总结2岁以下婴幼儿横纹肌肉瘤(RMS)的临床特征、治疗效果及预后相关因素,以进一步提高对此年龄段患儿的认识。
回顾性分析2012年1月至2017年4月在北京儿童医院血液肿瘤中心诊治,且年龄在2岁以下RMS患儿的临床资料及治疗效果,根据国际儿童实体瘤的疗效标准分为完全缓解组和进展/复发组,分析影响患儿预后的危险因素。
本研究共收集20例2岁以内婴幼儿RMS,占同期RMS的12.4%;20例患儿的中位随访时间为(16.1±1.8)个月,5例患儿在治疗9~12个月及停药2~3个月时出现进展/复发;本组患儿2年无事件生存(EFS)率及总生存(OS)率分别为48%及61%;其中,胚胎型患儿的2年EFS率显著高于腺泡型,差异有统计学意义(χ2=0.854,P=0.034);在进展/复发组与完全缓解组患儿中,男性、胚胎型、非肿瘤不良部位及中危均可降低RMS进展/复发的风险,而肿瘤直径>5 cm及临床分期Ⅳ期可增加RMS进展/复发的风险,但差异无统计学意义(P>0.05)。
2岁以内RMS患儿具有早期恶性程度高,易转移,并且由于受到化疗强度及局部治疗的限制,总体预后差,其2年EFS率及OS率均低于儿童RMS的总体指标,需要灵活采取多种治疗手段,包括延迟放疗、粒子植入等,以进一步提高疗效,改善预后。
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横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RMS)是来自能够分化为横纹肌的胚胎间充质细胞,可发生于身体任何部位,发病率在儿童颅外恶性实体肿瘤中居第3位[1],是较常见的威胁儿童生命健康的软组织恶性肿瘤。2~5岁为高发年龄段,而对于2岁以下的小年龄组患儿,存在化疗耐受差及放疗制约等相关因素的影响,预后较差[2,3],故本研究对2岁以内起病的小年龄组RMS患儿的临床特点、治疗及预后进行分析,以了解影响小年龄组患儿预后的危险因素。现报告如下。
收集2012年1月至2017年4月于北京儿童医院血液肿瘤中心诊断、治疗、且发病年龄<24月龄的RMS患儿临床资料。依据世界卫生组织(WHO)制定的RMS病理学诊断及分型标准进行病理学诊断及分型[4,5]。20例患儿均根据国际RMS研究组治疗前分期系统及RMS组间研究协作小组(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study,IRS)制定的分组标准进行分期分组。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准(批准文号:2017-k-54),患儿法定监护人均签署书面知情同意书。
全部入组患儿均依照国际儿童横纹肌肉瘤协作组(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group,IRSG)化疗方案化疗。化疗原则为早期、联合、足量、交替等。小年龄及复发进展的患儿则可采取延迟放疗、125I放射性粒子组织间植入术及4代抗原受体修饰的T淋巴细胞(CAR-T)等方法治疗。
化疗过程中每2个疗程后进行原发瘤灶评估,4个疗程及治疗结束后进行全身疗效评估。根据国际儿童实体瘤的疗效标准[6],分为完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progre-ssive disease,PD)4个等级。
生存期为确诊之日起至随访截止时间,或任何原因所致死亡的时间。无事件生存(event free survival,EFS)时间为确诊之日起至事件发生的时间。该事件是指患儿疾病进展、复发、失访、放弃治疗及死亡。
本研究数据采用SPSS 16.0统计学软件进行统计学分析。计数资料采用百分比(%)表示,两样本率的比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法计算2年OS率和EFS率,采用对数秩检验(log-rank检验)单因素分析法分析其预后危险因素。采用非条件多因素Logistic回归分析法分析RMS进展/复发相关危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
本组2岁以下的RMS患儿共20例,占本中心同期全部RMS患儿的12.4%(20/161例),临床资料见表1。中位发病年龄16.6个月(5.5~23.5个月);病程0.25~9.00个月,平均2.20个月;本组20例患儿接受规范治疗并长期随访,随访截止时间设定为2017年8月30日。20例患儿的随访时间为(16.1±1.8)个月。
临床资料 | 例数 | 例数 | ||||
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性别 | 分型 | |||||
男 | 14 | 胚胎型 | 13 | |||
女 | 6 | 腺泡型 | 7 | |||
原发部位 | 分期 | |||||
预后良好部位 | Ⅱ期 | 2 | ||||
眼眶 | 1 | Ⅲ期 | 13 | |||
头颈部(除外脑膜旁) | 4 | Ⅳ期 | 5 | |||
泌尿生殖系统(除外膀胱、前列腺) | 2 | 分组 | ||||
胆道 | 1 | 中危 | 17 | |||
预后不良部位 | 高危 | 3 | ||||
膀胱、前列腺 | 3 | 远处转移 | ||||
脑膜旁 | 1 | 骨 | 4 | |||
四肢躯干 | 4 | 肺 | 2 | |||
腹膜后盆腔 | 4 | 区域淋巴结转移 | 5 |
目前本中心对RMS患儿采取手术联合放化疗的多学科综合治疗方式,对于<2岁年龄组的患儿,因放疗受限多采取粒子植入及延迟放疗,以提高患儿预后,同时减少对患儿脏器功能的损害及相关治疗的不良反应。放疗期间避免应用放线菌素D及多柔比星,同时化疗剂量减为半量。
在本组20例患儿中,13例患儿在病初给予手术治疗,其中5例为瘤灶全切除,8例术后存在残留病灶;7例患儿病初仅以活检确诊,其中6例患儿分别于化疗3~4个月时予以手术切除瘤灶,仅1例患儿始终无法手术,在化疗3个月时粒子植入,并于停化疗0.5年后延迟放疗;目前6例患儿尚处于前期化疗阶段,处于SD状态;剩余14例患儿完成至少4个疗程化疗及放疗,处于CR状态10例,PR2例及死亡2例。死亡的2例患儿中,1例患儿因反复进展,且在经历了3次手术切除后,仍有全身广泛转移,最终死亡;另1例患儿原发于胆道系统,病初仅予部分切除,在后续的治疗中,仅接受了手术及化疗,未进行放疗及粒子植入,最终疾病进展,死于多脏器衰竭,见表2。
治疗情况 | 例数 | 百分比(%) | 随访截止时疾病状态 |
---|---|---|---|
手术+化疗+粒子植入 | 2 | 10 | 1例为完全缓解,1例部分缓解 |
手术+化疗+外放疗 | 8 | 40 | 6例完全缓解,1例部分缓解,1例死亡 |
手术+化疗 | 1 | 5 | 死亡 |
手术+化疗+外放疗+CAR-T | 1 | 5 | 完全缓解 |
化疗+粒子植入+外放疗 | 1 | 5 | 完全缓解 |
手术+化疗+粒子植入+外放疗 | 1 | 5 | 完全缓解 |
化疗 | 6 | 30 | 疾病稳定 |
注:CAR-T:抗原受体修饰的T淋巴细胞 CAR-T:chimeric antigen receptor T cell
本组5例合并疾病进展/复发,其中2例出现在治疗9个月及1年,余3例分别出现在停药后2~3个月。综合分析这5例进展/复发患儿的临床及诊治特点发现瘤灶巨大且无法手术完全切除、局部治疗延迟是其进展/复发的高危因素;在这5例患儿中,3例患儿经过后续的粒子治疗、延迟放疗及手术的措施,目前评估可达到CR状态,另2例患儿分别由于始终无法手术及瘤灶巨大且累及颅内等相关因素,最终死亡。此外,1例患儿在接受手术+化疗+放疗的综合治疗后,评估瘤灶考虑局部可疑复发,故继续给予按照复发方案化疗,同时予第4代CAR-T治疗,目前回输后1年10个月,多次评估提示CR状态。
对本组患儿进行单因素分析结果显示:胚胎型患儿的2年EFS率显著高于腺泡型,差异有统计学意义(χ2=0.854,P=0.034);不良肿瘤部位的患儿2年OS率及EFS率均高于非不良肿瘤部位患儿,但差异无统计学意义(χ2=0.735,P=0.215;χ2=0.012,P=0.298)。而不同性别、瘤灶直径及临床分期分组的患儿,其2年OS率及EFS率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。结果见表3。
变量 | 例数 | 2年OS率(%) | χ2值 | P值 | 2年EFS率(%) | χ2值 | P值 | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
性别 | 0.766 | 0.381 | 0.002 | 0.964 | ||||
男 | 14 | 52.5 | 43.3 | |||||
女 | 6 | 100.0 | 50.4 | |||||
病理类型 | 1.003 | 0.317 | 0.854 | 0.034 | ||||
胚胎型 | 13 | 100.0 | 67.6 | |||||
腺泡型 | 7 | 50.7 | 32.3 | |||||
瘤灶直径 | 0.692 | 0.364 | 0.667 | 0.414 | ||||
≤5 cm | 10 | 82.7 | 75.5 | |||||
>5 cm | 10 | 57.2 | 47.3 | |||||
不良部位 | 0.735 | 0.215 | 0.012 | 0.298 | ||||
是 | 12 | 50.4 | 39.1 | |||||
否 | 8 | 67.8 | 50.4 | |||||
临床分期 | 0.438 | 0.508 | 0.624 | 0.429 | ||||
Ⅱ+Ⅲ期 | 15 | 76.1 | 53.5 | |||||
Ⅳ期 | 5 | 59.3 | 40.8 | |||||
临床分组 | 0.671 | 0.413 | 0.674 | 0.398 | ||||
中危 | 17 | 100.0 | 74.1 | |||||
高危 | 3 | 52.5 | 43.5 |
注:OS:总生存;EFS:无事件生存 OS:overall survival;EFS:event free survival
在本组患儿中,将至少完成2个疗程化疗的16例患儿分为进展/复发组5例及持续CR组11例,进行单因素比较,结果显示差异均无统计学意义(均P>0.05),见表4。进一步采取非条件多因素Logistic回归分析结果显示:男性、胚胎型、非肿瘤不良部位及中危均可减低进展/复发的风险,而直径>5 cm及Ⅳ期可增加进展/复发的风险,但差异无统计学意义(P>0.05),见表5。
组别 | 例数 | 性别 | 病理类型 | 瘤灶直径 | 不良部位 | 临床分期 | 临床分组 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
男 | 女 | 胚胎型 | 腺泡型 | ≤5 cm | >5 cm | 是 | 否 | Ⅱ+Ⅲ期 | Ⅳ期 | 中危 | 高危 | ||
进展/复发组 | 5 | 4 | 1 | 3 | 2 | 0 | 5 | 3 | 2 | 3 | 2 | 4 | 1 |
完全缓解组 | 11 | 7 | 4 | 6 | 5 | 10 | 1 | 7 | 4 | 9 | 2 | 9 | 2 |
χ2值 | 1.503 | 0.723 | 1.248 | 0.771 | 0.012 | 0.419 | |||||||
P值 | 0.484 | 0.635 | 0.076 | 0.654 | 0.365 | 0.705 |
变量 | 例数 | 比值比(95%可信区间) | P值 | |
---|---|---|---|---|
性别 | ||||
男 | 14 | |||
女 | 6 | 0.309(0.018~5.428) | 0.422 | |
病理类型 | ||||
腺泡型 | 7 | |||
胚胎型 | 13 | 0.176(0.006~4.837) | 0.304 | |
瘤灶直径(cm) | ||||
≤5 | 10 | |||
>5 | 10 | 13.758(0.740~25.912) | 0.079 | |
不良部位 | ||||
是 | 12 | |||
否 | 8 | 0.243(0.009~6.603) | 0.401 | |
临床分期 | ||||
Ⅱ+Ⅲ期 | 15 | |||
Ⅳ期 | 5 | 1.666(0.030~9.558) | 0.804 | |
临床分组 | ||||
高危 | 17 | |||
中危 | 3 | 0.023(0.004~3.125) | 0.995 |
儿童RMS的高发年龄为2~5岁,美国儿童肿瘤协作组(COG)有研究报道小于1岁的RMS仅占4%,并且由于局部治疗及化疗强度的局限性,小年龄组患儿具有进展率高、预后差等特点[6]。本研究中男女比例为2.31.0,明显高于国外相关报道,但与国内近期多中心儿童RMS研究的比例相近[7];小年龄组患儿原发瘤灶位于预后不良者多见(60%),并主要以四肢及腹盆腔为主,而脑膜旁比例明显低于大年龄组患儿;临床分期以Ⅲ期及Ⅳ期为主(90%),且均为中高危组,病初多伴有远处及区域淋巴结转移;说明小年龄组患儿具有早期恶性程度高、易转移等特点。
既往有研究表明,小年龄患儿由于存在化疗不耐受及放疗受限等因素制约,预后不良[2]。本研究结果显示未接受放疗的3例患儿中,1例死亡,另2例接受局部粒子植入,分别为CR及PR,说明放疗在RMS患儿治疗中的重要意义,这与目前国外关于RMS患儿放疗的相关研究[8]结果一致。此外,有1例患儿未行手术切除及3例仅部分切除的患儿,均出现肿瘤进展/复发,说明手术治疗在小年龄组患儿中的重要性。
近年来,国外RMS患儿的5年生存率已提高至70%[9,10];国内单中心疗效报道5年OS率为40%~65%[11,12];Ma等[13]一项多中心临床研究,报道了149例RMS患儿预计10年EFS率为(53.4±5.1)%,预计10年OS率为(65.3±6.3)%。但小年龄RMS患儿的预后明显差于大年龄组患儿,COG报道1岁以内的RMS患儿其5年EFS率及OS率分别为57%及76%[5],明显低于大年龄组患儿(1~9岁RMS患儿5年EFS率及OS率为81%及87%,10岁以上RMS患儿5年EFS率及OS率分别为68%及75%);而本研究显示在本中心的2岁以内的小年龄组患儿,其2年EFS率及OS率分别为48%及61%,低于既往报道。
对于暂时不能接受放疗的小年龄组患儿,本中心采取了粒子植入方法以加强局部治疗,同时待患儿可耐受放疗后予以延迟放疗,取得了良好的效果。125I放射性粒子植入近距离放疗为低剂量率可持续组织间内照射治疗,可增加肿瘤组织对放疗的敏感性[14]。本组4例原发瘤灶位于头颈颌面部的患儿在化疗3~4个疗程时接受了125I放射性粒子组织间植入术,其中1例患儿停药评估提示仅有极少量残留病灶,处于PR状态,余3例接受粒子治疗的患儿均为CR状态,表明对于暂时不能接受放疗的患儿采取粒子植入是一种可行的并且相对安全的局部治疗手段。
综上,本研究显示小年龄组RMS患儿具有早期恶性程度高、易转移等特点,预后差;采取粒子植入可改善放疗受限患儿的预后;腺泡型是小年龄组RMS的预后不良因素。但本研究纳入患儿数量偏少、随访时间尚短,今后需进一步扩大样本量,并长期随访观察。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突