总结1例IFIH1基因新生突变导致Aicardi-Goutières综合征(AGS)患儿的临床特征并进行文献复习。
回顾性分析2014年11月首次就诊于首都医科大学附属北京儿童医院神经内科的1例AGS患儿的临床特征及基因突变结果。以"IFIH1，Aicardi-Goutières综合征""IFIH1，Aicardi-Goutières syndrome"为检索词，检索万方数据库、中国知网、PubMed数据库，选取AGS患儿IFIH1基因突变阳性且临床资料完整的文献，并进行文献复习。
先证者，女，4岁4个月，起病前发育正常，4个月时出现智力运动发育落后，逐渐出现四肢肌张力增高，头围小。头颅CT示双侧基底核斑片状钙化灶；头颅磁共振成像示脑白质发育落后。全外显子组测序发现患儿携带IFIH1基因杂合错义突变(c.2336G>A/p.Arg779His)，为新生突变，且为文献已报道的致病性突变。检索符合条件的中文文献0篇，英文文献19篇。目前国际上共18例AGS患者携带IFIH1基因突变。结合本例患儿，对基因型及临床表型进行分析，发现19例AGS患者共携带12个IFIH1突变，包含11个错义突变和1个无义突变，其中4例突变为p.Arg779His。19例患者中，7例为早发型，12例为晚发型。94.7%(18/19例)的患儿存在智力运动发育迟滞或倒退，84.2%(16/19例)有痉挛性瘫痪，84.2%(16/19例)有小头畸形，31.6%(6/19例)有冻疮样皮肤改变，100.0%(19/19例)存在颅内钙化。
本例为国内首次报道IFIH1基因突变所致的AGS。IFIH1基因突变导致的AGS患儿多为晚发型，表现为发育迟滞或倒退、痉挛性瘫痪、小头畸形、基底核钙化及脑萎缩，皮损少见。
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Aicardi-Goutières综合征(AGS，OMIM 225750)是一种罕见的遗传性进行性脑病，由Aicardi和Goutières[1]于1984年首次报道。其临床表现主要包括严重智力与运动发育迟缓、肌张力障碍、获得性小头畸形、冻疮等，头颅影像学提示颅内多发钙化、脑白质发育不良及脑萎缩。近年来，随着分子遗传学检测技术的进展，越来越多新致病基因被发现。目前国际报道AGS的致病基因包括TREX1、RNASE2B、RNASE2C、RNASE2A、SAMHD1、ADAR和IFIH1[2]，其中IFIH1基因为2014年新发现的AGS致病基因[3]，仅见散在报道[3,4,5,6,7]。本研究在1例中国AGS患儿中发现其携带IFIH1基因突变，现对其临床特征及影像学进行分析，旨在提高临床医师对本病的认识及早期识别。
先证者，女，4岁4个月，1岁2个月时主因"竖头不稳，不会翻身，运动发育明显落后"于2014年11月首次就诊于首都医科大学附属北京儿童医院神经内科门诊。患儿双手可短暂握物，有眼神交流，会发"ma"音，主动发笑少，四肢肌张力高，无明确抽搐发作。患儿为第1胎，第1产，胎龄39周，因"羊水少"行剖宫产娩出，出生体质量2 850 g，否认缺氧窒息病史及病理性黄疸病史。出生2～3个月会追光追物，逗笑，4个月会认人，无喂养困难，逐渐出现四肢肌张力增高，外院诊断"脑性瘫痪(脑瘫)"，规律行康复锻炼。现4岁4个月仍不能竖头及独坐，出现眼震，四肢肌张力增高，双下肢明显，双侧跟腱挛缩；可追视，能逗笑，无自主语言，可进半流食，易呛咳。既往史：家属诉患儿易发热，低热最长持续1个月，夏秋季明显，无反复湿疹及冻疮病史。父母为非近亲结婚。家族史无特殊记载。查体：反应可，招风耳，鼻梁低平，皮肤未见色素脱失斑及咖啡牛奶斑，头围44 cm，颅神经检查无异常，颈、躯干肌张力低，四肢肌张力高，下肢著，肌容积正常，肌力检查不能配合，双侧腱反射可引出，踝阵挛阴性，巴氏征阳性。
出生7个月外院头颅B超示双侧丘脑、基底核及双侧顶叶局部回声增强。视觉诱发电位P100潜伏期明显延迟，听性脑干反应(ABR)未见异常。出生5个月头颅磁共振成像(MRI)示脑白质发育落后(图1)。1岁1个月头颅MRI示脑白质容积小，脑萎缩(图1)。1岁3个月2 h视频脑电图示清醒期背景活动减慢，睡眠期未见异常。2岁6个月头颅CT示双侧基底核斑片状钙化灶，额颞叶脑沟回深(图2)。血氨、乳酸正常，血、尿代谢筛查未见典型氨基酸、脂肪酸及有机酸代谢病改变。
采集先证者及其父母外周血标本，送检全外显子组测序，筛选可能的致病性突变，进一步对亲代的目标位点进行Sanger测序验证，确认核苷酸变异信息。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：2014-10)，患儿监护人均知情同意，并签属知情同意书。
先证者携带IFIH1基因杂合错义突变，c.2336G>A(p.Arg779His)，该位点致病性国际上已报道。其父母均未携带该位点基因突变，提示先证者IFIH1基因突变为新生突变(图3)。IFIH1基因转录本编号为NM_022168.2。
以"IFIH1，Aicardi-Goutières综合征""IFIH1，Aicardi-Goutières syndrome"为检索词，检索万方数据库、中国知网、PubMed数据库，检索符合条件的中文文献0篇，英文文献19篇。共18例AGS患者携带IFIH1基因突变[3,4,5,6,7,8,9]。结合本例患儿，对其基因突变类型及临床资料进行分析。发现19例AGS患者共携带12个IFIH1突变，其中11个错义突变，1个无义突变，分别为p.Arg779His(4例[7,9])，p.Ala489Thr(3例[5])，p.Arg720Gln(2例[7])，p.Arg779Cys(2例[7,9])，p.Arg337Gly(1例[7])，p.Gly495Arg(1例[7])，p.Asp393Val(1例[7])，p.Ala452Thr(1例[4])，p.Leu372Phe(1例[4])，p.Arg824Lys(1例[7])，p.Glu773Gln(1例[8])和p.Glu321X(1例[6])。19例中，7例为早发型，12例为晚发型。94.7%(18/19例)的患儿有智力运动发育迟滞或倒退，84.2%(16/19例)有痉挛性瘫痪，84.2%(16/19例)有小头畸形，31.6%(6/19例)有冻疮样皮肤改变，100.0%(19/19例)有颅内钙化。19例中，2例并系统性红斑狼疮，2例甲状腺功能低下，1例自身免疫性肠病。病程中均无惊厥发作。
AGS是一种遗传性脑病，且为单基因遗传病[2]。多于婴幼儿期起病，其发病率尚不清楚。临床表现为进行性脑病、冻疮样皮损、肌张力障碍、惊厥[10]；头颅影像学常有特征性改变，头颅CT提示基底核和深部白质钙化，常累及苍白球、壳核、尾状核及齿状核。头颅MRI提示脑白质异常信号，75%～100%可有弥散性脑萎缩[11,12]。近年来，研究发现AGS患者还可合并青光眼、甲状腺功能减低、心肌病、系统性红斑狼疮等[7]。
AGS分为早发型和晚发型[13]。早发型多于新生儿期起病，表现为喂养困难、呕吐、易激惹、惊厥、发育迟滞等。晚发型多于出生4个月开始出现易激惹、喂养困难等症状，随后出现发育迟滞、进行性小头畸形、肌张力障碍等。也可根据其不同致病基因发现时间的早晚，将其分为AGS 1～7型[2](AGS1型-TREX1，AGS2型-RNASEH2B，AGS3型-RNASEH2C，AGS4型-RNASEH2A，AGS5型-SAMHD1、AGS6型-ADAR以及AGS7型-IFIH1)。本例患儿出生4个月内无喂养困难、易激惹表现，4个月因发现竖头不稳就诊，后逐渐出现四肢肌张力增高，发育落后于同龄儿，目前无冻疮样表现，头围小；头颅CT示双侧基底核斑片状钙化灶，额颞叶脑沟回深；头颅MRI平扫示白质发育落后，脑萎缩，本例符合AGS晚发型。根据患儿携带IFIH1新生突变，为AGS 7型。
AGS致病基因包括TREX1、RNASEH2B、RNASEH2C、RNASEH2A、SAMHD1、ADAR和IFIH1，以TREX1、RNASEH2B最为常见。Crow等[7]对299个欧洲家系中的374个AGS患者进行分析，发现36%携带RNASEH2B基因突变，22%携带TREX1基因突变，其次依次为SAMHD1(13%)、RNASEH2C(12%)、ADAR(6%)、RNASEH2A(5%)、IFIH1(3%)。IFIH1基因突变可导致AGS表型由Rice等[3]于2014年首次报道。该基因突变以常染色体显性方式遗传。同期Oda等[4]在3例AGS患儿中检测到IFIH1基因突变。此3例患儿在婴儿早期出现发育迟滞，进行性小头畸形表现，无冻疮样皮疹，影像学均为典型AGS改变。随后陆续有文献报道IFIH1基因突变可导致AGS[5,6,7,8,9]。目前国际上报道的IFIH1基因突变导致AGS患者共18例[3,4,5,6,7,8,9]。本例患儿表型符合AGS，分子遗传学检测提示IFIH1基因杂合新生突变，可解释其临床表现。18例中3例携带与本研究患儿相同位点突变(p.Arg779His)[4,7]，说明该位点可能为IFIH1基因热点突变。AGS遗传外显率也有较大差异，在同一家系，携带相同突变的受累者临床表现可轻微，如仅表现为冻疮而不出现中枢神经系统损害[5]。曾有文献报道2例IFIH1基因突变的成年人，其血中干扰素水平升高，但无临床症状[3]。
AGS表型复杂，不同致病基因其临床表型可不同。IFIH1突变所致的AGS患者多在婴儿期起病，出现中枢神经系统症状，部分患者和表型相对较轻，表现不典型。目前已报道的IFIH1基因突变导致的AGS患儿多为晚发型，表现为发育落后或倒退，小头畸形，痉挛性瘫痪及颅内钙化灶，皮损少见。TREX1突变导致的AGS患者多于新生儿期甚至宫内起病，临床表型更重，冻疮样皮损发生率高[7]，颅内钙化严重，易合并甲状腺功能低下、糖尿病、肥厚性心肌病等，病死率较其他基因突变者高[7,14]。携带ADAR基因突变的患儿多数在婴幼儿期起病，更易在感染诱因下出现急性或亚急性的肌张力障碍，影像学常提示双侧纹状体坏死[7,15]。SAMHD1基因突变相关AGS表型相对较轻，多不典型，可保留部分交流能力及手部功能，可有青光眼[7]及颅内血管病变，冻疮样皮损少见[7]。RNASEH2C和RNASEH2A基因突变者多于出生后即起病，病死率也较高。RNASEH2B突变者则早期发育多正常，后逐渐出现神经系统症状，影像学钙化多不严重[7]，少数患者头围可正常，智力受累较轻，极少数患者智力可完全正常。
AGS发病机制目前尚不清楚。AGS患者血及脑脊液α-干扰素活性水平升高，干扰素刺激相关基因(ISGs)过度表达[7]，提示AGS可能是α-干扰素介导的先天性免疫反应导致的免疫性疾病。因此，干扰素信号传导通路异常在AGS发病中发挥重要作用。研究发现，IFIH1基因致病性突变亦可导致ISGs过度表达，功能上调，从而引起机体免疫紊乱，出现神经及免疫系统症状，如AGS、系统性红斑狼疮等[7]。本例患儿目前未发现合并免疫性疾病，尚需动态随访观察。
目前AGS无特异性治疗，多数为对症治疗[16]。文献报道，AGS病死率高达19.3%[7]，极少数患者可存活至30岁左右。Jesús等[8]于2017年曾报道1例携带IFIH1杂合错义突变(p.Glu773Gln)的AGS患儿，该患儿应用大剂量褪黑素、生长激素及规律康复训练，其痉挛性瘫痪改善，精细运动、吞咽功能、认知及交流方面均有明显进步。该研究认为褪黑素可抑制Ⅰ型干扰素升高，具有抗感染作用，可作为AGS的尝试治疗，生长激素及规律康复训练可帮助其体格增长及智力运动进步。目前认为AGS是免疫介导的疾病，一些研究尝试应用糖皮质激素、丙种球蛋白及免疫抑制剂等进行治疗[16]，其疗效尚不明确。另有研究认为针对Ⅰ型干扰素及其受体的单克隆抗体及反转录药物可能成为AGS治疗的前景药物[7]。本例患儿进行规律康复锻炼，效果不明显，可尝试应用免疫治疗，或褪黑素治疗观察疗效。
综上，本研究在国内首次报道IFIH1基因突变所致的AGS，总结文献发现IFIH1基因突变导致的AGS患儿多为晚发型，表现为发育迟滞或倒退、痉挛性瘫痪、小头畸形、基底核钙化及脑萎缩，皮肤损害少见。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
