在儿童内分泌科门诊的临床工作中，经常可以接诊到病因不明发育异常的患儿。如何给这部分患儿明确诊断，是内分泌科医师面临的一个较大的挑战。这部分患儿的发育异常包括身材矮小、智力障碍、骨骼系统发育畸形、特殊面容、眼部异常、先天性心脏病、泌尿系统畸形等。除了少部分是由单基因遗传病引起，大部分致病病因为染色体异常。

传统的染色体核型分析技术已在临床应用数十年。该技术耗时费力，仅可以检测5 Mb以上的遗传物质改变，诊断阳性率较低。而染色体微阵列分析(CMA)技术可以检测1 kb以上的遗传物质改变，能够显著提高染色体疾病的诊断准确率。2010年加拿大遗传协会也推荐用CMA技术取代传统的染色体核型分析技术，对可能的染色体病患者进行遗传学诊断^[1]。本研究回顾性分析15例CMA技术确诊的染色体病患儿，总结其临床及染色体异常特点，以探讨该技术在儿童内分泌临床工作中的应用价值。

CMA技术是一种高分辨率、高通量检测人类基因组CNVs的分子核型分析技术，能够在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的CNV，尤其是对于检测染色体组微小缺失、重复等不平衡性重排具有突出优势^[3]。而其他的染色体检测技术，如染色体核型分析费时费力；荧光原位杂交(FISH)技术一次只能检测有限的已知位点。广州市妇女儿童医疗中心实验室用于检测的芯片为Affymetrix CytoScan 750K型，但该技术也有其检测局限性，目前无法检测以下情况：(1)平衡易位或倒位；(2)异常率<20%的嵌合体；(3)探针未覆盖区域；(4)单基因遗传病；(5)DNA甲基化改变。目前该技术较多应用于妇产科产前诊断中^[3]。对于产前超声检查发现胎儿结构异常者，CMA是目前最有效的遗传学诊断方法^[4,5]。本研究重点讨论7例患儿的染色体异常和临床表现。

2号患儿，女，1个月，心脏彩超提示房间隔缺损和室间隔缺损。CMA提示：(1)染色体22q11.21－q13.33区段检出30.47 Mb重复，该重复临床表现为22号染色体部分三体。外文文献中已经有数例类似病例的报道，重复片段均位于22q11.2，因此该区域可能是22号染色体重排的热点区域^[6,7]。(2)染色体Xq21.2－q28区段检出70.24 Mb缺失，DECIPHER及ISCA数据库提示为致病性，该缺失的临床表型包括生长发育迟缓、精神运动发育迟缓、中枢神经系统发育异常、先天性心脏病、癫痫等。22号染色体部分三体合并Xq21.2－q28缺失，中外文文献中均未见报道。该病例也补充了人类染色体畸变的罕少见类型。该患儿年龄尚小，除有心脏病，其他的临床表现并不明显，因此今后需要继续随访观察有无新的临床症状出现。

7号患儿，女，1个月，临床表现有哭声似猫叫，运动发育迟缓，特殊面容。CMA提示：(1)染色体5p15.33－p15.1区段检出14.92 Mb缺失，根据DECIPHER及OMIM数据库提示为致病性，临床表现为5p缺失综合征(猫叫综合征)；(2)染色体14q32.33区段检出494 kb微重复，根据DGV数据库提示为多态。5p缺失综合征临床表现主要包括生长发育迟缓、智力障碍、哭声似猫叫、特殊面容、肌张力低下、行为异常、先天性心脏病及肾脏异常等。Overhauser等^[8]发现5p缺失综合征关键区域在5p15.2－p15.3，与本病例的缺失部位相符合。

9号患儿，女，4岁6个月，临床表现有矮小症，特殊面容。CMA提示：(1)染色体17p11.2区段检出3.8 Mb微缺失，根据DECIPHER及OMIM数据库提示该微缺失为致病性，临床表现为Smith－Magenis综合征，表型主要包括精神运动发育迟缓、矮小症、行为异常、颅面异常、听力障碍、肌张力障碍、先天性心脏病及肾脏异常等。(2)染色体Xp22.33区段检出633 kb微重复，在DGV，DECIPHER及ISCA数据库中均未检索到相同片段，因此该片段临床意义不明确，属于VOUS。Smith－Magenis综合征目前全世界报道有100多例^[9]，国内报道较少^[10,11]。该综合征缺失热点在17p11.2，典型缺失大小约为3.7 Mb，符合本病例的染色体缺失特点。编码维A酸诱导蛋白1(RAI1)基因恰恰位于17p11.2缺失片段之中，这导致调节人类生物钟的褪黑激素分泌紊乱，RAI1基因缺失是唯一被确定的导致大部分SMS表型的原因。Smith－Magenis综合征的临床表现复杂，但本患儿的临床表现相对较少，不排除临床表型多样性的可能，故需要继续随访观察。

10号患儿，男，11个月，临床表现有矮小症，智力障碍，隐睾，尿道下裂，高钾血症，抽搐。CMA提示染色体4p16.3－p15.31区段检出19.38 Mb缺失，表现为wolf Hirschhorn综合征。wolf Hirschhorn综合征又称4号染色体短臂缺失综合征，其发病率在活产婴儿中约为1/50 000，目前全世界已经报道了300余例^[12]。本病发病关键区域为4p16.3，包括WHSCRl和WHSCR2 2个关键区。其临床表型包括精神运动发育迟缓，矮小症，脊柱侧凸和脊柱后凸，唇腭裂，小颌畸形，希腊武士头盔外貌，癫痫，免疫缺陷疾病，肌张力低下，先天性心脏病和肾脏异常等^[13]。

13号患儿，女，14岁，临床表现有矮小症，面部多痣，盾状胸，第1骶椎隐裂，B超提示始基子宫，骨龄10岁。常规核型分析提示46，X，i(X)(q10)。CMA提示：(1)染色体Xp22.33p11.21区段检出57.42 Mb缺失，符合特纳综合征改变。(2)染色体Xp11.21q28区段检出97.63 Mb重复，DECIPHER及ISCA数据库提示为致病性，该重复的临床表型包括精神运动发育迟缓，矮小症，自闭症，癫痫，小头畸形，先天性心脏病，角膜基质混浊，骨骼系统发育异常，脊柱侧凸，肌张力低下等。该患儿的常规核型分析仅能够提示X染色体为等臂染色体改变，而CMA可以更精确发现缺失及重复的CNVs。

14号患儿，女，1岁10个月，临床表现有智力障碍，运动发育迟缓，部分头发缺失，手足发育异常，右耳发育异常，左眼发育小。CMA提示：(1)染色体13q11－q34区段检出95.67 Mb重复，该重复临床表现为13号染色体三体；(2)染色体14q32.33区段检出588 kb微重复，根据DGV数据库提示为多态。13三体综合征又称为Patau综合征，在新生儿中的发生率为1/6 000～1/5 000，约80%是原发性染色体不分离产生的异常。13三体综合征较多见于胎儿，儿童中罕^[14,15]。临床主要表现有智力障碍、小头、全脑畸形、头顶部及枕部头皮缺损、小眼畸形、唇腭裂、耳畸形、先天性心脏病、肾脏畸形、消化道发育异常、隐睾、卵巢发育不良等。预后极差，有合并肿瘤的倾向，平均寿命不到100 d^[16]。

15号患儿，女，7岁，临床表现有矮小症，先天性肛门闭锁。常规核型分析提示45，X/46，X，psu dic(X)(p22.1)。CMA提示染色体Xp22.33－q28区段检出154.78 Mb缺失，该缺失临床表现为特纳综合征。该患儿的常规核型分析能够提示染色体为嵌合型，而CMA并不能发现这一染色体类型。这也体现了CMA技术应用的局限性。

在近几年的临床工作中，CMA技术得到越来越多的应用。郭乔丽等^[2]探讨了CMA技术在核型正常的骨骼系统发育异常患儿中的应用，并认为能够将病因检出率额外提高21.95%。王荣跃等^[17]认为CMA技术可显著提高生长发育迟缓和智力低下患儿遗传学病因的检出率，检测出核型分析不能识别的微缺失微重复综合征和拷贝数变异片段。姜敏等^[18]在怀疑染色体疾病的514例新生儿中，通过CMA技术确诊染色体异常104例，确诊率为20.2%。

在本研究15例染色体异常患儿中，2例通过常规的核型分析得到确诊，其余13例需要行CMA分析技术才能够明确诊断。15例患儿的临床表现与染色体异常的诊断相符。由于染色体异常往往导致多个系统发育异常，建议患儿定期随访，观察临床症状的变化，必要时结合其他专科会诊。对于神经系统的异常，主要采取康复训练、营养脑神经的治疗。部分矮小患儿可采取生长激素治疗。心脏、肾脏、生殖器畸形等可采用手术治疗。由于目前染色体疾病尚未彻底根治的办法，做好产前筛查显得尤为重要。广大的儿童内分泌科医师需要增强对染色体疾病的认识，对于体格及智力发育缓慢，多系统发育畸形患儿，有必要积极给予CMA检查，以帮助提高确诊率。