探讨早产儿足月时脑内代谢物对其神经发育状况的预测价值，为临床早期干预治疗提供依据。
收集2015年5月至2016年3月在广州市妇女儿童医疗中心新生儿重症监护室、神经康复科门诊就诊的30例早产儿，在其纠正足月时行头颅磁共振成像检查和磁共振波谱成像扫描，纠正6月龄和纠正1岁时行Alberta婴儿运动量表(AIMS)评估和Gesell发育量表评估。
30例早产儿中，男19例，女11例；出生胎龄27＋3～31周[(28.8±1.0)周]；出生体质量800～1 400 g[(1 176.3±145.1) g]。基底核肌醇(MI)、基底核MI/肌酸(Cr)与早产儿纠正1岁发育商呈负相关(r＝－0.465、－0.532，均P<0.05)；海马区乳酸(Lac)/Cr与早产儿纠正6月龄发育商呈负相关(r＝－0.420，P<0.05)；脑室周围Lac、脑室周围Lac/Cr与纠正1岁发育商均呈负相关(r＝－0.405、－0.386，均P<0.05)，脑室周围Lac/Cr与纠正1岁AIMS得分呈负相关(r＝－0.380，P<0.05)；小脑Lac、小脑Lac/Cr与纠正1岁发育商均呈负相关(r＝－0.393、－0.394，均P<0.05)。额叶代谢物与神经发育水平不相关(P>0.05)。
早产儿足月时脑内代谢物有助于预测神经发育状况，有预测价值的代谢物有MI、Lac、MI/Cr、Lac/Cr，其中MI/Cr预测神经发育状况的能力最好。在额叶、基底核、海马、脑室周围、小脑5个感兴趣区中，脑室周围代谢物预测神经发育状况的能力最好。能够预测的最佳时间点可能为纠正1岁。
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我国每年约有80多万早产儿出生，随着低胎龄、低出生体质量儿存活率的提高，存活早产儿远期不良神经预后的发生率呈上升趋势[1]。出生胎龄<32周的早产儿神经发育残疾率高，发生率为25%[2,3]。极低出生体质量儿(very low birth weight，VLBW)脑性瘫痪(cerebral palsy，CP)发生率为4.3%，中-重度精神发育迟缓(mental retardation，MR)发生率为7.8%，视觉障碍发生率为9.0%，听觉障碍发生率为11.0%，学习困难发生率达55.0%，20%的VLBW早产儿需要接受特殊教育[4,5]。体质量<1 500 g的早产儿听力损害的概率为9.7%，听力损害会导致语言发育异常[6]。早期发现与诊断早产儿神经系统损害不仅有利于评估预后，且对早期干预、增加生存质量及减轻社会负担非常重要。常规头颅彩超及磁共振成像(MRI)等检查只能在结构层面上诊断，一些轻中度损伤及早期病变常被漏诊，随着生物技术的发展，磁共振波谱成像(MRS)开始应用于临床。MRS可获得脑结构、代谢、功能多方面信息，具有无创性和无辐射性的优点[7]。对早产儿行MRS检查，检测脑内代谢物，可为早期诊断早产儿脑疾病提供帮助[8]。MRI具有分辨率高、造影剂用量少、对微细结构和微小病变检出率高的优势[9]。二者结合可同时进行早产儿大脑结构和脑内代谢物检测，提高检查准确性。本研究选择胎龄<32周且出生体质量<1 500 g的早产儿，研究其足月时脑内代谢物对其神经发育状况的预测价值，以早期发现其神经系统发育损害，早期干预，减轻神经系统损伤后遗症。
收集2015年5月至2016年3月于广州市妇女儿童医疗中心新生儿重症监护室(NICU)、神经康复科门诊就诊达到纠正足月的早产儿。本研究经医院医学伦理委员会审批通过(穗妇儿伦审批第2018040401号)，患者监护人均签署知情同意书。
(1)出生胎龄<32周且出生体质量<1 500 g；(2)脑室周围白质软化(PVL)≥Ⅰ级[10]；(3)脑室内出血(IVH)≤Ⅱa级[11]；(4)纠正足月时生命体征稳定，进食良好，无感染等。排除标准：并先天畸形、代谢性疾病、染色体病的早产儿。
共纳入早产儿30例，在其纠正足月时(约40周)行MRI和MRS检查。(1)设备：德国西门子公司生产的西门子3.0T Skyra磁共振扫描仪。(2)检查前准备①常规准备：检查时由1名家长和1名医师陪同，携带氧气袋面罩吸氧以备用；②镇静：检查前30 min以口服0.5 mL/kg的100 g/L水合氯醛溶液镇静为主，镇静前禁睡、禁食2 h，对于水合氯醛镇静效果不佳或在检查过程中苏醒的早产儿，加用右美托咪定(右美托咪定，1 μg/kg，滴鼻)。(3)感兴趣区的选择：额叶、基底核、海马区、脑室周围、小脑。(4)检查方法：采用20通道头部线圈作为发射和接受线圈，受试者头部加海绵垫固定。首先扫描头部轴位T1加权像(T1WI)、T2加权像(T2WI)和液体衰减反转恢复(FLAIR)、矢状位T1WI、冠状位T2WI排除脑部先天发育畸形及其他先天性代谢疾病，并为MRS扫描定位。不同代谢产物质子的进动频率差异，经傅立叶转换可得到进动频率表示不同代谢物，波峰下面积表示代谢物浓度的谱线。采用点解析波谱技术(point－resolved spectroscopy，PRESS)二维多体素采集，在T1WI、T2WI平扫时进行波谱定位，分别放置于额叶、基底核、海马区、脑室周围、小脑5个感兴趣区。每个感兴趣区容积(VOI)为3.4 mL(1.5 cm×1.5 cm×1.5 cm)。定位完成后先行预扫描，然后在感兴趣区内进行匀场并使用环形饱和抑制技术，重复时间(TR)为1 000 ms，回波时间(TE)为26 ms，视野(FOV)为24 cm×17 cm，激励次数为1，每个感兴趣区扫描约10 min。波谱采集完毕后，采用图像存储与传输系统(PACS)将数据传送至西门子3.0T Skyra磁共振工作站处理。选取匀场时水的半高线宽(FWHM)≥7 mm的谱线，应用西门子公司提供的SpectroView软件进行波谱原始数据后处理，用积分法测量各代谢产物[N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)、肌醇(MI)、乳酸(Lac)]波峰峰下面积及NAA、Cho、MI、Lac与Cr比值。
在早产儿纠正6月龄、1岁时进行神经系统发育评估，包括Alberta婴儿运动量表(AIMS)和Gesell发育量表评估。计算AIMS得分和发育商。
采用SPSS 19.0软件分析数据。脑内代谢物、纠正6月龄AIMS得分和发育商、纠正1岁AIMS得分和发育商以
±s进行描述。2组间比较采用配对秩和检验；脑内代谢物与神经发育水平的相关性采用Pearson相关分析；神经发育水平的影响因素采用多因素线性回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入早产儿30例。其中男19例，女11例；单胎14例，双胎16例；出生胎龄27＋3～31周[(28.8±1.0)周]；出生体质量800～1 400 g[(1 176.3±145.1) g]；有未足月胎膜早破3例；出生前使用激素2例；有迟发脓毒症8例；IVH 20例；PVL 27例；脑干听觉诱发电位单侧或双侧不通过15例，脑干听觉诱发电位双侧通过15例；出生时窒息13例；新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)7例；高胆红素血症15例；宫内感染7例；母亲有妊高征1例；出生时难产2例；先兆流产6例；住院时间32～92 d，平均66.9 d。
MRS检查早产儿脑内各感兴趣区代谢物，结果见表1。
早产儿脑内各感兴趣区代谢物水平(
±s)
The brain metabolites in region of interest in preterm infants(
±s)
早产儿脑内各感兴趣区代谢物水平(±s)
The brain metabolites in region of interest in preterm infants(±s)
| 代谢物名称 | 额叶 | 基底核 | 海马区 | 脑室周围 | 小脑 |
|---|---|---|---|---|---|
| NAA(mmol/L) | 9.7±2.4 | 11.9±2.7 | 11.1±2.6 | 9.3±2.3 | 9.9±9.6 |
| Cho(mmol/L) | 7.2±1.3 | 8.9±1.8 | 7.6±2.1 | 7.1±2.0 | 7.4±2.8 |
| Cr(mmol/L) | 4.1±1.3 | 6.8±1.4 | 4.9±2.2 | 5.0±1.9 | 4.7±1.8 |
| MI(mmol/L) | 3.7±0.9 | 3.5±0.8 | 36±1.2 | 3.3±1.0 | 3.1±1.3 |
| Lac(mmol/L) | 1.2±0.5 | 1.2±0.5 | 1.0±0.6 | 1.2±0.6 | 1.1±0.9 |
| NAA/Cr | 2.5±0.6 | 1.8±0.3 | 2.7±1.5 | 2.1±0.8 | 2.3±0.7 |
| Cho/Cr | 1.8±0.3 | 1.3±0.2 | 1.7±0.5 | 1.5±0.2 | 1.6±0.2 |
| MI/Cr | 1.0±0.3 | 0.5±0.1 | 0.8±0.3 | 0.7±0.3 | 0.7±0.2 |
| Lac/cr | 0.3±0.1 | 0.2±0.1 | 0.2±0.2 | 0.3±0.2 | 0.2±0.2 |
注：NAA：N-乙酰天门冬氨酸；Cho：胆碱；Cr：肌酸；MI：肌醇；Lac：乳酸 NAA：N－acetyl aspartate；Cho：choline；Cr：creatine；MI：myo－inositol；Lac：lactic acid
早产儿纠正6月龄AIMS得分为6～34分，均值16.5分；纠正1岁AIMS得分为4～58分，均值46.2分；纠正6月发育商26～78分，均值63.4分；纠正1岁发育商49～91分，均值69.2分。早产儿纠正1岁的AIMS得分和发育商均高于纠正6月龄，差异均有统计学意义(配对t＝－4.568、－3.524，均P<0.001)。
额叶代谢物与神经发育水平进行相关分析显示，差异均无统计学意义(均P>0.05)。基底核MI、MI/Cr与纠正1岁发育商均呈负相关(r＝－0.465、－0.532，均P<0.05)；海马区Lac/Cr与纠正6月发育商呈负相关(r＝－0.420，P<0.05)；脑室周围Lac与纠正1岁发育商呈负相关(r＝－0.405，P<0.05)，脑室周围Lac/Cr与纠正1岁AIMS得分呈负相关(r＝－0.380，P<0.05)，脑室周围Lac/Cr与纠正1岁发育商呈负相关(r＝－0.386，P<0.05)；小脑Lac、Lac/Cr与纠正1岁发育商呈负相关(r＝－0.393、－0.394，均P<0.05)。结果见表2。
早产儿脑内各感兴趣区代谢物与神经发育水平的相关性
The correlation between the brain metabolites in region of interest and neurodevelopmental level in preterm infants
早产儿脑内各感兴趣区代谢物与神经发育水平的相关性
The correlation between the brain metabolites in region of interest and neurodevelopmental level in preterm infants
| 感兴趣区 | 代谢物 | 纠正6月龄AIMS得分 | 纠正1岁AIMS得分 | 纠正6月龄发育商 | 纠正1岁发育商 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| r值 | P值 | r值 | P值 | r值 | P值 | r值 | P值 | ||
| 基底核 | MI | －0.245 | 0.191 | －0.201 | 0.287 | －0.278 | 0.137 | －0.465 | 0.010 |
| MI/Cr | －0.170 | 0.369 | －0.257 | 0.171 | －0.322 | 0.082 | －0.532 | 0.002 | |
| 海马区 | Lac/Cr | 0.319 | 0.085 | 0.013 | 0.946 | －0.420 | 0.021 | 0.245 | 0.192 |
| 脑室周围 | Lac | －0.016 | 0.932 | －0.285 | 0.127 | －0.105 | 0.583 | －0.405 | 0.026 |
| Lac/Cr | －0.038 | 0.843 | －0.380 | 0.039 | －0.100 | 0.598 | －0.386 | 0.035 | |
| 小脑 | Lac | －0.150 | 0.430 | －0.273 | 0.144 | 0.075 | 0.692 | －0.393 | 0.032 |
| Lac/Cr | －0.250 | 0.183 | －0.310 | 0.096 | 0.062 | 0.744 | －0.394 | 0.031 | |
注：AIMS：Alberta婴儿运动量表；MI：肌醇；Cr：肌酸；Lac：乳酸 AIMS：Alberta infant motor scale；MI：myo－inositol；Cr：creatine；Lac：lactic acid
将有统计学意义的变量作为自变量，神经发育水平作为因变量进行多因素线性回归分析，结果显示：早产儿纠正6月龄发育商的影响因素是海马区Lac/Cr，结果见表3；早产儿纠正1岁发育商的影响因素是基底核MI/Cr、脑室周围Lac、小脑Lac/Cr，结果见表4。
早产儿纠正6月龄发育商的影响因素
Influencing factors of developmental quotient in preterm infants at corrected age 6 months
早产儿纠正6月龄发育商的影响因素
Influencing factors of developmental quotient in preterm infants at corrected age 6 months
| 变量 | 系数 | 标化系数 | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 海马区Lac/Cr | －23.460 | 0.32 | －2.447 | 0.021 |
| 常数 | 57.891 | 20.281 | 0 |
注：Lac：乳酸；Cr：肌酸 Lac：lactic acid；Cr：creatine
早产儿纠正1岁发育商的影响因素
Influencing factors of developmental quotient in preterm infants at corrected age 1 year old
早产儿纠正1岁发育商的影响因素
Influencing factors of developmental quotient in preterm infants at corrected age 1 year old
| 变量 | 系数 | 标化系数 | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 基底核MI/Cr | －36.565 | －0.443 | －3.083 | 0.006 |
| 脑室周围Lac | －5.666 | －0.364 | －2.394 | 0.024 |
| 小脑Lac/Cr | －20.241 | －0.360 | －2.365 | 0.026 |
| 常数 | 69.668 | 14.525 | 0 |
注：MI：肌醇；Cr：肌酸；Lac：乳酸 MI：myo－inositol；Cr：creatine；Lac：lactic acid
近年来随着新生儿重症监护技术的提高，胎龄<32周VLBW儿的存活率明显提高，但这部分存活的早产儿大多有不同程度的神经系统后遗症[12,13]，而早产儿神经系统后遗症的发生主要与早产儿脑损伤[14]有关，早产儿早期的一些轻微脑损伤通过常规检查，如头颅彩超、CT、MRI等很难发现。早产儿脑损伤病理生理和生化较复杂，这些病理生理和生化改变导致脑内代谢障碍、细胞酸中毒、神经细胞损伤、神经胶质细胞损伤等改变，这些改变可通过MRS表现出来，MRS通过检测脑内代谢物的改变，为早期评估早产儿神经发育预后及早期进行临床干预提供依据。
额叶是早产儿发育较差的一个区域，但在本研究中，额叶代谢物水平与神经发育水平无相关性，可能的原因：(1)采用的评估方式比较粗略，未涉及额叶的功能运动方面；(2)随访时间不够长，即纠正6月龄和纠正1岁时，额叶功能没有表现出来。
MI是胶质细胞的标志物、渗透压或细胞容积调节剂，位于星形细胞中，是髓鞘退变的产物，早产儿HIE、PVL时MI升高。本研究发现基底核MI、MI/Cr与纠正1岁发育商呈负相关，基底核MI越高、MI/Cr越大，纠正1岁发育商越低，其中基底核MI/Cr与纠正1岁发育商的相关系数绝对值最接近1，即相关性最高，提示MI/Cr变化对纠正1岁发育商的影响最大，MI/Cr预测神经发育的能力最好。
Lac是脑内进行无氧酵解的产物，缺氧缺血引起脑组织无氧糖酵解增加，使Lac含量增高，同时由于局部血流灌注减少，导致Lac不能被血流有效地带走、清除，造成Lac堆积。Kadri等[15]和Fan等[16]研究发现，Lac增高提示脑缺氧缺血，脑内Lac水平持续不降提示预后不佳。本研究发现海马区Lac/Cr与纠正6月发育商呈负相关，海马区Lac/Cr越高，纠正6月发育商越低；脑室周围Lac、Lac/Cr与纠正1岁发育商呈负相关，脑室周围Lac、Lac/Cr越高，纠正1岁发育商越低，脑室周围Lac/Cr与纠正1岁AIMS得分呈负相关，脑室周围Lac/Cr越高，纠正1岁AIMS得分越低；小脑Lac、Lac/Cr与纠正1岁发育商呈负相关，小脑Lac、Lac/Cr越高，纠正1岁发育商越低。这些部位的Lac以及Lac/Cr升高提示早产儿预后不良。其中脑室周围有2种代谢物(Lac、Lac/Cr)与2个神经发育指标(纠正1岁发育商、AIMS得分)相关，提示在额叶、基底核、海马、脑室周围、小脑5个感兴趣区中，脑室周围代谢物预测神经发育状况的能力最好，这可能与早产儿缺氧缺血性脑损伤易累及脑室周围白质有关[17]。
本研究中，随访时间点数有2个：纠正6月龄和纠正1岁。在纠正6月龄时，发现只有1个神经发育指标与脑内代谢物相关；而在纠正1岁时，发现有7个神经发育评估指标与脑内代谢物相关，提示能够预测的最佳时间点可能为纠正1岁。
综上，早产儿足月时脑内代谢物有助于预测神经发育状况，有预测价值的代谢物有MI、Lac、MI/Cr、Lac/Cr，其中MI/Cr预测神经发育状况的能力最好。在额叶、基底核、海马、脑室周围、小脑5个感兴趣区中，脑室周围代谢物预测神经发育状况的能力最好。纠正6月龄和纠正1岁相比较，能够预测的最佳时间点可能为纠正1岁。在临床工作中，对于发现早产儿脑室周围MI/Cr升高的情况，应给予重视，并早期干预。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
