近年来,由于人们生活水平不断提高,儿童肥胖的发生率也在逐年增高。肥胖儿童体内脂肪组织过度蓄积,不仅对生长发育造成影响,而且还增加了某些相关代谢性疾病,如胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病风险。人们已经认识到脂肪组织是发生肥胖诱导内质网应激的主要部位,在胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生发展中起重要作用。作为人体最大的内分泌器官,脂肪组织将成为治疗儿童肥胖相关代谢性疾病的关键靶点。现就脂肪组织中的内质网应激致肥胖儿童胰岛素抵抗和2型糖尿病的有关机制进行介绍,以深入了解脂肪组织在肥胖相关2型糖尿病发生发展中的作用,有利于积极推动儿童肥胖的预防和治疗,并为临床治疗儿童相关代谢性疾病提供新思路。
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肥胖主要表现为体内脂肪组织异常或过量蓄积。据世界卫生组织报道,2016年全球有超过3.4亿名5~19岁儿童和青少年超重或肥胖,近50%的5岁以下超重或肥胖的儿童生活在亚洲[1]。儿童肥胖症已成为一个全球性问题[2]。尽管世界各国儿童青少年肥胖发生率的增长速度不同,但调查结果显示儿童肥胖的发生主要集中在中低收入国家,城区尤为严重。我国是较大的发展中国家,虽然与发达国家相比儿童青少年的超重肥胖率偏低,但其增长速度急剧加快。最近一次全国学生体质与健康调研结果显示,我国7~18岁学生的超重及肥胖检出率已达到19.4%[3]。
肥胖发生的原因主要包括遗传和环境两大因素,遗传因素在决定儿童肥胖的易患性和发生发展上有重要影响。已有分析表明儿童体脂肪含量受遗传影响显著,估计基因占表型变异的75%~80%,父母超重肥胖是儿童超重肥胖的重要危险因素[4]。环境因素相对遗传因素来讲比较复杂多样,如饮食、运动、家庭文化水平和社会经济状况等都是影响儿童肥胖发生的关键因素[5,6]。人们已认识到儿童期肥胖很可能延续至成年,且对健康造成危害,易引发2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)、心血管疾病、高血压、睡眠呼吸暂停、生活质量下降和各种心理问题等[7,8,9]。
脂肪组织被认为是一个特殊的内分泌器官,能够分泌多种脂肪因子[10]。人们在研究中发现脂肪组织中发生的内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)在肥胖引起的胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和T2D的发生发展中起重要作用[11]。现将重点讨论脂肪组织中发生的ERS与肥胖儿童IR和T2D的关系。
糖尿病是一种慢性疾病,往往表现为机体不能产生足够的胰岛素或不能正常利用胰岛素[12,13]。全球T2D患者的人数正在迅速增长,这种增长与人口老龄化、经济发展、城市化进程、不健康的饮食和体力活动的减少有关。随着许多国家儿童肥胖患病率逐年升高,儿童和青少年中T2D的发病率也迅猛增长[14]。2013年有学者统计1995年至2010年我国14个医疗中心的儿童糖尿病相关数据,结果显示我国肥胖儿童血糖代谢异常的检出率达28.26%,儿童糖尿病患病率增加显著,T2D所占比例逐年增高[15]。
糖尿病对儿童健康的影响严重。研究表明,持续的高血糖会损害血管及神经,导致心脑血管疾病、糖尿病肾病、视网膜病变等慢性并发症的发生与发展,发生感染的风险也增加,严重者可致残甚至威胁生命[16]。此外,T2D并发症的发病率也远远高于1型糖尿病(T1D)[17]。儿童青少年T2D已成为严重的临床挑战和公共卫生负担[18]。
IR是T2D的主要病理基础[19],IR患者的主要特征是胰岛β细胞分泌胰岛素不足或机体内靶细胞的胰岛素受体对胰岛素失去正常敏感性的状态,致使胰岛素水平在机体内不断升高导致高胰岛素血症[20]。在肥胖儿童青少年中,高胰岛素血症和IR较为常见。最近的一项Meta分析结果证实,12~18岁的肥胖青少年较非肥胖青少年更易发生IR,且与IR相关的一些指标(如胰岛素、C-肽和稳态模型胰岛素抵抗指数)也相对较高[21]。一般情况下,T2D患者即使机体能够产生胰岛素,往往也存在IR。
脂肪组织已成为IR和T2D发生的重要参与者。在肥胖致代谢性疾病机制研究中,除了脂肪细胞肥大、局部组织缺氧及炎性细胞浸润外,脂肪组织发生的ERS越来越受到人们的关注[22]。有证据表明,一些ERS标志物,如翻译起始因子2、双链RNA激活的蛋白激酶样内质网激酶(double-stranded RNA-activated protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)、c-Jun NH2-末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和需求肌醇的激酶1α(inositol-requiring kinase 1α,IRE-1α)的磷酸化水平在肥胖人和动物的脂肪组织中显著增加[23,24]。
内质网(endoplasmic reticulum,ER)是一种结构复杂的细胞器,存在于所有真核细胞中。大多数分泌和跨膜蛋白以未折叠的多肽链形式进入内质网腔中折叠和成熟。ER的蛋白质折叠机构由分子伴侣、折叠酶和维持ER质量控制系统的凝集素组成。许多能够扰乱细胞能级、氧化还原状态或Ca2+浓度的因素,甚至蛋白质内的突变都可能降低ER对蛋白质的折叠能力并且阻碍其在ER内的进一步加工或转运。当未折叠蛋白质的负荷超过ER的折叠能力时,ER稳态受到破坏,发生ERS。细胞可通过未折叠蛋白反应(unfolded protein reaction,UPR)来适应和调节ERS[25]。泛素-蛋白酶体系统和自吞噬-溶酶体系统是涉及这种防御的两个主要降解系统[26]。如果应激持续存在,降解系统无法抵御ERS,损伤持续发生,细胞将转向凋亡途径。
目前人们认识到,协调复杂的UPR是通过3种ER受体介导的,这3种受体蛋白分为Ⅰ型和Ⅱ型[27]。IRE-1和PERK是具有蛋白激酶活性的Ⅰ型跨膜蛋白。激活转录因子6(activating transcription factor 6,ATF6)是编码转录因子的Ⅱ型跨膜蛋白。除此之外,还包括长寿Ⅲ型蛋白,其包含功能性胞质蛋白,也被用作评估自噬活性的参数。从功能角度来看,蛋白酶体降解Ⅰ型和Ⅱ型蛋白,自噬降解Ⅱ型和Ⅲ型蛋白及受损或过量的细胞器。在静息细胞中,3种ER受体蛋白通过与葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)即ER伴侣蛋白相结合维持在无活性状态。当发生ERS时,未折叠蛋白质蓄积,GRP78从3个受体蛋白上解离,受体蛋白被激活并触发UPR。UPR是发生在ERS初期阶段的一种适应性反应,ER的稳态主要通过这些受体蛋白和未折叠的蛋白质及分子伴侣系统的协同工作来维持。
IR是指机体内靶细胞的胰岛素受体对胰岛素失去正常敏感性的状态[28]。肥胖患者在进展为T2D之前,体内的一些组织(如肝脏、肌肉和脂肪组织等[29])就已经发生IR。目前,人们对肥胖引发许多代谢性疾病的潜在机制尚不完全清楚,但已认识到作为人体最大的内分泌器官——白色脂肪组织在IR、T2D的发生和发展中起重要作用。Ozcan等[23]首先观察到肥胖小鼠的脂肪组织中一些ERS标志物发生磷酸化被激活,如磷酸化的PERK、磷酸化的JNK和GRP78的表达水平显著增加,证实脂肪组织是肥胖诱发ERS的主要部位。ERS导致胰岛素受体信号被抑制,是通过JNK的过度激活使得胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)的丝氨酸磷酸化而引起的[23]。自此之后,ERS被认为是链接肥胖、IR和T2D发生发展的关键枢纽。胰岛素在与细胞膜上的受体结合后,活化胰岛素受体上的酪氨酸激酶,随后激活下游信号分子IRS-1和IRS-2的酪氨酸发生磷酸化[30]。IRS-1残基上的酪氨酸磷酸化是胰岛素刺激反应所必需的,而特定残基上的丝氨酸磷酸化的增加会使IRS-1失活[31]。已有学者在体外培养的脂肪细胞和肝细胞中观察到,ERS可通过增加IRS-1丝氨酸磷酸化和降低酪氨酸磷酸化来抑制胰岛素受体信号传导,导致IR的发生[23,24,32]。此外,抑制剂κB激酶、JNK、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和蛋白激酶C-zeta等多种细胞内丝氨酸激酶也可介导IRS-1蛋白丝氨酸磷酸化[33]。此外,Zhou等[34]在肥胖人群和高脂饮食喂养肥胖小鼠的脂肪组织中也观察到ERS和胰岛素信号受损,通过体外研究发现,由ERS引起的IR可能不依赖于JNK途径,而是由自噬途径使胰岛素受体表达下调引起的。另有一项关于颗粒体蛋白前体的研究,也证实自噬在ERS引起胰岛素抵抗中的作用[35]。
鉴于化学分子伴侣可通过缓解实验小鼠脂肪、肝脏和肌肉组织中ERS维持葡萄糖稳态,还有降低血糖、恢复全身胰岛素敏感性、治疗脂肪肝的效果[24]。美国食品药品监督管理局已批准,化学分子伴侣4-苯基丁酸(4-phenyl butyric acid,4-PBA)和牛磺酸-缀合的熊去氧胆酸(taurine-conjugated ursodeoxycholic acid,TUDCA)在人群中应用。尽管人们未在肥胖人群中见到TUDCA增加脂肪组织胰岛素敏感性的显著效果[36],但4-PBA通过降低ERS以预防高水平游离脂肪酸诱导胰岛β细胞功能障碍的作用,已在超重或肥胖的非糖尿病患者中取得良好效果[37]。可见化学分子伴侣在改善ERS和调节UPR方面发挥着巨大作用。
综上,人们正面临着遏制儿童肥胖在全球范围流行和降低肥胖引发儿童患IR/T2D风险的巨大挑战。在过去的几十年中,人们已认识到脂肪组织中ERS在IR和T2D的发生和进展中起重要作用。作为人体最大的内分泌器官,脂肪组织将成为治疗儿童肥胖相关代谢性疾病的关键靶点。一方面,需加强此领域研究,加深对ERS在IR/T2D演变中具体机制的理解。另一方面,还需投入更多的精力来研发缓解脂肪组织中ERS的有效药物,探索降低儿童肥胖相关代谢性疾病的有效措施。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突