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糖尿病母亲分娩的足月小于胎龄儿外周血胰岛素样生长因子2/H19甲基化和mRNA的表达
中华实用儿科临床杂志, 2019,34(7) : 517-520. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.07.010
摘要
目的

研究胰岛素样生长因子2(IGF2)/H19基因在妊娠期糖尿病(GDM)母亲分娩的足月小于胎龄儿外周血中启动子甲基化状态和mRNA表达情况及其临床意义。

方法

收集2015年1月至2018年1月长沙市妇幼保健院妇产科GDM母亲分娩的20例足月小于胎龄儿(组1)及同期孕期身体健康母亲分娩的23例足月小于胎龄儿(组2)和21例健康足月新生儿(组3)的临床资料。应用亚硫酸氢盐测序法(BSP)对3组新生儿外周血中DNA IGF2/H19基因的甲基化进行检测，同时利用实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)方法对IGF2 mRNA/H19进行检测。

结果

组1新生儿外周血IGF2、H19启动子甲基化频率为(22.51±5.29)%和(28.94±2.51)%，组2 IGF2、H19启动子甲基化频率为(27.84±4.63)%和(34.58±6.97)%，组3 IGF2、H19启动子甲基化频率为(37.47±7.84)%和(40.26±5.33)%；组1的IGF2、H19启动子甲基化频率明显低于组2和组3，差异均有统计学意义(均P<0.05)。组1外周血中IGF2及H19 mRNA表达水平(1.46±0.21、1.39±0.17)明显高于组3(1.04±0.12、1.01±0.13)，差异均有统计学意义(均P<0.05)。组1血中IGF2及H19 mRNA表达水平与组2(1.30±0.10、1.29±0.11)比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

结论

小于胎龄儿暴露于孕期高血糖环境中会发生IGF2/H19基因甲基化频率和mRNA异常，这可能是其宫内发育迟缓原因之一，并可能影响其以后的生长发育。

引用本文: 许继志, 刘华, 陈铁强. 糖尿病母亲分娩的足月小于胎龄儿外周血胰岛素样生长因子2/H19甲基化和mRNA的表达 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2019, 34(7) : 517-520. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.07.010.
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妊娠期糖尿病(GDM)是孕妇孕期常见的并发症，GDM母亲分娩的新生儿中极小部分可表现为小于胎龄儿(SGA)[1]。胎儿长期暴露于高糖环境中其糖耐受机制受损，往往会发生胰岛素抵抗现象，同时其表观遗传机制会发生改变[2]。胰岛素样生长因子2 (IGF2)具有促进胎儿细胞生长、细胞分化、葡萄糖合成及蛋白质摄取等作用，是胎儿生长最重要的物质之一。研究发现染色体11p15(IGF2基因位置)区域DNA甲基化模式发生改变可引起胎儿生长发育障碍，这是Beckwith-Wiedeman综合征及Sliver-Russel综合征的发病机制[3,4]。本课题组前期实验中利用全基因组甲基化芯片已发现GDM母亲分娩的足月SGA外周血IGF2基因的甲基化状态发生了明显改变。本研究应用亚硫酸氢盐测序法(BSP)检测GDM母亲分娩的SGA外周血中DNA IGF2/H19基因甲基化状态和mRNA表达情况，探讨循环中IGF2/H19基因甲基化在GDM母亲分娩的SGA的可能机制。

1　资料与方法
1.1　一般资料

选取2015年1月至2018年1月在长沙市妇幼保健院妇产科门诊定期产前检查并入院待产的GDM母亲分娩的足月SGA 20例为病例组(组1)。GDM诊断标准为孕24～28周时，进行75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，如果空腹、1 h、2 h血糖值超过临界值(分别为5.1、10.0、8.5 mmol/L)，即可诊断[5]。组1纳入标准：母亲孕期诊断为GDM，胎龄37～40周，单胎，出生时间<48 h；符合足月SGA的诊断标准(新生儿出生体质量低于同胎龄同性别新生儿平均出生体质量的第10百分位数以下)[6]；并排除先天性、遗传性、代谢性疾病等其他疾病可引起胎儿生长受限的疾病；并未予药物干预者。

足月SGA(组2)及健康新生儿组(组3)纳入标准：母亲年龄24～36周岁，身体健康，排除孕期及孕前其他疾病(如妊娠期高血压、贫血、胆汁淤积症、孕期妊娠反应严重、存在宫内感染等)，胎龄37～40周，单胎，出生时间<48 h；符合足月SGA诊断标准或健康新生儿的诊断标准。同时保证3组新生儿在性别比及平均胎龄等方面差异均无统计学意义。受试者监护人均对本研究知情同意，并签署知情同意书，本研究通过长沙市妇幼保健院医学伦理委员会批准[批准文号：2018050301]。

1.2　DNA的提取

抽取3组新生儿(出生48 h内)的新鲜外周血约2 mL，DNA提取步骤按照德国Qiagen公司QIAamp Blood Midi Kit试剂盒说明进行，紫外分光光度计测定DNA水平。

1.3　BSP

首先应用亚硫酸氢盐转化试剂盒(德国Qiagen公司EpiTect Bisulfite Kit试剂盒)硫化处理DNA样品，取经亚硫酸氢盐修饰后的DNA样品，使用PCR法进行扩增。IGF2上游：5′-TAGGTAGGATTTGAGTTGTG-TTTT-3′；下游：5′-CTACCCCAACAAAAAAAACC-3′。H19上游：5′-CGGAATTGGTTGTAGTTGTGGAAT-3′，下游：5′-ACCCCAATTAAAACGAACTCGAA-3′。扩增体系为：总体系20 μL；反应条件：95 ℃预变性10 min，95 ℃ 30 s，57 ℃(IGF2)或65 ℃(H19)2 min，72 ℃ 1 min共38个循环，最后72 ℃延伸10 min；将产物进行琼脂糖凝胶电泳，紫外光下切胶，胶回收试剂盒回收产物(操作步骤按Qiagen Qiaquick Gel Extraction Kit胶回收试剂盒说明进行)；连接胶回收产物至PGEM-Teasy载体(美国Promega公司)将连接产物加入大肠杆菌感受态JM109中，摇菌，重悬细菌涂于加有氨苄西林的LB固体培基上，挑取10个阳性细菌单克隆，收细菌送测序；分析测序结果，计算样本甲基化频率，确定样本中基因的甲基化状态。

1.4　实时定量(RT)-PCR检测

使用Trizol法提取3组新生儿外周血中RNA，通过反转录试剂盒(日本TaKaRa公司)取得cDNA，行RT-PCR扩增。IGF2上游：5′-CGGCTTCCAGACACCAATG-3′，下游：5′-AACAGCAC-TCCTCAACGATG-3′。H19上游：5′-CACGGAGTCGGCA-CACTAT-3′；下游：5′-GGCTGATGAGGTCTGGTTCC-3′。RT-PCR反应条件参照SYBR Green PCR Master_Mix说明书，退火温度IGF2为56 ℃，H19为55 ℃。β-actin作为阴性对照。反应结束后应用软件分析得Ct值，目的基因的相对表达量以2－ΔΔCt计算得出。

1.5　统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，2组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　GDM母亲分娩的SGA的临床特征

3组新生儿在胎龄、男女比例等方面差异均无统计学意义(均P<0.05)。组1排除孕前糖尿病及家族性遗传性糖尿病孕妇，入选孕妇均存在孕中期或晚期出现血糖升高现象。GDM孕妇孕期均未给予胰岛素治疗，在诊断GDM后均到长沙市妇幼保健院营养科就诊，给予饮食控制及运动疗法来控制血糖，并定期复查，复查结果提示血糖维持在正常水平。本试验选择的新生儿均为足月新生儿，与组3比较，组1和组2在身长、头围等方面差异均有统计学意义(均P<0.05)。与组2比较，组1患儿无低血糖症、新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)等并发症(表1)。

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表1

健康母亲分娩的健康足月新生儿和足月小于胎龄儿、GDM母亲分娩的足月小于胎龄儿及其母亲的临床特征

Table 1

The clinical characteristics of mother/infant pair in full－term small for gestational age infants whose mothers had GDM，full－term small for gestational age infants whose mothers did not have GDM and full－term health infants whose mothers did not have any diseases during pregnancy

表1

健康母亲分娩的健康足月新生儿和足月小于胎龄儿、GDM母亲分娩的足月小于胎龄儿及其母亲的临床特征

Table 1

The clinical characteristics of mother/infant pair in full－term small for gestational age infants whose mothers had GDM，full－term small for gestational age infants whose mothers did not have GDM and full－term health infants whose mothers did not have any diseases during pregnancy

组别例数男女出生体质量(g，±s)胎龄(周，±s)身长(cm，±s)头围(cm，±s)母亲年龄(岁，±s)母亲体质量指数(±s)母亲吸烟[例(%)]剖宫产[例(%)]低血糖[例(%)]NRDS[例(%)]
组1209112 440±68038.6±1.246.0±2.132.5±1.129.0±6.525.8±10.30(0)12(60.0)0(0)0(0)
组22311122 450±1 50839.1±5.545.0±3.731.9±1.530.1±7.425.9±4.70(0)12(52.2)2(8.7)0(0)
组32110113 261±1 02738.7±2.850.0±1.333.9±2.629.7±8.925.1±7.20(0)11(52.4)0(0)0(0)
t/χ2值 0.028a0.959a0.578a12.100a5.410a0.685a0.961a 0.241a  
P值 0.867a0.425a0.964a0.020a0.004a0.301a0.435a 0.623a  
t/χ2值 0.034b0.060b0.730b0.565b1.562b1.060b0.998b 0.266b1.824b 
P值 0.853b0.212b0.235b0.324b0.664b0.633b0.541b 0.606b0.177b 

注：GDM：妊娠期糖尿病；NRDS：新生儿呼吸窘迫综合征；组1：GDM母亲分娩的足月小于胎龄儿；组2：身体健康母亲分娩的足月小于胎龄儿；组3：身体健康母亲分娩的健康足月新生儿；a组3与组1比较；b组2与组1比较　GDM：gestational diabetes mellitus；NRDS：newborn respiratory distress syndrome；group 1：full－term SGA infants whose mothers have GDM；group 2：full－term SGA infants whose mothers did not have GDM；group 3：full－term health infants whose mothers did not have any diseases during pregnancy；agroup 3 compared with group 1；bgroup 2 compared with group 1

2.2　3组新生儿外周血IGF2/H19启动子甲基化状态

组1的IGF2及H19甲基化频率明显低于组2和组3，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表2)。组1的H19甲基化频率明显低于组2和组3，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

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表2

健康母亲分娩的健康足月新生儿和足月小于胎龄儿、GDM母亲分娩的足月小于胎龄儿外周血的IGF2/H19甲基化水平(±s)

Table 2

The promoter methylation rate of IGF2 and H19 in full－term small for gestational age infants whose mothers had GDM，full－term small for gestational age infants whose mothers did not had GDM and full－term health infants whose mothers did not have any diseases during pregnancy(±s)

表2

健康母亲分娩的健康足月新生儿和足月小于胎龄儿、GDM母亲分娩的足月小于胎龄儿外周血的IGF2/H19甲基化水平(±s)

Table 2

The promoter methylation rate of IGF2 and H19 in full－term small for gestational age infants whose mothers had GDM，full－term small for gestational age infants whose mothers did not had GDM and full－term health infants whose mothers did not have any diseases during pregnancy(±s)

组别例数IGF2甲基化率(%)H19甲基化率(%)
组12022.51±5.2928.94±2.51
组22327.84±4.6334.58±6.97
组32137.47±7.8440.26±5.33
t值 5.750a5.800a
P值 0.008a0.008a
t值 1.330b1.745b
P值 0.040b0.029b

注：GDM：妊娠期糖尿病；IGF2：胰岛素样生长因子2；组1：GDM母亲分娩的足月小于胎龄儿；组2：身体健康母亲分娩的足月小于胎龄儿；组3：身体健康母亲分娩的健康足月新生儿；组3与组1比较；组2与组1比较　GDM：gestational diabetes mellitus；IGF2：insulin－like growth factors 2；group 1：full－term SGA infants whose mothers have GDM；group 2：full－term SGA infants whose mothers did not have GDM；group 3：full－term health infants whose mothers did not have any diseases during pregnancy；agroup 3 compared with group 1；bgroup 2 compared with group 1

2.3　3组新生儿外周血IGF2 mRNA表达情况

组1新生儿外周血中IGF2及H19 mRNA表达水平高于组3，差异均有统计学意义(均P<0.05)。组1新生儿外周血中IGF2及H19 mRNA表达水平与组2比较差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

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表3

健康母亲分娩的健康足月新生儿和足月小于胎龄儿、GDM母亲分娩的足月小于胎龄儿外周血的IGF2/H19 mRNA相对表达水平(±s)

Table 3

The relative expression levels of IGF2 and H19 mRNA in full－term small for gestational age infants whose mothers had GDM，full－term small for gestational age infants whose mothers did not had GDM and full－term health infants whose mothers did not have any diseases during pregnancy(±s)

表3

健康母亲分娩的健康足月新生儿和足月小于胎龄儿、GDM母亲分娩的足月小于胎龄儿外周血的IGF2/H19 mRNA相对表达水平(±s)

Table 3

The relative expression levels of IGF2 and H19 mRNA in full－term small for gestational age infants whose mothers had GDM，full－term small for gestational age infants whose mothers did not had GDM and full－term health infants whose mothers did not have any diseases during pregnancy(±s)

组别例数IGF2 mRNAH19 mRNA
组1201.46±0.211.39±0.17
组2231.30±0.101.29±0.11
组3211.04±0.121.01±0.13
t值 6.102a6.227a
P值 0.042a0.039a
t值 1.082b1.001b
P值 0.624b0.575b

注：GDM：妊娠期糖尿病；IGF2：胰岛素样生长因子2；组1：GDM母亲分娩的足月小于胎龄儿；组2：身体健康母亲分娩的足月小于胎龄儿；组3：孕期身体健康母亲分娩的健康足月新生儿；组3与组1比较；组2与组1比较　GDM：gestational diabetes mellitus；IGF2：insulin－like growth factors 2；group 1：full－term SGA infants whose mothers have GDM；group 2：full－term SGA infants whose mothers did not have GDM；group 3：full－term health infants whose mothers did not have any diseases during pregnancy；agroup 3 compared with group 1；bgroup 2 compared with group 1

3　讨论

GDM在孕妇中的发病率相当高(6.5%～18.0%)，因为GDM母亲血液中血糖高于健康孕妇，将促使更多血糖转移至胎儿，胎儿就可能会获得更多的能量供应，刺激胎儿胰岛素分泌，促进胎儿生长，所以GDM母亲分娩的新生儿往往以巨大儿居多[7]。一部分GDM母亲经过严格的血糖控制(严格的饮食控制、运动及药物等)可分娩健康新生儿[8]。Kintiraki等[9]研究表明在健康孕妇和GDM孕妇所生的新生儿中，2组巨大儿及SGA的出生率相似。Pazhohan等[10]研究显示用来预测GDM孕妇是否会分娩SGA的指标是：干预(药物、饮食、运动等)前孕妇增加的体质量，干预后孕妇增加的体质量。临床研究表明GDM母亲分娩的巨大儿较孕期健康母亲分娩的巨大儿易出现急性呼吸窘迫综合征、低血糖、脑损伤、肥胖、高血压、高血脂等近期及远期并发症[1]。有研究表明，GDM母亲分娩的足月SGA的围生期并发症(出生Apgar评分低，猝死等)发生率及成年期发生心血管疾病的风险高于健康母亲分娩的SGA[11]。而本研究中GDM孕妇分娩的SGA新生儿并未出现低血糖、NRDS等并发症，可能与纳入研究的数量有关。根据以上研究有理由认为GDM母亲分娩的SGA是一类特殊的SGA，目前对于GDM分娩的SGA的研究还比较少，对其远期并发症也认识不足，需要临床医师对其进一步的探索。

如果GDM母亲分娩的是足月SGA，说明胎儿的宫内生长环境相当糟糕。目前认为，生命发育早期的不良影响因素(如宫内环境)，通过对相关基因的表观遗传学修饰影响其基因表达，从而影响个体出生后对某些疾病的易感性[12]。胎儿在子宫内暴露于高糖环境中将增加糖耐受功能损伤的风险，许多动物和人类研究已经阐明高糖等不利的生长环境通过影响子宫内胎儿DNA甲基化而影响其生长发育[13]。通过对人体组织研究发现，GDM可引起血液、胎盘绒毛膜组织中诸多基因如瘦素基因、PLAC8、GLUT3、PPARγ、TrPc3、BRD2、MESH、EZH2、PPARα等出现甲基化修饰异常[14]。胎盘组织IGF2、GLUT3、PPARα等基因甲基化升高，可能会影响胎盘输送氧气、糖、蛋白等营养物质的能力，继而使胎儿出现生长发育迟缓。而PLAC8、EZH2等代谢相关基因的异常甲基化修饰会引起基因表达异常，可能会导致子代出现高血压等代谢综合征的可能。

IGF2是一个单链多肽分子，与IGF1在氨基酸组成上具有同源性，且二者均与胰岛素原具有同源性[15]。IGF2和H19基因代表相对表达的2个基因，二者相互毗邻于11p15.5，H19位于IGF2下游。H19和IGF2共用一套位于H19基因下游的增强子，具有相同的转录调控表观遗传机制。在大多数人体组织IGF2印迹取决于位于H19启动子上游的差异甲基化区域(DMR)。IGF2是个相当敏感的指标，与机体的营养状况及甲状腺素水平明确相关。近年来研究证明了IGF2是胚胎及胎儿发育的重要调节因子[16]。Montoya-Williams等[17]研究认为IGF2可控制母体向胎儿的养分转运，当胎盘IGF2基因发生变异时，胎儿发育就会受到影响。在本研究中，GDM母亲分娩的足月SGA组及身体健康母亲分娩的SGA组的IGF2/H19甲基化状态、mRNA表达水平与健康新生儿组有明显区别，也提示IGF2/H19与宫内胎儿生长发育密切相关。而GDM孕妇分娩的小于胎龄儿组IGF2/H19甲基化状态与身体健康母亲分娩的SGA组甲基化有明显区别，说明在高糖的宫内环境下可改变机体的表观遗传特征；这暗示着与身体健康母亲分娩的SGA组比较，GDM孕妇分娩的足月小于胎龄儿组患儿在宫内可能有着不一样的生长轨迹，并可能会影响其以后的生长发育。因此，IGF2/H19甲基化特征与GDM孕妇分娩的SGA生长发育特征之间的关系需要临床医师进一步探索。

综上，GDM母亲所分娩的SGA有着与巨大儿等其他新生儿不一样的临床特征。作为胎儿生长的重要基因IGF2/H19发生了异常，这可能是SGA宫内发育异常的可能原因之一。

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

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妊娠期糖尿病
小于胎龄儿
DNA甲基化
表观遗传学
母亲
胰岛素样生长因子
足月小于胎龄儿
启动子甲基化
妇幼保健院
H19基因