探讨静息态血氧水平依赖性功能磁共振成像(BOLD-fMRI)和动态尿动力学检查(AUM)对发现原发性单症状性夜遗尿症(PMNE)病因的意义。
选取PMNE患儿37例(男20例，女17例)，年龄(11.3±4.1)岁。完成病史采集表，3 d排尿日记，白天静息态BOLD-fMRI扫描和常规尿动力学检查(CUD)及AUM。选取因上尿路疾病需手术，且CUD证实下尿路功能正常的37例患儿(男19例，女18例)为对照组，年龄(11.1±2.9)岁，其中13例完成BOLD-fMRI扫描。
静息态BOLD-fMRI发现，与对照组相比，PMNE组左侧眶部额中回ALFF值降低，左侧枕上回ReHo值增高。PMNE患儿最大排尿量(303.11±87.48) mL，夜间总尿量(568.65±208.48) mL，夜间最大膀胱容量(217.43±81.53) mL；最大排尿量减小、夜间多尿和夜间最大膀胱容量降低的发生率分别为24.32%、56.76%和64.86%。PMNE组夜间最大逼尿肌压显著高于白天[(39.22±7.78) cmH2O比(32.22±9.00) cmH2O，1 cmH2O＝0.098 kPa]，差异有统计学意义(P<0.05)。PMNE组患儿AUM检出29例(78.37%)存在逼尿肌过度活动(DO)，显著高于CUD[ 16例(43.24%)]，差异有统计学意义(t＝－3.047，P＝0.004)；且CUD和AUM均检出DO的患儿，AUM中夜间DO发生频率更高[(2.00±0.55)次/h比(1.38±0.50)次/h]，逼尿肌压力最大幅度显著增高[(19.56±6.01) cmH2O比(14.38±3.07) cmH2O]，差异均有统计学意义(均P<0.05)；而膀胱顺应性差异无统计学意义(P>0.05)。
左侧眶部额中回和枕上回脑功能异常、夜间膀胱功能障碍和夜间多尿是PMNE患儿发生遗尿的重要原因，AUM和静息态BOLD-fMRI评估有助于鉴别PMNE患儿发病原因。
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国际小儿尿控协会对遗尿的定义为≥5岁儿童，在夜间睡眠状态时无意识漏尿[1]。原发性单症状性夜遗尿症(primary monosymptomatic nocturnal enuresis，PMNE)指≥5岁的遗尿患儿从未获得超过6个月的夜间尿控能力，且不伴日间下尿路症状[1]，严重影响患儿的生活和学习。PNME的病因及发病机制尚不清楚，可能与患儿夜间尿量增多、膀胱容量降低、觉醒困难和中枢对膀胱感知能力障碍有关[2]。磁共振功能成像技术作为一种非侵袭性神经系统检查技术，逐渐应用于PMNE发病机制的研究，并发现了多个脑区结构和功能连接异常[3,4,5,6,7]。随着尿动力学的发展，因夜间动态尿动力学检查(ambulatory urodynamics monitoring，AUM)更符合生理情况，已成为评估下尿路功能障碍疾病不可或缺的检查方法。本研究联合静息态血氧水平依赖性功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent functional magnetic reso-nance imaging，BOLD-fMRI)和AUM研究PMNE患儿中枢异常及夜间膀胱功能障碍情况，为其诊疗提供依据。
PMNE组：选取2015年9月至2018年3月在郑州大学第一附属医院泌尿外科就诊的PMNE患儿37例。其中男20例，女17例；年龄(11.3±4.1)岁；夜间尿床频率为(2.41±0.73)次/周。入组标准：符合国际小儿尿控协会关于PMNE诊断标准：年龄≥5岁；无日间尿频、尿急、漏尿等下尿路症状；夜间睡眠状态下无意识漏尿；尿床频率超过1次/月，持续时间3个月以上[1]，右利手。排除标准：便秘；患严重精神疾病、神经系统和泌尿系统病史以及重大躯体疾病史的患儿。
对照组：选取同期37例需要手术治疗的上尿路疾病患儿(男19例，女18例；单侧输尿管全程扩张21例，双侧输尿管扩张12例，重复肾积水输尿管扩张4例)，经尿动力学检查(conventional urodynamics，CUD)明确下尿路功能正常的患儿为对照组，右利手，年龄(11.1±2.9)岁。2组年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。13例患儿监护人同意进行静息态BOLD-fMRI扫描，其中男7例，女6例。
本研究通过郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审批(伦理号：2017-KY-18)，患儿和家属了解该研究并签署知情同意书。
采用Siemens Skyra 3.0T扫描仪扫描，16通道头颅线圈，仰卧位固定头部。采用静息态BOLD-fMRI序列进行扫描，静息态是指在BOLD-fMRI扫描过程中，受试者未执行任何特定的认知任务，仅闭目放松，在实验中无任何思维状态，尽量保持静止状态[8]。扫描参数：32层轴位扫描，180个时间点，层厚3 mm，层间隔1 mm，重复时间2 000 ms，回波时间30 ms，翻转角90°，视野(FOV)＝240 mm×240 mm，矩阵(Matrix)＝64×64，扫描时间6 min 8 s。运用"局部一致性"(regional homogeneity，ReHo)和"低频振幅"(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)方法处理BOLD-fMRI数据，主要使用基于MATLAB(2012a)平台运行的DPARSFA软件进行处理，得到每个被试者的ALFF值及ReHo值。
PMNE患儿完成病史采集表和连续3 d排尿日记，统计最大排尿量(MVV)，夜间尿量和夜间膀胱容量等。MVV为除晨起第1次排尿外排尿日记记录到的最大排尿量。夜间总尿量为患儿上床睡觉后至次日晨起第1次排尿，所有排尿量之和(患儿睡眠状态下的尿量，取称量尿垫计算的结果)[1]。患儿睡眠后和晨起第1次排尿中最大排尿量为夜间最大膀胱容量，小于同年龄预期膀胱容量(EBC)65%为夜间最大膀胱容量降低[1]。夜间多尿是指夜间尿量超过相应年龄EBC的130%[1]。12岁以下儿童EBC＝(30＋年龄×30) mL，≥12岁为390 mL[9]。使用荷兰MMS公司Solar尿动力学仪器，参照国际尿控协会规定完成CUD[10]。使用AUM专用TDOC6号双腔气囊膀胱测压管和6号气囊直肠测压管，充盈介质为常温9 g/L盐水，泵水速度为10 mL/min。记录最大尿流率(Qmax)、残余尿量(PVR)、正常尿意膀胱压测定容量(NDCC)、最大膀胱容量(MCC)、膀胱顺应性(BC)、最大逼尿肌压(Pmax.det)，是否存在逼尿肌过度活动(DO)和其发生频率和最大幅度。待患儿适应测压管后，根据平时作息规律上床睡觉，进行动态尿动力学检查，使用荷兰MMS Luna动态尿动力学检查仪，按照国际尿控协会动态尿动力学检查方法[11]进行AUM检查，记录参数包括BC、Pmax.det、DO发生的频率和最大幅度。对照组只进行CUD。
采用SPSS 17.0软件进行统计学处理，计量资料采用
±s描述，组间比较采用两样本均数的t检验，组间率的比较采用计数资料的Fisher′s确切概率法检验。PMNE组和对照组ALFF值及ReHo值采用SPM8软件通过双样本t检验进行组间比较，采用DPABI软件中修正后的AlphaSim算法矫正统计结果。P<0.05为差异有统计学意义。
结果存在统计学差异，PMNE组左侧眶部额中回ALFF值<对照组(图1A、图1C)(经AlphaSim校正：个体像素的阈值P＝0.001，修正阈值P＝0.05，体素大小为33，蒙特卡罗统计模拟数为5 000)。ReHo数据统计学分析结果显示，2组间存在统计学差异，PMNE组左侧枕上回ReHo值>对照组(图1B、图1D)(经AlphaSim校正：个体像素的阈值P＝0.001，修正阈值P＝0.05，体素大小为40，蒙特卡罗统计模拟数为5 000)。
37例PMNE患儿MVV为(303.11±87.48) mL，夜间总尿量为(568.65±208.48) mL，夜间最大膀胱容量为(217.43±81.53) mL，MVV减小、夜间多尿和夜间最大膀胱容量降低的发生率分别为24.32%、56.76%和64.86%。
PMNE组AUM、CUD和对照组CUD的Pmax.det及BC参数进行两两比较发现，PMNE组在AUM中的Pmax.det显著高于CUD组[(39.22±7.78) cmH2O比(32.22±9.00) cmH2O，1 cmH2O＝0.098 kPa]，差异有统计学意义(t＝3.580，P＝0.001)，其余无统计学意义。PMNE组和对照组的CUD参数分别进行统计学分析，见表1。AUM发现PMNE组29例(78.37%)存在DO，显著高于CUD[16例(43.24%)]，差异有统计学意义(t＝－3.047，P＝0.004)；其中13例(35.14%)仅夜间存在DO，16例(43.24%)白天和夜间均存在DO。对于白天和夜间均检出DO的患儿，在AUM中DO发生频率约为(2.00±0.55)次/h，最大幅度为(19.56±6.01) cmH2O，显著高于CUD[(1.38±0.50)次/h、(14.38±3.07) cmH2O]，差异均有统计学意义(t＝16.552、t＝17.798，均P＝0.000)。在AUM检查过程中，14例患儿(37.84%)出现夜间逼尿肌收缩导致尿床，其中6例(16.22%)因出现留置测压管尿床时疼痛而清醒。AUM检查中发现，患儿发生遗尿前存在特征性的持续性逼尿肌收缩波。
对照组和PMNE组CUD参数统计学分析
Statistical analysis of CUD parameters in control group and PMNE group
对照组和PMNE组CUD参数统计学分析
Statistical analysis of CUD parameters in control group and PMNE group
| 组别 | 例数 | NDCC(mL) | MCC(mL) | Qmax(mL/s) | PVR(mL) |
|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 37 | 263.84±43.03 | 281.51±56.78 | 19.76±3.67 | 3.05±3.33 |
| PMNE组 | 37 | 237.68±106.69 | 281.62±50.81 | 20.51±9.14 | 4.08±2.92 |
| t值 | －1.330 | 0.009 | －0.325 | －3.634 | |
| P值 | 0.188 | 0.993 | 0.747 | 0.826 |
注：PMNE：原发性单纯性夜遗尿症；CUD：常规尿动力学检查；NDCC：正常尿意膀胱压测定容量；MCC：最大膀胱容量；Qmax：最大尿流率；PVR：残余尿量 PMNE：primary monosymptomatic nocturnal enuresis；CUD：conventional urodynamics；NDCC：normal desire cystometric capacity；MCC：maximum cystometric capacity；Qmax：maximum urinary flow rate；PVR：post－voiding residual
PMNE在5～10岁儿童中发病率为7.5%～12.4%，在青少年中的发病率为1.6%～5.3%[12]，严重影响患儿的生活质量、自尊心和学习等，如不能及时正确诊疗，甚至会发展为严重的心理障碍，特别是焦虑情绪问题[13]。PMNE病因尚不完全清楚，发病机制主要与觉醒障碍、夜间多尿和膀胱功能障碍等有关。AUM技术和功能磁共振成像技术的快速发展为PMNE病因和发病机制的研究提供了技术保障。
夜间排尿控制是健康人在睡眠状态下感知膀胱充盈后主动觉醒并如厕排尿，一般5岁之前发育完成。中枢神经系统功能异常引起觉醒障碍，在PMNE的发病机制中起重要作用。人的睡眠-觉醒状态主要受丘脑、辅助运动区、前扣带皮质、前额叶皮质和脑干等高级中枢的调控[14,15]，这些部位存在异常，可能导致患儿觉醒困难，甚至难以唤醒。Fowler和Griffiths[16]对中枢神经控制和膀胱功能的研究总结表明，前额叶皮质参与储尿期和排尿期的神经控制，前额叶皮层发生障碍可能会导致中枢神经对膀胱充盈的感知及对排尿反射的抑制能力降低。Wang等[17]研究发现PMNE患儿额叶灰质体积和楔前叶回旋指数异常。Lei等[5]研究结果提示，PMNE患儿左侧额下回和额中回ALFF值显著下降，右侧额中回和左侧颞中回ReHo值降低。Schulz-Juergensen等[18]研究表明PMNE患儿夜间前额叶皮层抑制能力下降。有报道PMNE患儿的视觉整合运动功能受损，可能和枕上回脑功能异常有关[19]。
静息态BOLD-fMRI中ALFF主要从能量角度反映各个体素在静息状态神经元自发活动水平的高低，ALFF值降低提示该脑区静息态自发活动减弱。ReHo是基于脑功能数据的图像分析方法，描述某个体素和周围相邻体素时间序列的同步性，能够较好地反映脑功能区在特定条件下时间上的一致性，ReHo值增高提示局部脑区神经元活动同步性与协调机制异常。本研究应用静息态BOLD-fMRI对PMNE患儿进行研究，发现与上述研究结果相似，PMNE组左侧眶部额中回ALFF值降低，但左侧枕上回ReHo值升高在既往研究中未见相关报道。这提示PMNE患儿存在左侧眶部额中回和枕上回的脑功能异常，左侧眶部额中回属于前额叶皮质，是额叶最活跃的脑区之一，前额叶皮质的功能包括工作记忆、行为决策、注意力调控、行为抑制等[16]。枕叶是大脑的视觉中枢，主要负责处理视觉信息，同时又负责部分语言、动作及抽象概念等功能，枕叶损伤或者发育不全的患者不仅会产生视觉障碍，还可能出现记忆功能下降或运动知觉障碍等症状。因此，本研究结果提示，PMNE患儿左侧眶部额中回和枕上回的功能异常可能在其觉醒障碍的发病机制途径中起重要作用。
夜间多尿是PMNE发病的重要病理生理因素，研究表明，60%～65%的PMNE由夜间多尿引起[20,21]。本研究结果显示，56.76%的患儿存在夜间总尿量增多。夜间多尿的原因可能和昼夜抗利尿激素分泌紊乱有关，或激素分泌正常，但摄入含钠和钙成分的食物过多[22]。对于该类患儿，应该进行个体化的治疗，主要包括限制睡前饮水，饮食结构调整，口服去氨酸加压素等[23]。
夜间MCC降低会导致患儿夜间排尿频次增加。Borg等[24]研究表明，单症状性夜遗尿患儿白天的MVV正常，但是夜间MCC却显著降低，甚至低于EBC的65%。本研究排尿日记的结果表明，64.86%的患儿存在夜间MCC降低，虽然部分患儿白天MVV也有不同程度降低，但大部分患儿在白天MVV正常的情况下出现夜间MCC降低。由于患儿夜间频发DO，夜间膀胱可能还未完全充盈就由于DO而发生无意识排尿，导致夜间MCC降低的假阳性率升高。长期DO，可能是导致膀胱功能容量减少，敏感性增高的主要原因，可见DO和夜间MCC降低是PMNE患儿发生尿床的重要因素，而DO是病理因素，夜间MCC降低可能只是继发性的结果。
PMNE患儿存在膀胱功能紊乱，主要表现为夜间DO。Yeung等[25]研究表明，CUD和MVV均正常的夜间遗尿患儿，35%的患儿在夜间睡眠状态下发现DO。Watanebe等[26]通过脑电图联合尿动力学检查在夜间持续监测遗尿患儿的研究表明，28%的患儿只在睡眠期间发生DO。本研究通过对PMNE患儿AUM结果分析发现，78.37%的患儿夜间存在DO，而CUD仅检出43.24%的患儿存在DO。有研究报道，AUM较CUD具有更高的DO检出率[27,28]，且人工灌注时的速度对BC有一定影响，甚至诱发认为的假象，以至检查结果的不准确[29]。在CUD结果不确定的情况下，AUM有助于诊断50%的DO[30]。本研究中AUM检出DO的敏感性明显高于CUD，提示AUM对于CUD未检出DO的患儿有明确诊断价值，为治疗方案的选择提供了理论支持。单纯夜间频发DO，可通过抗胆碱能药物稳定膀胱，从而减少遗尿[9]。
AUM检测到的排尿期Pmax.det显著高于CUD，其原因尚不清楚，为排除测压管导致的差异，2种检查均采用动态尿动力检查专用的测压管，可能与膀胱充盈方式和介质不同有关，AUM是接近体内温度的状态下的尿液充盈，而CUD是温度接近室温的9 g/L盐水以一定速度灌注的膀胱充盈，人工过度充盈时逼尿肌收缩力量减弱[31,32]；也可能和患儿自身存在或长时间留置测压管导致逼尿肌尿道括约肌部分失调，排尿期尿道不能完全开放等因素有关。
本研究存在一定的不足。因功能性磁共振检查过程中噪音大，检查时间久，患儿难以进入睡眠状态，未完成夜间睡眠状态下的静息态脑功能成像。在AUM时，长期留置测压管可能会干扰膀胱和尿道功能及夜间尿床的发生，如其中6例因遗尿发生前疼痛而清醒，不能完全反映患儿在家中尿床的真实情况。未进行病例亚组统计分析，在后续的研究中增加样本量，探索应用fMRI和AUM研究PMNE的发病机制。
综上，左侧眶部额中回和枕上回脑功能异常，夜间膀胱功能障碍和夜间多尿是PMNE患儿发生遗尿的原因，AUM和静息态BOLD-fMRI评估有助于鉴别PMNE患儿发病原因，为其诊疗提供客观依据。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
