探讨磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机断层成像(PET)和PET/MRI融合技术在儿童难治性癫痫致痫区的检出情况。
回顾性分析2015年9月至2016年3月于北京大学第一医院儿童癫痫中心行癫痫切除手术的难治性癫痫患儿资料。收集患儿基本临床资料、手术和预后随访资料、发作间期和发作期脑电图、MRI、PET、PET/MRI融合等信息。与癫痫术前评估团队确定的致痫区对比，评估MRI、PET和PET/MRI融合技术对癫痫定位的准确性。根据随访≥1年无发作患者，分别计算MRI、PET和PET/MRI融合技术对癫痫灶检出的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。
(1)共收集62例，男30例，女32例。平均起病年龄为2.50岁(2 d～11.70岁)，平均手术年龄5.10岁(0.75～15.60岁)。(2)62例手术方式和预后：局灶/单脑叶切除32例(占51.6%)，多脑叶切除16例(占25.8%)，半球离断14例(占22.6%)。术后随访≥1年，Engel Ⅰ级占91.9%(57/62例)，Engel Ⅱ～Ⅳ级分别为1例、3例和1例。(3)与术前评估团队确定的致痫区相比，MRI一致性为64.5%(40/62例)，PET一致性为72.5%(45/62例)，PET/MRI融合技术一致性为85.5%(53/62例)，三者比较差异有统计学意义(χ2＝7.25，P＝0.03)。(4)Engel Ⅰ级患者计算结果显示，MRI的敏感度为66.7%，特异度为60.0%；PET的敏感度为75.4%，特异度为60.0%；PET/MRI融合技术的敏感度为85.9%，特异度为80.0%。(5)对11例病理结果为局灶性皮质发育不良的"阴性MRI"进行二次阅读，9例发现有轻微异常。
PET/MRI融合能提高儿童难治性癫痫的病灶检出率。
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癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，全球约有6 500万癫痫患者，其中约1/3是药物难治性癫痫[1]，如何控制或减少发作是临床工作面临的巨大挑战。一些结构性难治性癫痫可通过手术实现治愈，或减少60%～70%的发作，因此准确定位致痫区成为手术治疗的关键[2,3]。癫痫术前评估团队通过结合临床病史、神经电生理检查、神经发育评估、结构和功能神经影像学等多种手段定位致痫区。儿童尤其是低龄儿童的脑发育或脑网络结构不成熟，使癫痫的症状学和神经电生理表现不典型，因此神经影像学在儿童难治性癫痫的定位中起至关重要作用[4]。目前儿童常用的神经影像检查包括高分辨率磁共振成像(MRI)[5]、正电子发射计算机断层成像(PET)[6,7]和PET/MRI融合技术[8,9]，其中MRI是术前评估必需的神经影像检查。约40%的局灶性儿童难治性癫痫病因是局灶性皮质发育不良(focal cortical dysplasia，FCD)[10]，且FCD Ⅰ型MRI易表现为阴性[11]，使术前准确定位病灶和确定手术切除范围非常困难。因此，本研究通过比较MRI、PET、PET/MRI融合技术对癫痫灶检出的敏感度、特异度，探讨它们在不同结构性病因中对致痫灶的检出和定位价值。
回顾性收集2015年9月至2016年3月于北京大学第一医院儿童癫痫中心行癫痫灶切除手术患儿的人口学特征、神经影像学、病理学、手术和预后资料。入组标准：(1)药物难治性癫痫；(2)年龄≤18岁；(3)术后随访≥1年。排除标准：(1)行迷走神经刺激术者；(2)行姑息性手术者，如胼胝体离断等。本研究患儿监护人均签署知情同意书，并通过医院医学伦理委员会审批(批准文号：2016005)。
(1)高分辨率头颅MRI：采用Philips Achieva 3.0T TX磁共振扫描仪及32通道头线圈进行扫描。清醒状态无法配合MRI检查的患儿，采用50 g/L水合氯醛口服镇静(0.5 mL/kg，最大剂量不超过10 mL/d)。高分辨头颅MRI扫描序列包括轴位薄层扫描的T1加权成像(WI)、轴位薄层扫描的T2液体衰减反转恢复序列(FLAIR)、轴位T2WI、轴位弥散加权成像(DWI)、矢位T1WI和冠状位T2 FLAIR。在不了解其他影像检查信息下，MRI由1名影像科神经专业的高级职称医师判读。
(2)PET：采用Philips Gemini GXL PET-CT扫描仪进行扫描。行衰减校正和叠代法重建得到轴位、冠状位、矢状位CT和PET图像，以及二者的融合图像。PET采用彩色色阶双侧对比观察，白色区域代谢最高，代谢水平依次按红、橙、黄、绿、蓝、黑递减。PET图像分为10个区域(双侧额叶、颞叶、顶叶、枕叶和岛叶)，至少有1块边界清晰明确的低代谢区域定义为阳性，代谢轻度减低或小区域低代谢定义为弱阳性，皮质代谢完全正常和对称分布的区域定义为阴性。在不了解其他影像检查信息下，PET由1名核医学科神经专业高级职称的医师判读。
(3)PET/MRI融合技术：在软件MATLAB 7.9 (The MathWorks Inc.，USA)下运行软件SPM8 (Institute of Neurology，University College of London，United Kingdom)进行PET和3D T1WI融合。在SPM8"显示"模式下调整PET图像交汇层面的容积；基于最优的标准化互信息函数，采用SPM8配准运算法则，3D T1WI作为参考图像，PET作为源图像进行配准。PET/MRI融合图像采用和PET相同的彩色色阶对比观察，病变的部位、阳性和阴性判断与PET类似。观察者根据需求自行调整融合图像的PET透明度(0～100%)。
(1)癫痫术前评估工作组确定的手术切除病灶：由儿童神经内科、神经外科、神经电生理、影像科神经方向、核医学科神经方向和儿童发育评估等多学科高级职称医师组成的癫痫术前评估工作组，结合临床病史、神经电生理检查、MRI、PET和PET/MRI融合等资料确定致痫灶。如无法明确或病灶累及重要功能区，进一步行颅内电极明确"致痫灶"和病灶范围。(2)术后随访≥1年，癫痫无发作，手术切除病灶定义为致痫灶。
手术切除范围为术前评估工作组确定的致痫灶范围，手术方式包括半球切除、多脑叶切除、单脑叶/局灶切除等。手术癫痫预后采用末次随访的Engel分级[12]：Ⅰ级，无影响功能的癫痫发作(除外术后早期的癫痫发作)；Ⅱ级，仅有稀少的影响功能的癫痫发作；Ⅲ级，癫痫发作得到相当的改善；Ⅳ级，癫痫发作改善不明显。
3种影像检查均采用视觉评估的方法定位"可能的致痫区"，与手术切除范围比较，评估采用以下标准[13]：Ⅰ级，定位于切除灶内；Ⅱ级，同时定位于切除灶内和外；Ⅲ级，定位于切除灶外；Ⅳ级，正常/未见异常病灶；Ⅴ级，未行该检查。定义Ⅰ级为定位一致，Ⅱ～Ⅳ级为定位不一致。
采用SPSS 20.0软件分析数据。分类变量用频数(%)表示，连续变量用均值表示。单一变量分析选用Fisher′s精确检验、χ2检验或Mann-Whitney U检验。根据Engel Ⅰ级结果，分别计算3种影像检查定位致痫灶的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。P<0.05为差异有统计学意义。
共收集62例难治性癫痫患儿，男30例，女32例。癫痫平均起病年龄为2.50岁(2 d～11.70岁)，平均手术年龄为5.10岁(0.75～15.60岁)。
局灶/单脑叶切除占51.6%，多脑叶切除占25.8%，半球离断占22.6%，结果见表1。62例患者中，2例(3.2%)使用颅内电极精确定位。术后随访≥1年，Engel Ⅰ级占91.9% (57/62例)，Engel Ⅱ～Ⅳ级分别为1、3和1例。
药物难治性癫痫患儿62例的手术方式 (例)
Surgical methods of 62 children with drug－refractory epilepsy (cases)
药物难治性癫痫患儿62例的手术方式 (例)
Surgical methods of 62 children with drug－refractory epilepsy (cases)
| 手术方式 | Engel Ⅰ级 | Engel Ⅱ级 | Engel Ⅲ级 | Engel Ⅳ级 | 合计 |
|---|---|---|---|---|---|
| 局灶/单脑叶切除 | 28 | 1 | 2 | 1 | 32 |
| 多脑叶切除 | 16 | 0 | 0 | 0 | 16 |
| 半球离断 | 13 | 0 | 1 | 0 | 14 |
| 合计 | 57 | 1 | 3 | 1 | 62 |
MRI一致性为64.5%(40/62例)，PET一致性为72.5%(45/62例)，PET/MRI融合技术一致性为85.5%(53/62例)，三者比较差异有统计学意义(χ2＝7.25，P＝0.03)。结果见表2。
三者定位准确性最低的是结节性硬化；其次是FCD，三者定位FCD致痫区的准确性比较差异具有统计学意义(P＝0.01)；余病因/病理的致痫区定位准确性好。结果见表3。
MRI的敏感度为66.7%，特异度为60.0%，阳性预测值为95.0%，阴性预测值为13.6%。PET的敏感度为75.4%，特异度为60.0%，阳性预测值为95.6%，阴性预测值为16.7%。PET/MRI融合的敏感度为85.9%，特异度为80.0%，阳性预测值为98.0%，阴性预测值为30.7%。
3种影像方法对药物难治性癫痫患儿致痫灶定位的准确性评估 (例)
Accuracy of three imaging methods for localization of epileptogenic foci in children with drug－refractory epilepsy (cases)
3种影像方法对药物难治性癫痫患儿致痫灶定位的准确性评估 (例)
Accuracy of three imaging methods for localization of epileptogenic foci in children with drug－refractory epilepsy (cases)
| 影像检查方法 | 定位准确性评估 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Engel Ⅰ级 | Engel Ⅱ级 | Engel Ⅲ级 | Engel Ⅳ级 | Engel Ⅴ级 | |
| MRI | 40 | 10 | 1 | 11 | 0 |
| PET | 45 | 13 | 0 | 4 | 0 |
| PET/MRI融合 | 53 | 8 | 0 | 1 | 0 |
注：MRI：磁共振成像；PET：正电子发射计算机断层成像 MRI：magnetic resonance imaging；PET：positron emission computed tomography
MRI定位准确性为Engel Ⅲ级和Ⅳ级的11例患儿的术后病理结果均为皮质发育畸形(MCD)，其中FCD Ⅰ型3例，FCD Ⅱ型7例(含Ⅱa 3例和Ⅱb 4例)，MCD 1例。在癫痫症状学中，8例表现为局灶性发作，2例有局灶性发作和不对称痉挛发作，1例表现为不对称痉挛发作。发作间期脑电图(EEG)和发作期EEG均表现为局限性放电/发作起始，或单侧放电/发作起始。对照PET或PET/MRI融合图像低代谢区域，重新阅读MRI，9例患儿MRI有轻度异常(图1)，2例MRI仍为阴性。轻度MRI异常表现为脑回形态稍增厚、脑沟形态异常、病变位于沟底、或灰白质分界欠清晰。4例患儿(36.3%)进一步行颅内电极明确致痫区。
通过癫痫外科手术实现药物难治性癫痫的无发作，能显著提高癫痫患者的认知水平[14]、精神状态[15]、社会适应能力[16]和生活质量[17]，明显改善预后，特别是在儿童中。其中准确评估和定位致痫灶是难治性癫痫手术治疗成功的关键。因此，本研究通过分析难治性癫痫儿童的神经影像学特点，探讨MRI、PET、PET/MRI融合3种不同影像学方法在不同结构性病因中对病灶的检出作用。
MRI以其高空间分辨率和无辐射等优点成为儿童癫痫影像学的首选检查方法。FCD是儿童难治性癫痫最常见的结构性病因，占40%～60%，但FCD在MRI上表现为"阴性"[10]。虽然PET较MRI可更敏感地检出FCD[7]。由于PET空间分辨率低，无法清晰定位病灶边界。将同一患者PET图像融合到结构MRI序列的PET/MRI融合技术，能同时克服二者缺陷，更有助于定位致痫灶[7,8,9]。目前国内儿童癫痫中心开展PET/MRI融合技术仍较少。PET/MRI融合的方法目前有2种：(1)同步扫描PET和MRI，该机器价格昂贵，目前还没有推广[18]；(2)PET和MRI分开扫描，再通过软件融合[7,8,9]。因后者操作简单、耗时少，定位致痫区的敏感度(85.9%)和特异度(80.0%)好，而且不需要额外检查费用，成为癫痫术前评估重要的影像学方法之一，特别适用于儿童FCD患者。异机PET/MRI融合技术的关键是在SPM8的"显示"模式下调整PET图像交汇层面的容积，从而保证PET和MRI准确配准。
3种影像方法定位不同病因/病理致痫区的准确性评估 [%(例)]
Evaluation of the accuracy of three imaging methods for different etiology/pathological epilepsy [%(cases)]
3种影像方法定位不同病因/病理致痫区的准确性评估 [%(例)]
Evaluation of the accuracy of three imaging methods for different etiology/pathological epilepsy [%(cases)]
| 病因/病理 | 总例数 | MRI | PET | PET/MRI融合 | Fisher′s精确检验 |
|---|---|---|---|---|---|
| FCD | 37 | 51.3(19) | 62.1(23) | 83.7(31) | χ2＝9.20，P＝0.01 |
| MCD | 6 | 83.3(5) | 100.0(6) | 100.0(6) | χ2＝1.90，P＝1.00 |
| 脑炎后遗症 | 4 | 100.0(4) | 100.0(4) | 100.0(4) | |
| 围生期脑损伤后遗症 | 4 | 100.0(4) | 100.0(4) | 100.0(4) | |
| 结节性硬化 | 4 | 25.0(4) | 25.0(4) | 25.0(4) | |
| Rasmussen综合征 | 2 | 100.0(2) | 100.0(2) | 100.0(2) | |
| 肿瘤 | 2 | 100.0(2) | 100.0(2) | 100.0(2) | |
| 外伤后遗症 | 2 | 100.0(2) | 100.0(2) | 100.0(2) | |
| 脑血管病后遗症 | 1 | 100.0(1) | 100.0(1) | 100.0(2) |
注：MRI：磁共振成像；PET：正电子发射计算机断层成像；FCD：局灶性皮质发育不良；MCD：皮质发育畸形 MRI：magnetic resonance imaging；PET：positron emission computed tomography；FCD：focal cortical dysplasia；MCD：malformation of cortical development
注：PET：正电子发射计算机断层成像；MRI：磁共振成像；A：T1序列；B：T2序列；C：液体衰减反转恢复序列；D：PET/MRI融合 PET：positron emission computed tomography；MRI：magnetic resonance imaging；A：T1 imaging；B：T2 imaging；C：fluid attenuated inversion recovery imaging；D：PET/MRI coregistration
本研究结果显示，PET/MRI融合技术结合了头颅MRI高空间分辨率和PET对病灶高敏感性的优点，定位致痫区的准确性最高(χ2＝7.25，P＝0.03)。在不同病理/病因中，3种影像学方法对结节性硬化致痫区的定位最差(25.0%)，其次是FCD，余病因/病理的致痫区定位好。TSC在颅内有多个病灶，影像难以确定致痫灶，需结合症状学和脑电图综合定位。MRI对FCD致痫区定位的准确性仅为51.3%，其原因是FCD在MRI上易被诊断为"阴性"。本研究中，根据PET或PET/MRI融合图像的低代谢区域二次阅读MRI，9例MRI存在轻度异常。"MRI阴性"并非真正阴性，轻度MRI异常肉眼难以发现，MRI后处理技术如基于体素的形态学测量(voxel－based morphometry，VBM)[19]和基于表面结构的形态学测量(surface－based morhpometry，SBM)[20]等能更易识别MRI轻度异常。但上述后处理技术需要一定数量的正常对照组，儿童脑发育处于动态变化中，需要采集不同年龄阶段的正常儿童头颅MRI作为对照，没有进行MRI结构后处理也是本研究的重要不足之处。MRI定位FCD致痫区准确性欠佳的另一个原因是FCD的致痫灶范围比MRI显示的病灶范围大。一项关于158例额叶癫痫手术切除的研究中，76%的患者MRI能观察到病灶，然而仅44%的患者实现了术后无发作[21]。其可能的原因是：病灶累及功能区，或FCD致痫区范围比MRI显示的结构异常范围大，病灶不能完整切除。虽然本研究结果显示PET/MRI融合较MRI和PET可更敏感地检出FCD致痫区，但PET/MRI融合技术和PET一样，具有较高的假阳性率。致痫区以外的其他部位甚至是远隔部位经常能观察到低代谢区域，保留这些异常区域，只对致痫区进行切除，患者也能实现无发作，这种现象在儿童患者中更为常见。造成这种现象的原因可能有：(1)儿童处于生长发育期，生长发育等原因造成某些部位代谢减低；(2)癫痫灶以外的低代谢区域可能是癫痫电扩散或传播造成的；(3)频繁癫痫发作改变了某些大脑结构或功能网络，从而造成与致痫区密切相关的网络结构代谢减低。因此，判断PET或PET/MRI融合的低代谢区域是否为致痫区，需要联合其他方法综合判断。
综上，本研究通过分析62例难治性癫痫患儿的神经影像学特点，探讨MRI、PET、PET/MRI融合技术3种不同影像学方法在不同结构性病因中对病灶的检出作用，发现PET/MRI融合能显著提高病灶检查率。
