤^[24]，且已明确HBV－DNA高载量是慢性乙型肝炎患者终末期肝病的风险因素^[25]。Kim等^[26]通过比较未治疗的免疫耐受期(ALT<1×ULN)413例患者和治疗的免疫活动期(ALT>2×ULN)1 497例患者的累计肝癌发生率和累计死亡/移植发生率，发现未治疗的免疫耐受期患者肝癌、死亡/移植风险显著高于治疗的免疫活动期患者。从以上研究结果来看免疫耐受期似乎应该抗病毒治疗，Chan等^[27]用富马酸替诺福韦酯(TDF)治疗ALT水平正常、HBV－DNA高载量的HBeAg阳性HBV感染者的多中心临床研究以评价免疫耐受期的慢性乙型肝炎患者进行单药及联合治疗的疗效。研究分为2组：TDF＋安慰剂组及TDF＋恩曲他滨组，治疗192周2组HBV－DNA的阴转率均不高，分别为55%和76%。TDF＋安慰剂组3例患者(共64例)出现了HBeAg的血清学转换，没有患者出现HBsAg消失。随后的随访研究表明停用核苷类似物(NA)后4周100%(共20例)出现病毒学复发(HBV－DNA>2×10⁶ IU/L)，50%出现临床复发，而未治疗组9例中7例维持免疫耐受状态，2例出现了HBeAg的血清学转换^[28]。上述研究说明在成人免疫耐受期用NA治疗疗效不佳。但在儿童中的研究结果是相反的。D′Antiga^[17]报道了2～16岁的23例(均为母婴传播)免疫耐受期慢性乙肝儿童(ALT正常或轻度异常)先予拉米夫定口服8周后予拉米夫定联合干扰素治疗10个月，治疗结束时78%的儿童检测不到HBV－DNA，22%HBeAg血清学转换，17%HBsAg血清学转换，没有发生HBV YMDD变异，平均随访40个月，病毒状态没有发生改变。Poddar等^[18]在其研究中对免疫耐受期(HBsAg持续阳性6个月以上，HBeAg阳性，HBV－DNA>10⁷ copies/L，ALT<2×ULN，正常或微小的肝脏组织学病变)的28例儿童先予口服8周的拉米夫定后予拉米夫定联合干扰素(IFN)治疗44周，33例儿童未治疗作对照组。治疗结束后随访6个月，35.7%发生HBeAg血清学转换，17.9%HBsAg清除，继续随访(21.1±11.9)个月，39.3%发生率e抗原血清学转换，21.4%HBsAg清除。而对照组有2例(6.3%)发生了自发的HBeAg血清学转换。Zhang等^[29]报道97例免疫耐受期慢性乙肝儿童(肝活检证实)经过IFN＋NAs治疗72～144周，最终HBsAg血清学转换达到了37.1%。Zhu等^[30]通过对慢性乙肝免疫耐受期(ALT<60 IU/mL)46例儿童予IFN序贯联合拉米夫定治疗，23例未治疗组作为对照，治疗96周结束时73.9%检测不到HBV－DNA，32.6%取得了HBeAg血清学转换，21.7%HBsAg清除。对照组HBV－DNA检测不到和HBeAg血清学转换均为4.4%，无HBsAg清除。

有研究表明，核苷类药物治疗充分抑制病毒后可恢复HBV慢性感染患者特异性抗HBV T淋巴细胞应答能力^[31]。Carey等^[32]对23例免疫耐受期的患儿给予拉米夫定单药治疗12周，然后联合IFN继续治疗到52周，在治疗的不同时间点检测病毒及其血清学变化，同时检测HBV特异性细胞免疫反应，结果显示HBV核心抗原特异性T淋巴细胞反应和CD8阳性反应在5例HBsAg血清转换者中明显增强，提示首先通过NA抑制病毒然后联合IFN免疫调节治疗来打破儿童的免疫耐受后取得较好的疗效。以上4个小样本儿童免疫耐受期治疗的临床研究均取得了较好的疗效，除考虑与年龄相关外，提示IFN联合NA抗病毒治疗能打破儿童的免疫耐受。2013年美国启动了针对HBeAg阳性免疫耐受期成人患者派罗欣联合恩替卡韦抗病毒全球多中心临床试验(NCT01369199)^[33]；针对免疫耐受期儿童患者也启动了一项全球的派罗欣联合拉米夫定或恩替卡韦抗病毒多中心临床试验(NCT02263079)^[34]，预计2019年完成。

近年来尽管免疫耐受期慢性乙肝抗病毒治疗的基础和临床研究已受到极大的关注^[35]，但迄今为止国内外慢性乙肝防治指南均不推荐此期儿童抗病毒治疗，原因是缺乏高等级循证医学证据。在没有新的研究结果发表之前，密切和规律的监测免疫耐受期儿童的血清ALT和HBV－DNA水平，以便及时发现病情是否已进入免疫清除期从而给予抗病毒治疗。