探讨儿童恶性脑肿瘤全脑全脊髓放射治疗(CSI)所致肺损伤的早期诊断及治疗。
收集2014年1月至2016年1月在首都医科大学附属北京世纪坛医院住院的恶性脑肿瘤患儿共145例，手术全切肿瘤后接受CSI，放疗结束后42 d左右、维持化疗前常规肺部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)确诊放射性肺损伤患儿10例，给予醋酸泼尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)口服及复方磺胺甲
唑预防感染，每4周复查肺部HRCT，根据病情调整用药。其中2例患儿症状明显且合并感染，给予抗感染和对症支持治疗。随访观察其临床特点及治疗效果。
截至2018年1月，随访时间为26～48个月，中位随访时间28个月。共10例患儿确诊放射性肺损伤，发病率约为6.9%，其中髓母细胞瘤8例，松果体母细胞瘤1例，非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤1例。男6例，女4例；中位年龄8岁(5～13岁)。肺损伤在放疗结束后第39－52天确诊，肺部HRCT显示病变部位多位于单侧或双侧肺下叶背段和/或基底段，仅2例患儿临床表现为频繁咳嗽，其余患儿无明显呼吸道症状。给予醋酸泼尼松和复方磺胺甲
唑治疗后，分别于2～8个月肺部病变逐渐减轻至完全消失。2例患儿在后续维持化疗前或过程中合并严重感染，根据药敏结果予抗感染治疗后好转，后继续化疗顺利。
CSI所致放射性肺损伤多无症状或症状较轻，放疗后常规行肺部影像学检查有利于肺损伤的早期发现，及早给予激素和预防感染治疗预后良好。
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脑肿瘤是儿童最常见的恶性实体瘤，其发病仅次于白血病，是儿童癌症相关死亡的主要原因。目前儿童脑肿瘤的治疗主要是手术、化疗和放疗相结合的多模式治疗，且取得了良好的治疗效果，显著延长了患儿的生存期[1]。全脑全脊髓放射治疗(CSI)是儿童脑肿瘤最常用的治疗手段，尤其适用于易沿脑脊液播散的脑恶性肿瘤[2,3]。但放疗过程中辐射器官及其邻近脏器组织会受到不同程度的损伤，尤其是肺组织[4,5]，而有关儿童脑肿瘤CSI导致肺损伤的文献报道很少。现对2014年1月至2016年1月首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科收治的行CSI脑肿瘤患儿进行随访，归纳总结放射性肺损伤患儿的临床特点及治疗经验。
2014年1月至2016年1月首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科收治接受CSI的脑肿瘤患儿共145例，放疗剂量为30.6～36.0 Gy，后颅窝局部增强照射(PB)54～56 Gy，放疗期间予地塞米松口服预防放疗部位的炎性水肿反应。10例患儿在放疗结束后42 d左右，维持化疗前常规肺部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)确诊放射性肺损伤，其中髓母细胞瘤8例，松果体母细胞瘤1例，非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤1例。男6例，女4例；中位年龄8岁(5～13岁)。本研究为临床观察研究，临床诊断和治疗均在首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科完成。所有临床数据在临床常规治疗过程中收集获得，医院医学伦理委员会已批准研究方案(2015伦审其他第12号)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。
结合文献报道[6]，本研究中放射性肺损伤诊断标准：(1)1～2个月前接受CSI；(2)肺部HRCT显示脊柱旁区域(胸椎照射段)肺野内出现肺组织炎性改变的影像学征象，且紧邻胸椎部位；(3)除外肺部感染、肿瘤进展、药物性肺炎等因素。
确诊放射性肺损伤患儿予口服醋酸泼尼松片(兰州佛慈制药股份有限公司，国药准字：H62020884)0.5～1.0 mg/(kg·d)治疗，同时联合复方磺胺甲
唑片(山东新华制药股份有限公司，国药准字：H37020649)预防感染[7]；合并感染者，结合药敏结果抗感染和对症支持治疗，感染控制后继续口服醋酸泼尼松和复方磺胺甲
唑。每4周复查肺部HRCT，肺部影像学征象与确诊时比较减轻90%以上可考虑停用醋酸泼尼松，但化疗期间继续口服复方磺胺甲
唑预防感染。
共145例脑肿瘤患儿接受CSI治疗，其中10例患儿出现放射性肺损伤，发病率约为6.9%。肺损伤在放疗结束后第39－52天确诊，肺部HRCT显示病变多位于单侧或双侧肺下叶背段和/或基底段(图1)。仅2例患儿临床表现为频繁咳嗽，其余患儿无明显呼吸道症状(表1)。
注：A：右肺下叶磨玻璃影；B：单侧病变；C：双侧病变 A: ground glass opacity in lower lobe of right lung; B: lesions in unilateral lung; C: lesions in bilateral lungs
9例患儿于口服醋酸泼尼松3～4周后停药，肺部病变分别于2～6个月后完全消失；另1例患儿自行停药后肺部病变出现反复，再次予醋酸泼尼松口服治疗后肺部病变逐渐恢复，最终于8个月后病变完全消失。
2例患儿合并严重感染，其中1例在CSI后49 d(辅助化疗之前)出现发热、咳嗽，肺CT示左肺下叶出现实变影(图2A)，病原学检测示支原体、EB病毒、嗜肺军团菌阳性，予头孢曲松、阿奇霉素及伏立康唑联合抗感染治疗3周后好转，继续口服醋酸泼尼松和复方磺胺甲
唑，3个月后病变基本消失；另1例患儿于化疗期间骨髓抑制期(CSI后4.5个月)出现发热、咳嗽，肺CT显示双肺多发团片影(图2B、图2C)，血培养示金黄色葡萄球菌，不除外真菌感染，给予帕尼培南倍他米隆、去甲万古霉素、伏立康唑联合抗感染治疗45 d逐渐好转，并暂停化疗，4个月后复查肺HRCT示肺部病变基本消失。
脑肿瘤并放射性肺损伤患儿10例临床特点和治疗反应
Clinical characteristics and treatment response of 10 brain tumor children with radiation induced lung injury
脑肿瘤并放射性肺损伤患儿10例临床特点和治疗反应
Clinical characteristics and treatment response of 10 brain tumor children with radiation induced lung injury
| 病例 | 性别 | 年龄(岁) | 原发肿瘤 | 确诊肺损伤时间(d) | 临床表现 | 激素治疗时间(周) | 肺损伤病变消失时间(个月) | 备注 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 男 | 6 | 髓母细胞瘤 | 44 | 无 | 4 | 5 | |
| 2 | 女 | 8 | 髓母细胞瘤 | 45 | 偶咳 | 8 | 8 | |
| 3 | 女 | 9 | 松果体母细胞瘤 | 44 | 咳嗽 | 4 | 3 | 合并感染 |
| 4 | 男 | 7 | 髓母细胞瘤 | 52 | 无 | 4 | 6 | |
| 5 | 男 | 13 | 髓母细胞瘤 | 47 | 偶咳 | 4 | 3 | |
| 6 | 女 | 6 | 髓母细胞瘤 | 48 | 无 | 4 | 5 | |
| 7 | 男 | 5 | 髓母细胞瘤 | 39 | 无 | 4 | 6 | 合并感染 |
| 8 | 男 | 6 | 髓母细胞瘤 | 43 | 咳嗽 | 4 | 3 | |
| 9 | 女 | 7 | 非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤 | 47 | 无 | 3 | 2 | |
| 10 | 男 | 8 | 髓母细胞瘤 | 42 | 无 | 4 | 4 |
注：A：支原体肺炎，左肺下叶实变影；B：金黄色葡萄球菌肺炎，双肺多发团片影；C：金黄色葡萄球菌肺炎，左肺下叶可见空洞形成 A: mycoplasma pneumoniae with consolidation in lower lobe of left lung; B: staphylococcal aureus pneumonia with multiple patchy lesions in bilateral lungs; C: staphylococcal aureus pneumonia with cavitary lesion in lower lobe of left lung
截至2018年1月，随访时间为26～48个月，中位随访时间28个月。8例患儿未影响后续维持化疗，2例患儿因合并感染推迟了后续化疗，积极抗感染治疗后后续维持化疗顺利进行。其中1例患儿自行停用激素后肺部病变反复，再次服药后逐渐恢复。至随访终点，10例患儿均存活，且未发现其他肺部病变。
放疗是儿童恶性脑肿瘤的主要治疗手段，尽管采取了适当的防护措施，最大化杀死肿瘤细胞的同时，仍不可避免地累及辐射器官的邻近正常组织[8,9,10]。由于儿童正处于生长发育阶段，尤其是5岁以下儿童，放疗易对其生长、内分泌、认知等功能造成不良的远期影响[4,11]。
肺组织对放射线敏感，在脊髓照射过程中肺组织受到一定剂量的照射后有可能发生肺损伤改变，是肺内多种效应细胞、细胞因子及信号通路等共同作用的结果[12]，这决定了其发生发展及治疗的复杂性。放疗对肺损伤是一个持续的、动态的、相互影响的过程，急性改变常发生在放疗后1～3个月[13]，轻者无症状，重者可合并严重感染，导致呼吸功能损害，甚至呼吸衰竭。Benveniste等[14]报道放射性肺炎的发生率为14.6%～37.2%。Peñagarícano等[15]随访观察了18例接受CSI的肿瘤患儿，在随访期间未见放射性肺炎患儿。因患儿呼吸道症状不明显且脑肿瘤较少发生肺部转移，临床工作中肺损伤易被忽视，因此了解肺损伤的特点是十分必要的。本研究中接受放疗的患儿共145例，10例发生放射性肺损伤，发病率约为6.9%，仅2例表现出明显的临床症状。
手术联合放疗、化疗是目前提高儿童恶性脑肿瘤生存率而普遍采用的主要治疗路径，早期发现放疗所致肺损伤并及时采取干预措施有利于放疗后的维持化疗。本研究中肺部病变出现时间为放疗结束后第39－52天，属于急性期炎性改变[5]，仅2例患儿有咳嗽症状，其他患儿无明显临床症状，但肺部HRCT显示脊柱旁区域可见磨玻璃影。肺损伤患儿继发感染风险增加，尤其是在化疗中骨髓抑制期极易继发感染，且进展快，治疗困难[16]。本研究中2例患儿合并严重肺部感染，经积极抗感染治疗后恢复，但影响了后期维持化疗的顺利进行。因此，尽早发现放射性肺损伤非常重要。首都医科大学附属北京世纪坛医院患儿均在放疗结束1～3个月、化疗开始前常规行肺部HRCT检查，有助于早期发现放射性肺损伤。
根据常见不良反应事件评价标准(CTCAE) 4.0分级标准，本组患儿无临床症状或症状较轻，属于1级或2级，一般多采用观察及对症治疗[6,13]。为提高脑肿瘤患儿长期生存率，患儿放疗后均需接受维持化疗[17,18]。但是，细胞毒性药物可导致肺部毒性反应[4]，降低放射性肺损伤患儿的化疗耐受性。为促进肺部病变恢复，防止肺损伤进一步加重，对确诊肺损伤患儿给予小剂量激素口服治疗，同时口服复方磺胺甲
唑预防感染，定期复查肺部HRCT提示治疗效果良好。激素治疗需逐渐减停，中断或减量过快可导致肺炎复发[4,14]，本研究中1例患儿自行停药后肺部病变出现反复，再次予激素治疗后肺部病变逐渐恢复。
本课题组随访观察2010年1月至2013年1月接受放疗的髓母细胞瘤患儿41例，未见放射性肺损伤报道[19]，可能与随访例数较少有关。另有研究提示放射性肺损伤在确诊5年后仍有新发肺部病变的风险[20]，本组患儿最长随访时间为48个月，目前未发现其他肺部疾病。因此，有必要对放疗后患者长期监测肺部病变。
总之，CSI治疗儿童脑肿瘤不可避免导致肺放射性损伤，且多无症状或症状较轻，易被忽视。放疗后常规行肺部影像学检查有利于早期发现肺部损伤，及早给予激素和预防感染治疗预后良好。
