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儿童特应质与呼吸道感染易感性
中华实用儿科临床杂志, 2019,34(10) : 730-733. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.10.003
摘要

特应质与呼吸道感染之间有密切联系。呼吸道感染是特应质进展为变应性疾病的重要致病因素。特应质儿童易发生呼吸道感染，且感染后症状较严重，持续时间较久。其可能机制在于特应质儿童，尤其是支气管哮喘(哮喘)患儿存在以上皮细胞屏障功能下降和干扰素分泌不足的天然免疫缺陷以及辅助性T淋巴细胞(Th)2占优势的获得性免疫失衡。另外，哮喘等特应质儿童还存在异常的呼吸道病原微生物定殖及潜伏感染现象，使特应质儿童易发生呼吸道感染。特应质儿童发生呼吸道感染时往往存在感染性炎症和变应性炎症并存现象。因而在处理特应质儿童呼吸道感染时要重视抗变应性炎症治疗。

引用本文: 钟文伟, 张建华. 儿童特应质与呼吸道感染易感性 [J] . 中华实用儿科临床杂志,2019,34 (10): 730-733. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.10.003
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特应质(atopy)是指一种易于发展成特应性皮炎、变应性鼻炎及支气管哮喘(哮喘)等变应性疾病的基因倾向，特应质人群具有对螨虫、花粉、食物等常见环境变应原产生特异性免疫球蛋白(Ig)E的能力。变应性疾病患儿大多具有特应质，相反具有特应质体质的儿童不一定表现出变应性疾病。变应性疾病在儿童时期十分常见，且其发病率呈逐年上升趋势。变应性疾病发病率的升高和环境因素变化密切相关，尤其是感染。感染和变应性疾病间的关系一直是学术界持续关注的热点之一。现就特应质和感染间的交互作用作一阐述。

1　特应质增加感染易感性及严重性

感染和特应质间的密切关系之一体现在特应质儿童易发生显性感染、侵袭性感染、潜伏感染及微生物定殖。在临床上，哮喘儿童发生呼吸道感染频率远高于普通儿童，呼吸道感染后咳嗽症状明显较普通儿童严重，且易进展为下呼吸道感染。特应质儿童易感微生物以呼吸道病毒最为常见，细菌、肺炎支原体和肺炎衣原体易感性也显著高于非过敏体质人群。感染部位以呼吸道最常见，尤其是下呼吸道。

哮喘及特应质儿童呼吸道病毒易感性的典型例子是其在流感期间发生流感风险显著高于健康儿童，且更为严重[1]，表现为医疗资源占用，如住院率、需要入重症监护室(ICU)的患者比例及流感相关并发症等反映疾病严重性的多项指标显著高于非哮喘儿童[2,3,4,5]。而且有变应原阳性的哮喘患者更易发生呼吸道感染[6,7]，由此引起的需住院的哮喘急性发作风险也显著高于非变应性哮喘患者[8,9]。一项前瞻性研究在对比了同居一室的哮喘和非哮喘人群合并鼻病毒(rhinovirus，RV)感染，发现哮喘患者发生下呼吸道感染的频率更高，症状更严重，持续时间更长[10]。哮喘还是发生病毒性肺炎的高危因素[11,12]，这些临床研究进一步支持了哮喘等变应性疾病患者对病毒感染的易感性。

尽管细菌在诱发哮喘急性发作中起次要作用，但哮喘及特应质儿童易发生细菌感染，包括侵袭性感染和非侵袭性感染。哮喘及变应性疾病是发生社区获得性细菌性肺炎的高危因素[11,12]，显著增加肺炎球菌肺炎和侵袭性肺炎球菌病风险[13,14]，增加上呼吸道感染A群链球菌感染机会[15]，增加革兰阴性杆菌，如百日咳杆菌[16]、嗜肺军团菌[17]感染风险。特应质和肺炎支原体、肺炎衣原体易感性也密切相关。肺炎支原体IgM抗体[18]、肺炎支原体及肺炎衣原体DNA[19]检出率在哮喘患者显著高于健康儿童。变应性疾病患者还是发生难治性肺炎支原体肺炎的高危因素[20]。

不仅如此，哮喘和变应性疾病还易发生侵袭性感染性疾病。哮喘急性发作的下呼吸道感染儿童中RV血症检出率远高于其他呼吸道症状儿童[21]。哮喘患者平均每年侵袭性肺炎球菌疾病的发病率是非哮喘患者的3倍[22]。除哮喘外其他变应性疾病，如特异性皮炎，是发生严重肺炎球菌疾病的高危因素[14]。哮喘患者还增加患中耳炎和胃肠炎等呼吸系统以外感染的风险[23,24]。

2　特应质增加微生物定植及潜伏感染风险

除了增加显性感染严重性及侵袭性感染外，哮喘患者潜伏感染和微生物定植风险也增加。一项基于人群的横断面研究发现，哮喘是儿童鼻咽部肺炎链球菌定植的高危因素[25]。在特异性皮炎患者，病变皮肤较正常皮肤发生金黄色葡萄球菌定植风险显著增加[26,27]。哮喘患者还易发生肺炎支原体[19,28]、肺炎衣原体[19]、腺病毒[29]及RV的潜伏感染[30,31]，其检出率远高于健康人。这种潜伏感染也可发生于急性呼吸道感染后，如在哮喘急性发作后6周后仍有超过60%患者可检测到RV RNA[32]，提示特应质人群在感染后完全清除病原体的能力减弱。哮喘患者呼吸道病原微生物的定植或潜伏感染的临床意义有待进一步研究，可能与哮喘控制水平、难治性哮喘相关[33,34]。另外，这些潜伏在呼吸道的病原微生物在一定条件下可发生移位，进而引起显性感染。

3　特应质人群易于感染的机制

哮喘及变应性疾病患者易感染涉及多种可能机制。哮喘患者持续存在的慢性变应性气道炎症、特应质人群潜在的免疫功能失衡及天然免疫缺陷可能是易发生呼吸道感染的免疫学基础。

3.1　特应质和天然免疫缺陷

天然免疫是机体对抗病毒感染的第一道防线。其中上皮细胞在天然免疫中起重要作用，包括细胞间紧密连接形成的物理屏障功能、黏液－纤毛系统的呼吸道廓清功能、分泌抗菌肽杀死或中和微生物、释放趋化因子调节获得性免疫以增强抗感染能力等[35]。上皮细胞功能缺陷将会增加感染风险。变应性哮喘患者存在抗病毒天然免疫缺陷[36,37]，这种缺陷和病毒诱发哮喘急性发作严重程度和哮喘症状密切相关[38]。其中上皮细胞屏障功能受损及黏液－纤毛清理功能异常尤为显著。哮喘患者支气管镜病理活检结果提示支气管黏膜存在紧密连接破坏、上皮细胞完整性破坏、纤毛倒伏缺失、杯状细胞及黏膜下腺体增生等病理改变，这种改变即使在无临床表现的哮喘患者同样存在[39,40]。这些病理变化一方面导致对进入呼吸道的病原微生物和变应原的廓清功能减弱，使得病原微生物和变应原在呼吸道的滞留时间延长，增加感染风险。另一方面上皮细胞物理屏障功能减弱使得病原微生物容易穿透上皮细胞引起感染。变应原的暴露又可干扰上皮细胞屏障功能[41]，如一些肽酶变应原可干扰支气管上皮细胞间紧密连接，增加呼吸道上皮细胞通透性[42]，在上皮细胞损伤过程中起协同作用。

干扰素是抗病毒感染的重要机制，适当水平的干扰素通过抑制病毒复制，并促进受感染上皮细胞通过凋亡机制被清除。哮喘及特应质儿童存在干扰素反应异常，在病毒感染后呼吸道上皮细胞、肺泡巨噬细胞、血细胞分泌干扰素能力缺陷[43,44]，这种异常即使在无哮喘的特应质儿童同样存在[45]，且最早可追溯到出生时[46]。由于哮喘及特应质儿童存在干扰素反应异常，在病毒感染后难以产生足量干扰素以清除病毒，导致其易于发生呼吸道感染。而变应原暴露本身可抑制γ干扰素分泌，促进病毒在支气管上皮细胞中复制等[47]。因而变应原暴露可能会增加机体感染易感性[48]。

3.2　特应质和获得性免疫失衡

哮喘是一种过度辅助性T淋巴细胞(Th)2免疫应答为主的疾病，Th2和Th1免疫应答失衡是哮喘发病的重要免疫学基础。Th2和Th1免疫应答间存在相互抑制现象，出生后免疫应答由Th2为主向Th1为主转变。Th1免疫应答主要参与抗感染免疫，尤其是在清除病毒、肺炎支原体等细胞内微生物感染中起关键重要，因而哮喘等特应质儿童存在Th1免疫应答相对劣势，可能在病原微生物入侵时难以通过Th1免疫应答将其清除而导致易于感染。

3.3　变应性炎症对呼吸道感染的影响

与正常抗感染免疫不同，哮喘等特应质患者在病原微生物感染同时可产生过度Th2免疫应答为表现的变应性炎症。如在尘螨诱导的变应性哮喘动物模型中，RV或病毒模拟分子双链DNA刺激可显著增加胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)，白细胞介素(IL)－33和IL－25等促Th2类上皮细胞来源因子释放[49,50]，这类促Th2类细胞因子可进一步启动过度Th2免疫应答，最终造成嗜酸性粒细胞浸润为主的变应性炎症。另外病毒感染本身可活化嗜酸性粒细胞[51]，而细菌及其代谢产物则可活化嗜碱性粒细胞[52]，后者在变应性呼吸道炎症中起始动者、效应者及调节者的关键作用。这种过度Th2免疫应答既削弱了抗感染免疫，同时产生的变应性炎症使呼吸道症状更为严重，持续时间更长。因而哮喘等特应质患者在发生呼吸道感染时所产生的呼吸道炎症更为复杂，使呼吸道症状更为严重，是造成感染后咳嗽经久不愈的重要原因，甚至可诱发哮喘急性发作。

3.4　变应性疾病和感染易感性相关基因的重叠现象

很多基因参与免疫功能调节，哮喘患者免疫功能失衡和基因多态性相关。大型全基因组关联分析(genome－wide association study，GWAS)研究发现许多基因多态性与哮喘发病密切相关[53]，这些基因部分和上皮细胞屏障功能有关，也参与了感染导致的上皮细胞损伤，并可引起Th2类炎症。另外，一些研究发现，基因多态性与呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、RV易感性有密切关系，而部分基因多态性和哮喘基因多态性有重叠现象[54]。因而从基因多态性角度看，一些哮喘患者本身就对RSV、RV易感，这也可以解释为什么RSV、RV感染是引起喘息的常见病原体。

3.5　潜伏感染及定植对感染易感性影响

哮喘等变应性疾病显著增加病原微生物潜伏感染及定植风险。潜伏感染及病原微生物定植一方面在一定条件下可转变为显性感染，另一方面可造成慢性呼吸道炎症。如在小鼠模型中副流感病毒潜伏感染可导致自然杀伤T细胞－巨噬细胞－天然免疫轴持续活化，并促进IL－13分泌，进而导致慢性气道炎症和气道高反应性[55]。长期RSV潜伏感染也与气道高反应性和气道嗜酸性粒细胞增多相关[56]。这种持续存在的慢性气道炎症削弱了呼吸道对微生物感染的抵御能力，增加感染易感性。

4　小结

感染和变应性疾病是儿童时期最为常见的疾病，二者之间有着密切联系。流行病学研究提示，一方面感染尤其是下呼吸道RV及严重RSV感染是哮喘发病及变应原致敏的高危因素，另一方面特应质儿童易于出现反复呼吸道感染，且感染后呼吸道症状往往较普通儿童严重，其机制可能和特应质儿童存在以上皮细胞屏障功能受损、干扰素反应能力下降为代表的异常天然免疫和过度Th2免疫应答为主的异常获得性免疫失衡有关。特应质儿童在呼吸道感染时往往存在变应性炎症和感染性炎症并存的现象，而变应原暴露在呼吸道感染过程中起着增强呼吸道炎症的作用。因而，对于特应质儿童发生呼吸道感染时不仅要抗感染治疗，而且需要重视抗变应性炎症治疗。

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

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