儿童是流感的高发和重症高危人群^[1]。虽然多数患儿仅表现为发热、咳嗽等流感样症状，但部分患儿会迅速出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、流感相关性脑病(IAE)、休克和多器官功能障碍综合征(MODS)等，甚至死亡^[1,2]。目前国内流感病毒感染儿童死亡病例报道相对较少，本研究总结2017年至2018年冬春一个流感高发季节单中心儿童重症监护病房(PICU)流感病毒感染死亡病例的临床特征并进行死因分析，旨在进一步提高对本病的认识。

流感危重病例病死率高，国外报道流感危重症病例的病死率可高达50%左右^[5,6]。本研究中，死亡病例占同期PICU收治所有流感危重症病例的36.54%，入院时PIM 2评分中位数为72.7%，提示病情极危重。

5岁以下儿童是重症流感的高危人群，<2岁者更易出现严重并发症^[1]。本组病例5岁以下患儿占78.95%，2岁以下占47.37%，与Halasa^[7]的报道结果相似。但2009年H1N1流感流行期间，美国有一项对PICU中838例H1N1病毒感染患儿的研究报道，5岁以上患儿占62.4%^[8]。年龄越小的患儿因未能完全建立有效的免疫保护屏障，可能更易感染流感病毒。但由于流感病毒类型不同以及流行地区不同，其高病死率所累及的具体人群可能有所不同。文献报道，多数因流感死亡的儿童存在基础病，如先天性心血管疾病、神经系统疾病、肺部疾病、染色体病或基因缺陷病、肿瘤、糖尿病等^[6,9]，但本研究的死亡病例中仅约1/3患儿存在基础病，多数仍为既往健康的儿童。因此，在流感高发时期，应重视对既往健康儿童的流感防控。值得注意的是，本组2例≤6个月的婴儿死于H1N1感染，但目前国内外推荐流感疫苗的接种年龄为6月龄以上^[10]，因此在流感流行季节，儿童、孕妇以及小婴儿看护者可能更需做好流感防控，及时接种流感疫苗，对低龄段婴儿做好间接保护。

本组病例主要累及呼吸系统，均有发热、咳嗽、呼吸困难的临床表现，89.47%的病例存在肺炎。ARDS是主要死因之一，与以往报道一致^{[11,12,13,14,15]}。因ARDS致死的病例中，31.58%并细菌感染，与文献^[16]报道2009年甲型H1N1流感大流行中细菌共感染情况相似。乙型流感组死于ARDS且合并细菌感染的2例患儿，均为既往健康的大龄儿童，因病毒侵袭并破坏呼吸道上皮细胞后导致局部防御功能下降^[17]，而继发细菌共感染可能增加死亡风险。在流感病毒感染死亡病例的尸检中发现，组织病理学提示严重支气管肺炎和类似ARDS的病理表现，同时培养出细菌^[16,18]，也提示流感死亡病例发生ARDS可能与继发细菌性肺炎存在一定的相关性。流感病毒和细菌共感染发病机制复杂，涉及病毒、细菌、宿主多方面因素^[17]，目前尚未完全明确。流感合并细菌感染的主要病原是肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌^[19]，近年Martin－Loeches等^[20]还发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。本组病例合并的细菌同样以金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌为主，并存在多重耐药菌菌株。本研究送检标本距发病间隔平均时间为6 d，与文献报道的细菌共感染多发生在流感后6 d内一致^[21]。流感病毒与细菌共感染导致死亡风险明显增加^[21]，因此重症流感的治疗应关注细菌共感染可能，尤其需在发病后尽快完善病原学检查，一旦有细菌感染的证据，应及早针对性使用抗生素治疗。此外，除了细菌共感染可增加流感并ARDS的风险外，流感病毒在上、下呼吸道均可复制^[22]。在一项中国香港的回顾性研究中发现，因流感病毒感染死于ARDS或诊断ARDS的患者其鼻咽部病毒载量清除延迟，促炎细胞因子和趋化因子水平较高，发生病毒血症可能性较高^[23]。提示流感导致ARDS还可能与病毒的直接损害或宿主对该病毒的免疫应答有关。

本组3例H1N1感染死亡病例合并自发性气漏综合征，表现为不同程度的气胸、间质积气、纵隔气肿及皮下气肿，其中1例合并肺炎链球菌感染。气漏综合征是甲型流感的另一重要特点^[12]，产生原因与流感病毒或继发细菌感染导致肺泡壁损害和支气管壁坏死有关^[24]。该3例患儿均<1岁，可能与其肺泡发育尚未完善，肺容量小，呼吸道管腔相对较窄等相关。当肺实质及胸膜进行性损害时，在机械通气等正压通气作用下，气体可沿血管气管束分布扩散，也可导致气漏综合征产生或加重^[25]。因此，在流感危重症救治过程中，需注意监测气漏综合征相关症状、体征及影像学改变，尤其需关注小婴儿，并注意机械通气治疗参数的调节。

IAE系另一主要死因，本组病例在病原学方面并无显著差异。本组合并IAE患儿的头颅影像学检查符合急性坏死性脑病表现；相对于ARDS，IAE患儿病情进展急骤，自发病到死亡中位数时间仅3 d，而ARDS发病至死亡的中位时间为15 d，二者差异有统计学意义。在年龄分布上，死于IAE的患儿均为1岁以上。Britton等^[26]报道的13例流感导致IAE的患儿年龄中位数为3.7岁(0.3～13.5岁)。目前IAE的发病机制仍未完全清楚，研究显示与血浆和脑脊液中高水平的细胞因子有关，特别是白细胞介素6、肿瘤坏死因子α，支持急性"细胞因子风暴"的主要假说^[4,27]。本病早期识别困难，且缺乏有针对性的有效治疗措施，一旦出现意识障碍可能因病情进展迅速而丧失抢救时机，针对其发病机制及预防措施需进一步研究。

本组患儿自发病到确诊平均时间为6 d，发病至开始应用NAI时间平均为5 d，绝大多数病例于发病48 h之后才用药，提示多数死亡病例存在诊断和治疗延迟的情况。研究已证实，重症流感病例诊断及抗病毒治疗延迟可能是导致死亡的相关因素，对已出现流感表现的患儿应尽早完善相关检查及治疗。

综上，流感病毒感染死亡患儿以5岁以下为主，部分存在基础疾病，主要死因为ARDS与IAE。死于ARDS的患儿中，H1N1流感多为2岁以下，乙型流感则为2岁以上。死于IAE的患儿以1岁以上为主。相对于ARDS，IAE病情进展急骤，发病至死亡时间短。继发细菌共感染可能增加死亡风险。临床应尽量避免诊断延迟及抗流感药物使用延迟等可能促进死亡的情况。