全球每年因流感死亡的人数达29万～65万，给社会带来沉重的疾病负担。儿童在各人群中流感的发病率最高，可导致过量的就诊负担，住院风险也显著增加，这不仅导致就诊、住院等直接医疗费用，还导致其家人缺勤、儿童缺课等间接负担。接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，但目前我国儿童流感疫苗接种率低，也尚未将儿童流感疫苗接种纳入国家免疫规划项目。现主要对国内儿童流感疾病负担及疫苗应用现状进行综述，以期为儿童流感防控工作提供参考。
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流感是流感病毒引起的急性呼吸道传染病，传播迅速，每年可引起季节性流行，在学校、托幼机构和养老院等人群聚集的场所可发生暴发疫情。流感病毒易变异，其每年的流行在人群中导致较重的健康和经济负担。儿童是流感的高危人群，一方面其每年罹患率高，原因包括：(1)儿童在学校、托幼机构等集体场所人际距离近、频繁接触，一旦出现流感患者，易导致疾病的传播；(2)儿童通过自然感染流感病毒或接种疫苗获得免疫的机会相对较少，对流感病毒的交叉保护作用较弱；(3)儿童自身免疫系统处于发育状态，易受到流感病毒的侵袭；(4)呼吸道卫生习惯不太好。另一方面，低龄儿童尤其是婴幼儿，感染流感病毒发生重症流感住院甚至死亡的风险高。此外，学龄儿童通常在流感传播中发挥重要作用。
每年接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，国内外大量证据证实流感疫苗的安全性，且可显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。国家卫生健康委员会及中国疾病预防控制中心均将儿童列为流感疫苗接种的优先人群[1,2]，但受公众对流感及疫苗认识程度、现有预防接种服务体系、国家对流感疫苗出资政策等因素影响，目前国内儿童接种率仍很低。现通过相关文献的系统回顾，阐述我国儿童流感的发病、住院、死亡等健康负担和经济花费，分析流感疫苗接种现状及影响因素，旨在为儿童流感预防控制策略的制定完善提供依据。
因为流感病毒的特殊基因结构(多节段短链基因)，导致其突变率高，病毒抗原易变异，所以全人群对流感普遍易感，但流行季节儿童的感染率和发病率通常最高[3]。每年流感流行季节，儿童流感罹患率为20%～30%；在某些高流行季节，特定地区的儿童流感罹患率可达50%左右[4]。最近一项纳入了32项随机对照临床试验的系统综述和Meta分析提示，儿童流感(包括有症状和无症状的感染)的罹患率为22.5%(95%CI：9.0%～46.0%)，有症状流感罹患率为12.7% (95%CI：8.5%～18.6%)[5]。同时，儿童感染流感病毒后，体内抗体滴度水平往往更高，排毒时间更长，在流感的流行和传播中具有重要作用，经常将流感病毒传给家庭成员，或作为传染源带入学校和社区[6]。2007年至2014年一项针对北京市4 012例儿童急性下呼吸道感染的研究显示，<6个月、6～11个月、1～2岁、3～5岁和>6岁年龄组中流感病毒阳性检出率分别为4.1%、7.6%、12.0%、7.8%和4.8%，其中1～2岁组阳性率最高[7]。2008年至2009年，广东省珠海市一项前瞻性研究发现，5岁以下儿童的流感发病率在全人群中最高(2008年：34.3/1 000人，2009年：95.3 /1 000人)，其次是5～14岁儿童(2008年：3.3/1 000人，2009年：40.9/1 000人)[8]。北京市一项研究提示，2015年至2016年0～4岁组儿童流感罹患率最高为31.9%(95%CI：21.9%～41.9%)，其次为5～14岁组学龄儿童[18.7%(95%CI：12.9%～24.5%)]，之后随年龄增长而略有下降[9]。
流感是导致儿童就诊和住院的重要原因，美国一项研究显示，2002年至2003年、2003年至2004年流感季节，0～5岁儿童与流感有关的门诊就诊率分别为50/1 000人、95/1 000人，急诊就诊率分别为6/1 000人、27/1 000人，0～5岁随年龄增加门诊就诊率上升，门诊量可为住院量的10～250倍[10]。与健康儿童相比，具有高危因素或慢性疾病的儿童门诊就诊率更高[11,12]。同时，流感病毒是门诊、急诊就诊的急性呼吸道感染(ARI)患儿的常见病毒性病原[13,14]。2010年至2012年北京市一项研究显示，1 050例门诊ARI患儿流感病毒阳性率为11.0%，其中<1岁、1～3岁、>3～6岁、>6岁年龄组儿童流感病毒阳性率分别为8.3%、9.7%、13.0%、12.4%[14]。苏州市一项儿童呼吸道感染病原学研究表明，门诊、急诊就诊的儿童流感样疾病(ILI)或ARI病例中流感检测阳性率为3.2%～25.8%，<5岁儿童中，41%的流感患儿平均需就诊2次以上[15]。
基于人群的流感住院监测研究：美国一项研究显示，2003年至2004年流感季节儿童流感住院率平均为36/10万人，其中80%为≤5岁儿童，27%为≤6月龄婴儿[16]。2009年至2012年中美洲一项研究显示，每年约有9 505人(95%CI：7 563～1 1397)因严重急性呼吸道感染(SARI)住院，其中59%为<5岁儿童[17]。一项针对1982年至2012年全球儿童流感住院的系统综述发现，发展中国家儿童流感住院率(150/10万)较发达国家(48/10万)高3倍以上[18]。苏州市一项调查显示，2011年至2016年0～5月龄婴儿流感相关SARI住院率为11/1 000人(95%CI：8/1 000人～15/1 000人)，6～23个月龄儿童为8/1 000人(95%CI：7/1 000人～10/1 000人)，24～59月龄儿童为5/1 000人(95%CI：4/1 000人～5/1 000人)，随年龄增加而下降[19]；一项2007年至2008年针对0～4岁儿童的研究显示，流感年平均住院率为(23～27)/10万，其中0～6月龄婴儿最高为60/10万[20]。我国香港特区2000年至2010年<1岁婴儿流感住院率高达2 785/10万人年，2～6月龄婴儿流感住院率可达1 762/10万人年[21]。荆州市2010年至2012年一项基于人群的研究表明，流感导致的SARI住院患者中69%为<5岁儿童，该年龄组流感相关SARI住院率达(2 021～2 349)/10万人年，其中6～11月龄婴儿住院率最高[22]。北京市2015年一项研究提示，<5岁和5～14岁儿童的流感住院率分别为243/10万人年和86/10万人年[23]；北京另一项研究显示，2014年至2015年流感季节<5岁儿童、5～14岁儿童流感相关SARI住院率分别为335/10万人(95%CI：277/10万人～401/10万人)、119/10万人(95%CI：94/10万人～150/10万人)，2015年至2016年流感季节分别为529/10万人(95%CI：456/10万人～611/10万人)、98/10万人(75/10万人～126/10万人)，均随年龄的增加而下降[24]。
基于哨点监测的流感住院研究：2009年至2012年我国6省共4 508例5岁以下儿童住院肺炎患儿，其中流感病毒阳性患儿236例，流感病毒阳性率为5.2%；236例流感病毒阳性患儿中，<6月龄、6～11月龄、12～23月龄、2～4岁分别占20.3%、16.1%、22.9%、40.7%[25]。2011年至2013年我国10省市住院SARI病例哨点监测显示，纳入的5 644例SARI患儿中，5岁以下儿童占40.5%，其中<6月龄占6.8%、6～11月龄占7.4%、12～23月龄占8.7%、2～4岁占17.6%，5～9岁占7.8%，10～14岁儿童占2.6%[26]。
流感相关超额住院研究：除了基于人群直接估计流感的住院率，国际上也常用已有住院信息系统登记的肺炎、呼吸、循环系统疾病等住院信息，通过模型的方法，界定流感的非流行期作为模型的基线，使用超出基线的"超额住院"来评估流感季节性流行的影响[27]。
美国0～15岁儿童1973年至1993年流感相关心肺疾病超额住院研究显示，随年龄增加，超额住院率下降，<6月龄婴儿最高，为1 038/10万人；5～15岁组最低，为41/10万人[28]；另一项研究显示，1993年至2007年<1岁婴儿和1～4岁儿童平均超额住院率分别为1.51‰、0.39‰[29]。我国香港特区一项针对0～15岁儿童流感相关超额住院研究显示，1997年至1999年超额住院率随着年龄的增加而降低，其中<1岁婴儿超额住院最高，为(2 785～2 882)/10万人[30]。Wong等[31]估算我国香港特区1996年至2000年0～14岁儿童流感相关急性呼吸系统疾病、流感及肺炎的年均超额住院率分别为1.63‰和0.70‰。2005年至2010年无锡市一项流感超额住院研究显示，0～14岁儿童流感相关肺炎的年均超额住院率为1.28‰(95%CI：0.29‰～4.84‰)，年均呼吸系统疾病超额住院率为2.18‰(95%CI：0.61‰～6.79‰)[32]。
流感相关超额死亡：流感诊断需要特异的实验室检测，但临床通常不开展常规检测，因此流感死亡负担通常采用间接方法进行评价[27]，以此来估计其超额病死率。美国1997年至2009年<1岁、1～4岁儿童流感相关肺炎年平均病死率分别为0.3/10万人、0.2/10万人[33]。美国2017年至2018年流感季节报告的流感相关死亡儿童为185例[34]，利用模型计算的为618例，其中0～4岁、5～17岁儿童分别为118例(95%CI：0～291例)、500例(95%CI：209～944例)[35]。
我国香港特区1998年至2009年0～4岁儿童甲型流感病毒H1N1和H3N2亚型流感相关全死因超额病死率分别为0.91/10万人年和0.18/10万人年[36]。上海市一项研究显示，0～4岁儿童2004年至2005年、2005年至2006年流感季节流感超额病死率为年均0.37/10万，2002年至2003年、2006年至2007年流感季节为年均0.32/10万，为全人群的3倍[37]。宁波市一项研究显示，2010年至2014年0～4岁儿童流感超额病死率分别为0.61/10万、0.74/10万、1.35/10万、0.61/10万、1.23/10万，年平均流感超额病死率为0.91/10万[38]。
实验室确诊的儿童流感死亡患儿：在美国，实验室确诊儿童死亡为法定报告的传染病，2015年至2016年、2016年至2017年、2017年至2018年流感季节报告的流感相关死亡儿童分别为94、110、185例[34]，共389例，其中0～5月龄、6～23月龄、2～4岁、5～11岁、12～17岁分别占6.4%、15.9%、17.7%、34.7%、25.2%；具有高危风险的儿童占44.7%；因甲型流感死亡占61.4%。
一项针对2013年我国实验室确诊流感门诊和住院病例经济负担的回顾性调查显示，门诊5岁以下儿童流感经济负担为196美元，其中直接经济负担为121美元，5～14岁门诊儿童流感经济负担为153美元，其中直接经济负担为92美元；住院5岁以下儿童流感经济负担为1 508美元，其中直接经济负担为1 295美元，5～14岁住院儿童流感经济负担为1 417美元，其中直接经济负担为1 260美元[39]。苏州2011年至2012年一项对1 333例门诊ILI患者的经济负担研究显示，每例患儿平均直接医疗费用为63.1美元(95%CI：58.1～68.0美元)；将交通、住宿和额外营养费用等非医疗费用考虑在内，每例患儿平均总费用为88.2美元(95%CI：80.0～95.6美元)[15]。我国门诊及住院患儿的经济负担显著低于美国，美国一项研究显示，2003年至2006年儿童流感门诊患儿的平均医疗费用为512美元[40]。
苏州地区2005年至2009年一项回顾性研究显示，480例确诊流感病毒感染儿童住院患儿中，87.3%为≤5岁儿童，28.5%为≤6月龄婴儿；住院费用总额为117～2 489美元，中位数为624美元(四分位数：480～828美元)，5岁以上儿童的住院费用显著高于<6月龄婴儿组，重症监护室(ICU)的住院天数和费用均显著高于普通病房[41] (P<0.000 1)，远低于美国2003年至2006年3个流感季节0～5岁儿童平均直接住院费用5 402美元[40]，以及美国2003年至2004年流感季节0～5岁儿童3 990美元[42]，具有高危因素、入住ICU病房的儿童花费更高。我国香港一项3年的前瞻性研究表明，每年学龄儿童平均直接和间接住院费用分别为1 218、1 328美元，仅流感患儿的住院费用就与人群普遍接种疫苗的费用相当[43]。美国费城儿童医院研究发现，2000年至2004年具有慢性基础疾病等高危因素的儿童，其住院费用和天数均显著高于无高危因素的儿童[44]。苏州2005年至2009年研究结果显示，有心肺功能损害的流感住院儿童费用显著高于无心肺功能损害者；具有高危特征的患儿平均住院费用为4 795元，其他患儿为4 156元，2组差异有统计学意义(P＝0.004 6)[45]。
流感同样会造成非高危人群生产力的下降，如工作缺勤。2006年澳大利亚一项针对275例<5岁儿童的前瞻性队列研究，32%的儿童父母也罹患流感，父母平均缺勤3.2 d[46]。我国香港特区一项3年的前瞻性研究表明，每年18岁以下的学龄儿童中每万人因流感缺课662～1 046 d，父母缺勤214～336 d，学龄期儿童每次患流感平均请假约5 d，甲型流感和乙型流感分别请假4.7 d、5.3 d[43]。苏州2011年至2017年一项研究显示，儿童流感患儿的缺课天数和家长缺勤天数分别为1.3 d和1.4 d，流感病毒阳性儿童的家长误工时间明显长于阴性者，另外还发现，感染A/H1N1亚型的儿童因流感平均缺课达到4.1 d，是A/H3N2和B亚型阳性儿童的4倍[47]。苏州另一项研究显示，2011年至2012年每例流感确诊儿童，家长以(1.8±2.6)个工作日的平均值照顾患儿，平均损失38.7美元[15]。
流感对患者的生活质量有较大影响。2013年至2014年一项针对我国流感监测网络流感患者(门诊529例，住院249例)的电话访谈研究显示，0～4岁、5～15岁门诊儿童平均健康效用分别0.628 6(标准差0.196 3)、0.621 6(标准差0.192 1)，平均质量调整生命日(QALD)损失分别为1.72 d(标准差1.84 d)、1.47 d(标准差1.53 d)，0～4岁、5～15岁住院儿童平均健康效用为0.590 0(标准差0.202 5)、0.613 2(标准差0.218 5)，QALD损失分别为3.51 d(标准差3.96 d)、2.75 d(标准差3.27 d)，健康相关生命质量更差[48]。
目前全球应用的流感疫苗包括灭活的裂解疫苗、亚单位疫苗、佐剂流感疫苗等，部分国家上市了皮内注射疫苗、高剂量疫苗、鼻喷减毒活疫苗、重组疫苗等[49,50]。我国目前使用的流感疫苗有三价灭活疫苗(IIV3)和四价灭活疫苗(IIV4)。流感疫苗在我国属于第二类疫苗，除北京、青海、新乡、深圳等地对部分高危人群实施免费接种、医保报销外，均为自愿、自费接种。我国借鉴世界卫生组织(WHO)立场文件和美国应用经验，推荐孕妇、<6月龄婴儿的家庭成员和看护人员、6～23月龄的婴幼儿、2～5岁儿童、>60岁的老年人、特定慢性病患者等高危人群和医务人员为流感疫苗优先接种人群[51]。从2007年以来每年的批签发量看，2007年至2010年持续上升，2011年以来呈现逐年下降趋势，2018年受多家企业停产、减产的影响显著下降。按照近年来供应和销售情况测算，我国流感疫苗的人群接种率极低，每年仅2%～3%(图1)[52]。
截至2015年，全球超过40%的国家/地区将儿童或老年人等高危人群的流感疫苗接种纳入国家免疫规划[50]，其中多为发达国家或地区，疫苗接种率相对较高。美国调查显示，6个月～17岁儿童流感疫苗接种率由2004年至2005年流感季节的16.2%增至2011年至2012年流感季节的47.1%[53]，2014年至2018年流感季节美国接种率均维持在59%左右；美国儿童流感疫苗接种率随年龄增长而下降，2017年至2018年流感季节6个月～4岁、5～12岁、13～17岁组儿童的接种率分别为67.8%、59.5%、47.4%[54]。加拿大5岁以上儿童2012年至2013年、2013年至2014年流感季节接种率分别为36.0%、42.0%[55]。北京市自2007年起在全市中小学校开展流感疫苗免费接种，覆盖率维持在50%左右[56,57,58]，但国内大部分地区儿童流感疫苗接种率不容乐观，各地区接种率差别较大(表1)。儿童流感疫苗接种率与当地的经济水平、卫生政策、宣传、家长认识水平等有关。研究发现，影响儿童接种的因素主要有以下几个方面：(1)对疫苗安全性、有效性、不良反应等的担忧；(2)家长工作繁忙，不主动获取接种信息、对接种服务满意度低[59]；(3)认为儿童身体健康，无需接种[60]，或认为接种后无效甚至患病[61]；(4)缺乏接种知识及政策知晓，不知道应每年接种[59,62,63]。另外，有研究显示不知道有流感疫苗者占28.6%，因自费未接种占5.9%[64]，因经济困难未接种者占2.4%[60] 。同时，研究还发现，家长对接种流感疫苗服务需求主要为安排接种时间、介绍流感防治知识、介绍流感疫苗接种信息[65]。接种意愿调查显示，珠海、赤峰西地愿意接种者都分别占60%以上，但接种率仅为6.1%和19.6%[65,66]，说明有大量潜在接种人群。
不同地区儿童流感疫苗接种率
Influenza vaccination coverage among children in different regions
不同地区儿童流感疫苗接种率
Influenza vaccination coverage among children in different regions
| 地区 | 年份 | 年龄 | 调查例数 | 接种率(%) |
|---|---|---|---|---|
| 重庆市[67] | 2004年至2010年 | 3～6岁 | 3 630例 | 31.1 |
| 广东省珠海市[65] | 2007年至2008年 | 6～59月龄 | 1 000例 | 6.1 |
| 内蒙古赤峰[66] | 2009年至2013年 | 6～50月龄 | 500例 | 19.6 |
| 中国香港[68] | 2009年 | 6～23月龄 | 401例 | 9.0 |
| 中国五省[63] | 2009年至2012年 | ≤5岁 | 1 204例 | 26.4 |
| 6～14岁 | 1 896例 | 29.5 | ||
| 广东省肇庆市[59] | 2010年至2013年 | 6～59月龄 | 1 000例 | 6.1 |
| 江西省贵溪市[69] | 2012年至2013年 | <5岁 | 900例 | 6.1 |
| 江苏省[70] | 2011年至2012年 | 2～3岁 | 43 200例 | 23.7 |
| 广西省西宁市[62] | 2014年至2015年 | 2～7岁 | 1 298例 | 11.4 |
| 2015年至2016年 | 2～7岁 | 1 298例 | 11.9 | |
| 江苏省滨海市[64] | 2016年 | 3～6岁 | 2 775例 | 12.9 |
| 深圳市宝安区[71] | 2011年 | 中小学生 | 1 549例 | 30.4 |
| 河南省新乡市[72] | 2011年 | 中小学生 | 600例 | 3.83 |
| 湖北省[73] | 2010年至2016年 | 0～6岁 | 全省儿童 | 8.21 |
| 无锡市北塘区[74] | 2016年 | 0～2岁 | 8 119例 | 2.3 |
| 天津市[75] | 2014年 | 2～6岁 | 541 194例 | 11.0 |
| 中国大陆[76] | 2005年至2017年 | 6月龄～5岁 | Meta分析(45篇文献) | 28.4 |
| 2005年至2017年 | 6月龄～17岁 | Meta分析(24篇文献) | 25.1 | |
| 上海市长宁区[77] | 2009年 | 小学生 | 1 752例 | 42.2 |
| 北京市[78] | 1999年至2000年 | 0～6岁 | 全市儿童 | 7.5 |
| 北京市中关村[58] | 2012年 | 小学生 | 551例 | 33.0 |
| 北京市丰台区[56] | 2015年至2016年 | 中小学生 | 2 106例 | 42.2 |
| 北京市通州区[57] | 2012年至2014年 | 中小学生 | 706例 | 69.6～78.7 |
鉴于我国流感疫苗接种现状，应采取综合政策措施推动儿童、老年人、医务人员等高危人群的流感疫苗接种。应鼓励更多地区将流感疫苗接种纳入财政补助、地方免疫规划项目等；联合教育部门开展基于学校和托幼机构的流感疫苗接种，指导学校健全以流感防控为重点的传染病防控组织框架，规范缺勤、请假等登记，禁止带病上课；鼓励医务人员通过健康处方、医嘱等方式向患儿家属推荐接种流感疫苗，建立与患儿家属沟通的重要信息；每年流感季节来临前，通过多种渠道对流感的危害和疫苗的安全性、有效性、接种的必要性、优先接种人群等重点宣传，改善公众对流感及流感疫苗的认知误区；在儿童流感疫苗接种率相对较高的地区开展疫苗保护效果的调查研究，为流感疫苗接种各种惠民政策的出台提供充分、有力的证据[79,80]。
综上，国内外流感疾病负担研究显示，儿童每年罹患流感、住院的风险较高，对社会和家庭造成严重的直接和间接负担。我国儿童流感疫苗接种率低，应采取综合政策措施推动流感疫苗接种工作，提高疫苗接种率，降低疾病危害，保障儿童健康。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
